中國(guó)高血壓流行病學(xué)和ABR的差異性藥理研究

1、中國(guó)高血壓流行病學(xué)和ABR的差異性藥理研究按2010年我國(guó)人口的數(shù)量與結(jié)構(gòu)，目前我國(guó)約有2億高血壓患者，1/5的成人患有高血壓 2010年版中國(guó)高血壓指南患病率（%）中國(guó)高血壓流行病學(xué)變化趨勢(shì)我國(guó)2次高血壓患者知曉率、治療率和控制率調(diào)查n=950356 15歲n=272023 18歲近20年來(lái)，我國(guó)高血壓患者的檢出，治療和控制都取得了顯著的進(jìn)步 知曉率 治療率 控制率 我國(guó)15組人群知曉率、治療率和控制率變化中國(guó)高血壓流行病學(xué)變化趨勢(shì) 2010年版中國(guó)高血壓指南319992010：中國(guó)高血壓防治指南的更新歷史1999年試行本2005年修訂本2004年實(shí)用本2010年修訂版4小劑量?jī)?yōu)先選擇長(zhǎng)效制

2、劑聯(lián)合應(yīng)用個(gè)體化增加降壓效果，減少不良反應(yīng)根據(jù)患者具體情況和耐受性及個(gè)人意愿和長(zhǎng)期承受力，選擇適合患者的降壓藥小劑量開(kāi)始，根據(jù)需要，逐步增量使用每日給藥1次，有效平穩(wěn)控制24h血壓的長(zhǎng)效藥物，以有效控制晨峰血壓和夜間血壓個(gè)體化降壓， 更多獲益中國(guó)高血壓防治指南。2010年5大量較大規(guī)模的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，ARB可降低有心血管病史（冠心病、腦卒中、外周動(dòng)脈?。┑幕颊咝难懿l(fā)癥的發(fā)生率和高血壓患者心血管事件危險(xiǎn)中國(guó)高血壓防治指南。2010年2010年中國(guó)高血壓防治指南ARB的地位62010年版中國(guó)高血壓防治指南ARB的適用人群擴(kuò)展至8個(gè)7腎單位患有高血壓和糖尿病的38歲女性5 年死亡率達(dá)50

3、%血管緊張素貫穿整個(gè)心血管事件鏈必洛斯（坎地沙坦）眼睛新生血管10050403020賦形劑對(duì)照大鼠HT大鼠Ang 1-7 和 RAAS阻斷Ang 1-7fmol/ml K O H A R A et al Peptides, Vol. 14, pp. 883-891RAAS阻斷劑60阻斷RAAS可提高Ang 1-7水平 ，同時(shí)降低血壓RAAS阻斷劑抗高血壓治療：劑量增加-副作用增加耐受性：354個(gè)實(shí)驗(yàn)的薈萃分析不同劑量藥物與安慰劑相比的不良反應(yīng)（%）10病人服藥的依從性Bloom BS Clin Ther 1998;20(4):671-681利尿劑(n=5226)64%58%50%43%38%

4、-受體阻斷劑(n=4994)ARB(n=1567)ACEI(n=5842)CCB(n=5094)P 0.00711Are all angiotensin receptor blockers the same?ARB藥物是一樣的嗎？英國(guó)心臟病學(xué)雜志 Vol17 增刊2ARB藥理學(xué)特點(diǎn)與降壓療效12ARB的比較藥理學(xué)13NOCO2H纈沙坦EXP 3174NNCO2HCINNNNH厄貝沙坦 ONN必洛斯 NOCH2CH3NCO2HNNNNHNNNNHNNNNHOHNNNN替米沙坦CH3CH3CH3OCOOHSNN依普沙坦COOHARB的化學(xué)結(jié)構(gòu)144 個(gè)位點(diǎn) 必洛斯2個(gè)位點(diǎn) 氯沙坦配體和受體之間的氫

5、鍵用紅色虛線表示，配體的碳原子用淺藍(lán)色表示，受體的碳原子用綠色表示。3 個(gè)位點(diǎn) 纈沙坦不同ARB的AT1受體結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量Bhuiyan MA,et al. Life Sci. 2009;85(3-4):136-40.15Van Liefde I, et al. Molecular and cellular endocrinology. 2009; 302(2):237-43不同ARB的AT1受體結(jié)合方式不同RRR+松散結(jié)合緊密結(jié)合16解離 t1/2非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗比例替米沙坦奧美沙坦必洛斯EXP 3174纈沙坦厄貝沙坦氯沙坦012001008010080604060402020必洛斯（非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗

