病例對照研究課件

1、病例對照研究Case Control Study第五章第1頁，共88頁。第一節(jié) 基本原理第二節(jié) 研究類型 第三節(jié) 研究實例第四節(jié) 研究設計與實施第五節(jié) 資料的整理與分析第六節(jié) 常見偏倚及其控制第七節(jié) 注意的問題第八節(jié) 與隊列研究的比較目 錄第2頁，共88頁。第一節(jié) 基本原理基本原理研究示意圖研究史第3頁，共88頁。 以確診患某種特定疾病的病人作為病例 以不患該病但具有可比性的個體作為對照 通過詢問、實驗室檢查或復查病史，搜集既往 危險因素暴露史 測量并比較兩組各因素的暴露比例，經(jīng)統(tǒng)計學檢驗該因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關聯(lián)第一節(jié) 基 本 原 理一、基本原理第4頁，共88頁。病例對照研究特點 回

2、顧性 由果 因研究 觀察法 不能驗證病因第一節(jié) 基 本 原 理第5頁，共88頁。時間病例組對照組研究開始暴露暴露非暴露非暴露調查方向圖5-1 病例對照研究示意圖（Greenberg 2019）注：陰影區(qū)域代表暴露于所研究的危險因素的研究對象第一節(jié) 基 本 原 理二、研究示意圖第6頁，共88頁。1843年Guy向統(tǒng)計學會報告-最早病例對照研究 分析職業(yè)暴露與肺結核發(fā)生的關系1844年Louis的著作 最早出現(xiàn)病例對照研究的概念 1926年Lane Claypon 報告 生殖因素與乳腺癌關系的研究三、研究簡史第一節(jié) 基 本 原 理第7頁，共88頁。1947年Schreck和Lenowitz 包皮環(huán)

3、切和性衛(wèi)生與陰莖癌的關系1947年Hartwell 輸血與肝炎關系的研究1950年Doll和Hill 吸煙與肺癌的研究第一節(jié) 基 本 原 理第8頁，共88頁。20世紀60年代以來第一節(jié) 基 本 原 理孕婦服用反應停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經(jīng)期使用月經(jīng)棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間的關系第9頁，共88頁。第二節(jié) 研究類型 病例與對照不匹配 病例與對照匹配 衍生的研究類型第10頁，共88頁。第二節(jié) 研究類型一、病例與對照不匹配 從設計所規(guī)定病例和對照人群中，分別抽取一定量

4、的研究對象 對照組人數(shù)病例組人數(shù) 選擇對照沒有特殊規(guī)定第11頁，共88頁。第二節(jié) 研究類型二、病例與對照匹配 匹 配/配 比(matching)要求 對照在某些因素或特征上與病例保持一致目的 對兩組進行比較時排除匹配因素的干擾 分 類 頻數(shù)匹配 個體匹配 第12頁，共88頁。第二節(jié) 研究類型 頻數(shù)匹配（又稱成組匹配）匹配因素所占的比例在對照組與病例組一致 個體匹配 以病例和對照個體為單位進行匹配第13頁，共88頁。第二節(jié) 研究類型 匹配法注意事項 慎重選擇匹配因素 可疑病因不作為匹配因素 比例一般為1:1，最多不超過1:4 避免 “匹配過度（overmatching）” 匹配的目的 提高研究效

5、率 控制混雜因素的作用 第14頁，共88頁。三、衍生的研究類型 巢式病例對照研究 單純病例研究 病例時間對照設計 病例對照與隊列研究作為病因研究的主要方法，有其各自的優(yōu)勢與不足，而且這些優(yōu)勢與不足相互補充，因此，在實踐過程中產生了一些新的研究類型，結合使用這兩種方法，揚長避短。病例-隊列研究病例交叉研究第二節(jié) 研究類型第15頁，共88頁。 巢式病例對照研究（nested case control study） 基本原理 按隊列研究方式進行 選擇一隊列，收集基線資料，采集所研究的生物學標志的組織或體液標本儲存?zhèn)溆?隨 訪 隨訪到出現(xiàn)能滿足病例對照研究樣本量的病例數(shù)為止第二節(jié) 研究類型第16頁，共