6、劑）解離半衰期最長(zhǎng)Van Liefde I, et al. Molecular and cellular endocrinology. 2009; 302(2):237-4317Abrahamsson et al 1998時(shí)間(分)賦形劑(n=37) 厄貝沙坦 50nM(n=9)必洛斯 1nM(n=12)EXP-3174 1nM (n=9)氯沙坦 30nM (n=11)020406080100120-300306090120150180對(duì)血管緊張素II反應(yīng) (%)拮抗劑必洛斯長(zhǎng)效拮抗：其與AT1-受體緊密結(jié)合和緩慢解離18-9-8-6-10-7-51251007550250-7-9-8-6-1

7、0-5-9-10-8-7-6-5EXP-3174對(duì)照0.01 nM1 nM0.1 nM1251007550250氯沙坦對(duì)照10 nM1251007550250厄貝沙坦對(duì)照1 nM10 nM必洛斯01251007550250.003nM0.03 nM1nM-9-10-8-7-6-5對(duì)照血管緊張素 II 濃度(logmol/L)必洛斯獨(dú)特非競(jìng)爭(zhēng)AT1受體結(jié)合作用不同ARB的血管緊張素II拮抗作用(離體兔動(dòng)脈）100 nM10 0nM血管收縮反應(yīng)率%Morsing P et al. Hypertension. 1999;33:1406-14131915200510254 mg必洛斯劑量16 mg血藥

8、濃度 (ng/ml)第1天第7天8 mgHoogkamer JF, et al. European journal of clinical pharmacology. 1998; 54(4):341-5.必洛斯: 谷濃度20Neutel & Smith 1998020 mg40 mg 80 mg120 mg102030405060第1天血藥濃度 (ng/ml)第7天第28天替米沙坦劑量替米沙坦: 谷濃度21ARB類療效差異22必洛斯與AT1受體非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合比例高達(dá)95% 1、必洛斯持久平穩(wěn)降壓 2、必洛斯高效降壓 3、必洛斯對(duì)RAAS長(zhǎng)時(shí)間抑制的臨床獲益英國(guó)心臟病學(xué)雜志 Vol17 增刊2AR

9、B比較藥理學(xué)提示231.Muller et al. N Engl J Med 1985;313:131513222.Marler et al. Stroke 1989;20:473476血壓晨峰現(xiàn)象，心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加1,2持久平穩(wěn)控制血壓降低心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)24晨峰高血壓危害Circulation 2003, 107:1401-140657%25/值：1988年美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)要求藥物的谷峰值比值應(yīng)不低于1/2至2/3，以保證其必要的持續(xù)療效，以預(yù)防心血管并發(fā)癥3 .Mallion JM,et al. Various approaches to eveluating th

10、e kinetics and efficncy of three antihypertensive drugs in terms of variations in blood pressure and heart rateJ.Blood Press Monit,1998,33);189-194.SI值：指降壓藥物治療后24小時(shí)每小時(shí)血壓下降的均值與其標(biāo)準(zhǔn)差的比值。SI值越高，藥物24小時(shí)降壓效果越大越均衡3,44.Zanchetti A. Twenty-four hour ambulatory blood pressure evaluation of antihypertensive agen

11、tsJ.J Hypertens ，1997,15（7 suppl）;S21_S25.持久平穩(wěn)降壓藥物的評(píng)價(jià)依據(jù)2610. Andersson OK. J Hum Hypertens,1997;Suppl 2：S63-411. Heuer HJ.J Hum Hypertens,1997;Suppl 2：S55-612. McClellan，et.al.Drugs. 1998；56:1039-413. Gradman AH.Hypertension. 1995;25:1345-5014. Ikeda LS.Blood Pressure.1997;6:35-4315. MSD Losartan Su

12、mmary of Product Charactistic；31：1311-6必洛斯的谷/峰比值在ARB藥物中最理想27必洛斯服藥24小時(shí)內(nèi)降壓平滑指數(shù)顯著優(yōu)于氯沙坦、纈沙坦Mallion JM et al. J. Hypertension 1999 17: Suppl. 3: S196必洛斯的平滑指數(shù)在ARB藥物中更理想280-2-4-6-8-10-12-14-16-1824681012141618202224262830323436給藥后小時(shí)氯沙坦 100mg必洛斯 16mgp=0.004Lacourcire & Asmar 1999必洛斯 vs. 氯沙坦 : 收縮壓的平均改變收縮壓改變

13、(mm Hg)29Lacourciere et al. Am J Hypertens 1999; 12: 11811187服藥后時(shí)間(小時(shí))-12-10-8-6-4-2004812162024283236必洛斯 16 mg氯沙坦 100 mg必洛斯vs. 氯沙坦 : 舒張壓的平均改變舒張壓改變 (mm Hg)30必洛斯與AT1受體非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合比例高達(dá)95% 1、必洛斯持久平穩(wěn)降壓 2、必洛斯高效降壓 3、必洛斯對(duì)RAAS長(zhǎng)時(shí)間抑制的臨床獲益英國(guó)心臟病學(xué)雜志 Vol17 增刊2ARB比較藥理學(xué)提示31Elmfeldt et al 2002025 50100 mg氯沙坦080160320 mg纈沙

14、坦075150300 mg厄貝沙坦 氯沙坦纈沙坦厄貝沙坦-6-4-2-0舒張壓下降 (mmHg)必洛斯-量效關(guān)系更明顯美國(guó)FDA藥品注冊(cè)臨床試驗(yàn)薈萃分析32系統(tǒng)檢索1980-2008年10月1日之間的數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，確定13個(gè)比較必洛斯和氯沙坦(單藥治療或與氫氯噻嗪的復(fù)方制劑)治療高血壓的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。運(yùn)用RevMan軟件(v5)采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)來(lái)自4066例患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)每種藥物單藥治療、按照劑量和與氫氯噻嗪合并治療進(jìn)行分層后比較收縮壓和舒張壓的平均變化。Meredith et al. Journal of human hypertension. 2010; 24(8):525-3

15、1.必洛斯與氯沙坦的療效比較：一項(xiàng)對(duì)高血壓治療臨床研究的Meta分析33研究 必洛斯氯沙坦必洛斯劑量 氯沙坦劑量 研究設(shè)計(jì) 觀察時(shí)間平均年齡 性別(n=)(n=)(mg)(mg) (周) (歲) (% M/F)Andersson et al 19988283850RDB/PG86057/43Andersson et al 199884831650RDB/PG85962/38Baguet et al 20068789850RDB/PG85458/42Bakris et al 200132233232100RDB/PG85458/42Gradman et al 199916217016/3250/

16、100RDB/PG/T85658/42Koenig 2000817916 HCTZ50 HCTZRDB/PG65847/53Koh et al 2004313216100R/PG84977/23Lacourciere et al 1999109106850RDB/PG45563/47Lacourciere et al 199910610016100RDB/PG/FT85563/47Manolis et al 20004624498/1650/100RDB/PG/FT125151/49Matsuda et al 20031715425R/PG965450/50Nishimura et al 20

17、0512112-1225-100R/PG/T45656/44Ohman et al 200015114816 HCTZ50 HCTZRDB/PG12-52/48Rayner et al 200625278/1650/100R/PG/T24-40/60Vidt et al 200130730432100RDB/PG/FT85649/51RDB = 隨機(jī)雙盲 : PG = 平行組 : FT = 強(qiáng)制性劑量滴定 : T = 劑量滴定 ; HCTZ = 氫氯噻嗪 Meredith et al. Journal of human hypertension. 2010; 24(8):525-31.Meta

18、分析中RCTs的研究設(shè)計(jì)和患者特征3495% 置信區(qū)間必洛斯n=氯沙坦n=95% 置信區(qū)間 平均差有利于必洛斯010-10有利于氯沙坦平均差所有研究203820283.22 2.16, 4.29異質(zhì)性: Tau = 1.06; Chi = 19.19, df = 14 (P = 0.16); I = 27%總體效應(yīng)測(cè)定: Z = 5.92 (P 0.00001)單藥180618012.57 1.71, 3.44異質(zhì)性: Tau = 0.00; Chi = 9.24, df = 12 (P = 0.68); I = 0%總體效應(yīng)測(cè)定: Z = 5.86 (P 0.00001)“小劑量”29529