6、88頁。匹配 按病例進入隊列的時間、疾病出現(xiàn)時間與性別、年齡等匹配條件，從同一隊列選擇1個或數(shù)個非病例作對照，抽取病例與對照的基線資料并檢測收集的標本資料處理 按匹配病例對照研究方法處理資料第17頁，共88頁。 1992年Ross用巢式病例對照研究: 上海地區(qū)肝癌與尿中黃曲霉素生物學標志關系 18244名中年男性隊列中發(fā)現(xiàn)22例肝癌 每例配5或10個對照 檢測研究開始時的尿樣： 發(fā)現(xiàn)黃曲霉素B1及其代謝產物和DNA加成物的OR值經(jīng) 調整混雜因素后，為3.8(1.212.2)。 黃曲霉素作為肝癌致病因素最直接的證據(jù)第二節(jié) 研究類型第18頁，共88頁。 病例-隊列研究（case-cohort st

7、udy）基本原理 研究開始時，在隊列中隨機選取一組樣本作為對照組觀察結束時，隊列中出現(xiàn)被研究疾病所有病例作病例組與隨機對照組進行比較 這種研究模式，可同時研究幾種疾病，不同疾病有不同病例組，但對照組都是同一組隨機樣本第二節(jié) 研究類型第19頁，共88頁。病例-隊列與巢式病例對照研究的區(qū)別對照是隨機選取，不與病例進行匹配隨機對照組中成員如發(fā)生被研究疾病，既為對照，又同時為病例1個隨機對照組可以同時和幾個病例組比較分析第二節(jié) 研究類型第20頁，共88頁。病例-隊列與巢式病例對照研究的優(yōu)點 因果關系清楚 資料可靠 論證強度高 省時省力省錢 適合于分子流行病學研究第二節(jié) 研究類型第21頁，共88頁。背

8、景1994年Piegorseh、Begs等提出 遺傳與環(huán)境的關系 交互作用 病例對照研究和隊列研究的效率費用 病例病例研究（case case study）第二節(jié) 研究類型 應用前提條件 在正常人群中基因型與環(huán)境暴露各自獨立發(fā)生 所研究疾病為罕見病(此時可用OR來估計RR值)第22頁，共88頁。基本原理第二節(jié) 研究類型第23頁，共88頁。第二節(jié) 研究類型研究示意圖單純病例研究環(huán)境暴露基因型病人+-+-+-第24頁，共88頁。第二節(jié) 研究類型 OR=ad/bc當ORge1時, 有正相乘模型交互作用當ORge=1時, 無相乘模型交互作用當ORge1時, 有負相乘模型交互作用E+E-G-G+badc

9、表5-1 環(huán)境暴露與基因型 第25頁，共88頁。解決問題 1991年美國Maclure提出病例交叉設計 日常生活中一些突發(fā)事件之后,常會伴隨某些結果的發(fā)生。究竟是這些突發(fā)事件導致了結果的發(fā)生,還是僅僅由于機會所致? 病例交叉研究(case-crossover design)第二節(jié) 研究類型第26頁，共88頁。暴露與某急性事件有關 比較相同研究對象暴露情況 在急性事件發(fā)生前一段時間與未發(fā)生事件的某段時間基本原理第二節(jié) 研究類型 如果暴露與少見的事件(或疾病)有關,那么剛好在事件發(fā)生前一段時間內的暴露頻率應該高于更早時間內的暴露頻率。第27頁，共88頁。 研究對象 病例和對照,兩部分的信息均來自于

10、同一個體 病例部分“ 危險期,疾病或事件發(fā)生前的一段時間 “對照部分” 對照期,危險期外特定的一段時間 研究是對個體危險期和對照期內的暴露信息進行比較第二節(jié) 研究類型第28頁，共88頁。 例如 據(jù)報道某種藥物可以引發(fā)猝死，如果該報道正確，則應該可以觀察到服用此藥物后一段時間內猝死增多，或者說在猝死前幾天或幾周內應有服藥增多的報道。第29頁，共88頁。第三節(jié) 研究實例 研究背景 研究方法 研究結果第30頁，共88頁。研究背景美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產科醫(yī)生Herbst發(fā)現(xiàn) 19661969年收治7例陰道腺癌患者 年齡1522歲過去年齡均大于25歲7例在1522歲之間7例全是腺癌陰道癌占