19、32.74 0.83, 4.64異質(zhì)性: Tau = 0.00; Chi = 2.01, df = 3 (P = 0.57); I = 0%總體效應(yīng)測(cè)定: Z = 2.81 (P 0.005)“大劑量”142714252.49 1.52, 3.57異質(zhì)性: Tau = 0.00; Chi = 6.86, df = 7 (P = 0.44); I = 0%總體效應(yīng)測(cè)定: Z = 5.01 (P 0.00001)Meredith et al 2009必洛斯比氯沙坦額外降低收縮壓必洛斯和氯沙坦的降壓療效薈萃分析（收縮壓）35必洛斯和氯沙坦的降壓療效薈萃分析（舒張壓）所有研究203820282.211

20、.34, 3.074.99 0.0001 單藥治療 “小劑量” “大劑量” “聯(lián)合氫氯噻嗪” WMD = 舒張壓的加權(quán)平均差 必洛斯 氯沙坦 WMD 95% CI 總體測(cè)驗(yàn)Z= P值 (n=) (n=) (mmHg) (mmHg) Meredith et al 20091.7636血壓的小幅下降可產(chǎn)生明顯益處SBP下降5mmHg心肌梗死、卒中和心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13%DBP下降2mmHg(30 項(xiàng)試驗(yàn); n = 221,024)心肌梗死、卒中和心血管病死亡風(fēng)險(xiǎn)下降12%Verdecchia et al. J Hypertens. 2010;28:1356-1365.37必洛斯與AT1受體非競(jìng)

21、爭(zhēng)性結(jié)合比例高達(dá)95% 1、必洛斯持久平穩(wěn)降壓 2、必洛斯高效降壓 3、必洛斯對(duì)RAAS長(zhǎng)時(shí)間抑制的臨床獲益英國(guó)心臟病學(xué)雜志 Vol17 增刊2ARB比較藥理學(xué)提示38Real-Life：驗(yàn)證氯沙坦和必洛斯治療高血壓患者(無(wú)已知心血管疾病)是否帶來(lái)心血管風(fēng)險(xiǎn)的差異 瑞典72個(gè)醫(yī)療中心 1999-2007年間服用氯沙坦或必洛斯治療的患者 最終入組14,100名患者Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273REAL-LIFE39氯沙坦和必洛斯具有不同的藥理學(xué)特性，與氯沙坦相比必洛斯與AT1結(jié)合更緊密和持久Real Life研究目的：是

22、檢驗(yàn)氯沙坦和必洛斯治療高血壓患者（無(wú)心血管疾?。┰陬A(yù)防心血管事件風(fēng)險(xiǎn)方面是否存在差異Kjeldsen SE, et al. Journal of human hypertension. 2010; 24(4):263-73. Real-Life：研究背景40REAL-LIFEReal-Life：研究終點(diǎn)主要復(fù)合終點(diǎn)：心血管疾病發(fā)病率心血管疾病死亡率擇期冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建術(shù)Kjeldsen SE et al. J Hum Hypertens (2010) 24, 263273REAL-LIFE411999-2007年間24,943 名患者氯沙坦或必洛斯治療10,843 (44%) 名患者被排除:1

23、. 心血管疾病或已處方華法林/洋地黃/硝酸酯2. 惡性腫瘤3. 入選后第一周內(nèi)使用其他RAAS抑制劑氯沙坦 6,771 (48.0%) 必洛斯 7,329 (52.0%)平均隨訪年 (36,339病人年)入選14100患者 Kjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 263273Real-Life：篩選方法REAL-LIFE42mmHg時(shí)間(月)180160140120100806001224 36 48 60 72 84 96 0氯沙坦必洛斯收縮壓平均動(dòng)脈壓舒張壓兩組患者血壓下降情況相似REAL-LIFEKjeldsen SE et al.,

24、 J Hum Hypertens (2010) 24: 26327343受體阻滯劑口服降糖藥噻嗪類利尿劑CCB他汀抗凝藥氯沙坦必洛斯時(shí)間(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦必洛斯時(shí)間(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦必洛斯時(shí)間(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦必洛斯時(shí)間(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦必洛斯時(shí)間(月)9080706050403020100Index1