11、女性生殖系統(tǒng)癌的2%陰道腺癌僅占陰道癌的5%10%，非常罕見第三節(jié) 研究實例第31頁，共88頁。 Herbst對陰道腺癌危險因素進行探索 7例患者加上另一個醫(yī)院例患者作為病例組 每個病人配4個對照，共32個對照 調查員用調查表對病例、對照與她們的母親進行了調查，經(jīng)統(tǒng)計學處理后的主要結果見表5-2研究方法第三節(jié) 研究實例第32頁，共88頁。研究結果第三節(jié) 研究實例第33頁，共88頁。第四節(jié) 研究設計與實施研究步驟病例與對照的選擇樣本含量的估計資料的來源與收集方法第34頁，共88頁。一、研究步驟 提出假設 根據(jù)以往疾病分布的記錄或現(xiàn)況調查得到的結果，結合文獻資料，提出病因假設第四節(jié) 研究設計與實施

12、第35頁，共88頁。 制定研究計劃選擇病例與對照比較的方法：用匹配或成組比較法，或兩者同時使用 如用匹配法，需確定病例與對照的比例及匹配條件病例與對照的來源和選擇方法，病例的診斷方法樣本大小的估計根據(jù)病因假設與研究所具備的條件,確定調查因素的種類,數(shù)量及其檢測方法,并考慮調查因素中的混雜因素第四節(jié) 研究設計與實施第36頁，共88頁。 調查表的設計 偏倚及質量控制措施 調查的實施與期中分析 資料整理與分析的方法 所需費用的概算 人員分工與需要的協(xié)作單位第四節(jié) 研究設計與實施第37頁，共88頁。 培訓調查員與預調查 實施調查 資料的整理與分析 提出研究報告第四節(jié) 研究設計與實施第38頁，共88頁。

13、 二、病例與對照的選擇 對照的選擇是整個研究的關鍵之一 研究得出的結論是否可靠，首先要看對照的選擇是否合理。 病例與對照選擇的基本原則： 代表性 選擇方法第四節(jié) 研究設計與實施可比性抽樣 匹配第39頁，共88頁。第四節(jié) 研究設計與實施第40頁，共88頁。第四節(jié) 研究設計與實施第41頁，共88頁。第四節(jié) 研究設計與實施第42頁，共88頁。（一）病例的選擇選擇病例的要求診斷可靠 使用金標準選擇確診的新病例第四節(jié) 研究設計與實施 回憶偏倚小代表性好容易合作 被調查因素改變少第43頁，共88頁。 來 源 總體人群中全部病例或總體隨機樣本人群中全部 醫(yī)院住院或門診的病例第四節(jié) 研究設計與實施代表性好工作

14、開展比較困難耗費人力物力病例比較合作 資料易得到且比較可靠與對照的可比性好代表性差第44頁，共88頁。（二）對照的選擇 原 則 候選對象必須來自于產生病例的總體 意味著對照一旦發(fā)生所研究的疾病，就能成為病例組的研究對象。 第四節(jié) 研究設計與實施第45頁，共88頁。 對照與病例比較的方法 成組比較法（group comparison） 匹配法（matching）第四節(jié) 研究設計與實施頻數(shù)匹配個體匹配第46頁，共88頁。來 源 研究的總體人群或抽樣人群 醫(yī)院中患有其它疾病的病人 親屬、鄰居、同事、同學等第四節(jié) 研究設計與實施第47頁，共88頁。三、樣本含量的估計有關參數(shù)人群中被研究因素的暴露率（e

15、xposure rate）RR的近似值 OR值（查閱文獻或預調查獲得）值 把握度第四節(jié) 研究設計與實施第48頁，共88頁。方 法查表法公式法：求病例對照研究樣本含量的公式或近似公式第四節(jié) 研究設計與實施暴露組患病率對照組患病率第49頁，共88頁。例：為研究某市肺癌與吸煙的關系，欲進行一次病例對照研究。 某市普通人群中吸煙率 P0=30% OR=5.0 =0.05 把握度0.90 問需要多少病例與對照?第四節(jié) 研究設計與實施第50頁，共88頁。、值查表，Z為1.64， Z為1.28代入公式得：病例組與對照組，各需28人。如代入近似公式計算，所得結果與原公式很接近(n=29.5)第四節(jié) 研究設計與

16、實施第51頁，共88頁。病例組與對照組例數(shù)不等時的公式：病例數(shù):對照數(shù)=1:c對照組例數(shù)為c*n第四節(jié) 研究設計與實施第52頁，共88頁。1:1匹配設計總對子數(shù)第四節(jié) 研究設計與實施第53頁，共88頁。四、資料來源與收集方法 資料的收集在病例對照研究中十分重要 方式方法不恰當，收集的資料就不可靠 統(tǒng)計處理無法糾正的系統(tǒng)誤差資料來源 醫(yī)院病案記錄疾病登記報告等摘錄致病因素數(shù)據(jù)需檢測病人的標本或環(huán)境獲得詢問調查獲得第四節(jié) 研究設計與實施第54頁，共88頁。 調查含義及遵循原則詢問調查是個十分復雜而又細致的工作調查是信息傳達、接受和反映的過程，是屬于行為科學的范疇。被調查者要通過感受、回憶、思維、聯(lián)

17、想和反映等過程來回答問題從擬訂調查表開始到調查完成，不論哪一步不恰當，都會產生偏倚第四節(jié) 研究設計與實施第55頁，共88頁。 調查表的設計需要多學科專家的參與（流行病學、臨床醫(yī)學、統(tǒng)計學、心理學、社會學） 調查實施前對調查員進行細致而嚴格的培訓編寫調查員手冊監(jiān)督與審查 總之，調查員的素質、調查的好壞是取得研究所需要的可靠資料的關鍵所在，應十分重視。第四節(jié) 研究設計與實施第56頁，共88頁。第五節(jié) 資料的整理與分析 均衡性檢驗 成組比較法資料的分析 1:1配對資料的分析 混雜因素作用的估計與分層分析第57頁，共88頁。 一、均衡性檢驗檢驗兩組在研究因素以外其它主要特征有否可比性兩組間非研究因素均

18、衡可比，才能認為兩組暴露率差異與發(fā)病有關均衡性檢驗，應把兩組的這些特征逐一加以比較，必要時作顯著性檢驗第五節(jié) 資料的整理與分析第58頁，共88頁。 二、成組比較法資料的分析 2檢驗 是檢驗研究因素與疾病之間有否統(tǒng)計學聯(lián)系？ 可用傳統(tǒng)的四格表公式 也可用antel-Haenszel (M-H)方法 第五節(jié) 資料的整理與分析第59頁，共88頁。M-H法 第五節(jié) 資料的整理與分析 兩種方法計算結果一致，表明吸煙與食管癌有聯(lián)系，但聯(lián)系強度如何，要計算OR四格表法第60頁，共88頁。 OR計算與可信限的估計及意義 病例組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值除以對照組中暴露人數(shù)與非暴露人數(shù)的比值 第五節(jié) 資料的整

19、理與分析第61頁，共88頁。 與RR一樣，優(yōu)勢比反映暴露者患某種疾病的危險性較無暴露者高的程度。 前提條件所研究疾病的發(fā)病率（死亡率）很低病例對照研究中所選擇的研究對象代表性好，則OR值就很接近甚至等于RR值第五節(jié) 資料的整理與分析第62頁，共88頁。第五節(jié) 資料的整理與分析 結果表明吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的2.87倍，95%的可信范圍是在2.183.78之間第63頁，共88頁。 三、1:1配對資料的分析 匹配資料是由病例與對照結合成對子，分析結果時不應把對子拆開分析 先將資料列成表5-4的格式 注意表內的數(shù)字a、b、c、d是病例與對照配成對的對子數(shù)第五節(jié) 資料的整理與分析第64頁，

20、共88頁。第五節(jié) 資料的整理與分析第65頁，共88頁。 食管癌發(fā)病因素的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙與發(fā)病有關，男性的資料歸納成表5-6第五節(jié) 資料的整理與分析2=11.28, OR=4.33表明男性吸煙者患食管癌的危險性是不吸煙者的4.3倍 OR95%可信限第66頁，共88頁。 四、混雜因素作用的估計與分層分析 配比法 分層分析第五節(jié) 資料的整理與分析第67頁，共88頁。第五節(jié) 資料的整理與分析表57第68頁，共88頁。按飲酒與否分層 計算OR值第五節(jié) 資料的整理與分析飲酒者中吸煙的OR(2.98)稍高于不分層OR(2.87) 不飲酒者中吸煙的OR(1.67)卻低得很多表明飲酒是混雜因素，飲酒似可加強吸