25、224364860728496氯沙坦必洛斯時(shí)間(月)9080706050403020100Index1224364860728496氯沙坦組合并利尿藥多于必洛斯組REAL-LIFEKjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 26327344*Adjusted for age, gender, diabetes & prescription & index year必洛斯額外降低總體心血管事件風(fēng)險(xiǎn)14.4%主要復(fù)合終點(diǎn): 心血管相關(guān)性死亡、發(fā)病和擇期冠狀動(dòng)脈重建術(shù)REAL-LIFEKjeldsen SE et al., J Hum Hyperte

26、ns (2010) 24: 26327345“Real-Life” 研究：?jiǎn)蝹€(gè)終點(diǎn)情況心衰02468101206121824303642485460667278849096必洛斯氯沙坦累積事件 (%)時(shí)間(月)36%REAL-LIFEKjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 26327346“Real-Life” 研究：?jiǎn)蝹€(gè)終點(diǎn)情況REAL-LIFE心律失常0246810120612182430364248546066727884909620.0%必洛斯氯沙坦累積事件 (%)時(shí)間(月)Kjeldsen SE et al., J Hum Hyp

27、ertens (2010) 24: 26327347“Real-Life” 研究：?jiǎn)蝹€(gè)終點(diǎn)情況周圍動(dòng)脈疾病0246810120612182430364248546066727884909638.8%必洛斯氯沙坦累積事件 (%)時(shí)間(月)REAL-LIFEKjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 26327348風(fēng)險(xiǎn)比Real Life研究 總結(jié)必洛斯與氯沙坦相比，更顯著降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn) Kaplan-Meier曲線顯示：6個(gè)月即開(kāi)始出現(xiàn)差異必洛斯比氯沙坦額外降低總體心血管事件風(fēng)險(xiǎn)14.4%，具有非血壓依賴性必洛斯和氯沙坦的藥理學(xué)差異(如受體

28、結(jié)合力的差異)可轉(zhuǎn)化為重要的臨床療效 兩組的血壓控制相似，但氯沙坦需要加用噻嗪類利尿劑以使血壓達(dá)標(biāo)，必洛斯單藥治療降壓療效優(yōu)于氯沙坦單藥REAL-LIFEKjeldsen SE et al., J Hum Hypertens (2010) 24: 26327350 總 結(jié)必洛斯與AT1受體的非競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合比例高達(dá)95%，在所有ARB中具有最強(qiáng)的AT1受體結(jié)合力；在臨床降壓療效上必洛斯具有：更明顯的量效關(guān)系降壓作用持續(xù)平穩(wěn)超越24小時(shí)長(zhǎng)期使用可比氯沙坦額外降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)14.4%51ARBs癌癥發(fā)病率的Meta分析Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE et al.

29、 Lancet Oncology 2011; 12: 65-82.15個(gè)ARB試驗(yàn)的癌癥發(fā)病率: ARB vs. 非 ARB0.41.01.62.2OR (95% CI)ARB 獲益非A RB 獲益 ONTARGET*TRANSCEND*PROFESSACTIVE II-PRESERVEIDNTVal-HeFTVALIANT*VALUENAVIGATORCHARM-overall*SCOPEDIRECT(all)TROPHYLIFE總計(jì) 合計(jì) 合計(jì)合計(jì) 合計(jì)替米沙坦研究厄貝沙坦研究纈沙坦研究坎地沙坦研究氯沙坦研究 No. 事件/No. 隨機(jī)分組 ARB1297/15965 (8.12%) 20

30、0/ 2806 (7.13%) 326/10016 (3.25%) 336/ 4518 (7.44%) 130/ 2064 (6.30%) 25/ 577 (4.33%) 130/ 2506 (5.19%) 144/ 9534 (1.51%) 669/ 7622 (8.78%) 498/ 4580 (10.87%) 192/ 3533 (5.43%) 195/ 2477 (7.87%) 47/ 2610 (1.80%) 17/ 395 (4.30%)4549/73808 (6.16%) 1823/28787 (6.33%) 491/ 7159 (6.86%) 1441/24242 (5.94%) 451/ 9015