21、煙的作用按飲酒與食管癌的關系列表計算 2=31.9, RR=2.29可見飲酒與食管癌有聯(lián)系第69頁，共88頁。 進行齊性檢驗 齊性檢驗 合并與OR值 OR值無明顯差別，則飲酒是混雜因素 合并OR值 OR值有顯著差異，則飲酒是明顯混雜? 合并OR值 本例齊性檢驗無顯著差異，計算合并OR與2第五節(jié) 資料的整理與分析第70頁，共88頁。 計算合并OR與2值 公式（M-H法）： 合并 合并第五節(jié) 資料的整理與分析第71頁，共88頁。第五節(jié) 資料的整理與分析=37.74=2.42 經(jīng)飲酒分層調整后，吸煙的2與OR（即合并2與合并OR）雖較未調整的2 (55.5)與OR(2.87)為低，但仍有一定強度與統(tǒng)

22、計學上的顯著性。 吸煙與食管癌之間有顯著的關聯(lián) 飲酒是吸煙與食管癌之間的混雜因素，似能加強吸煙的作用2M-H表5-9 分層計算結果整理表 第72頁，共88頁。 病例對照研究中偏倚的種類 對照選擇中的偏倚 匹配研究方法的偏倚 收集資料過程中的偏倚第六節(jié) 常見偏倚及其控制第73頁，共88頁。 一、病例對照研究中常見偏倚的種類 選擇偏倚（selection bias）產生原因 選擇的研究對象不能代表總體人群最常見偏倚 伯克森偏倚（Berksons bias) 選擇醫(yī)院的病人作為病例與對照，這些病人可以因為種種原因造成入院率的差異 例如高血壓、腫瘤、闌尾炎病人的入院率顯然各不相同入院率的不同就可造成偏

23、倚。第六節(jié) 常見偏倚及其控制第74頁，共88頁。選擇偏倚的控制盡量合理地選擇病例與對照盡可能地從多家(類)醫(yī)院選擇病例與對照第六節(jié) 常見偏倚及其控制第75頁，共88頁。 信息偏倚（information bias） 回憶偏倚 病例對照研究的主要弱點，很難完全避免第六節(jié) 常見偏倚及其控制第76頁，共88頁。 混雜偏倚（confounding bias） 病例對照研究遇到很多混雜因素 不易識別 不易確定 控制混雜因素作為匹配因素分層分析進行多因素分析(限制）第六節(jié) 常見偏倚及其控制第77頁，共88頁。 二、對照選擇中的偏倚選擇的對照缺乏代表性與所研究的可疑病因有關的其它疾病病人作為對照有意不暴露于

24、可疑病因的疾病病人作為對照第六節(jié) 常見偏倚及其控制第78頁，共88頁。 三、匹配研究方法的偏倚匹配過度 將一些被研究因素或因果鏈的中間變量,或將一些不必匹配的因素作為匹配因素而造成匹配過度的影響 可使研究得不出結果 真實的結果被歪曲了 浪費不少工作量匹配因素 用明確的混雜因素 匹配因素不要過多 如性別、年齡、種族、社會經(jīng)濟水平等第六節(jié) 常見偏倚及其控制第79頁，共88頁。 四、收集資料過程中的偏倚資料收集過程容易產生的信息偏倚回憶偏倚 病例對照研究是回顧性調查，難避免回憶偏倚傾向性 被調查者與調查員均可能有傾向性，盲法可以克服第六節(jié) 常見偏倚及其控制第80頁，共88頁。第七節(jié) 實施病例對照研究應注意的問題 假設目的是否清楚？ 疾病與暴露變量的定義明確？ 病例與對照的來源，診斷方法？ 新發(fā)病例還是現(xiàn)患病例？ 排除標準是否明確？ 第81頁，共88頁。第七節(jié) 實施病例對照研究應注意的問題