藥物化學(xué)第七版第八章

1、藥物化學(xué)第七版第八章重點(diǎn)藥物地西泮 美沙酮 氯丙嗪 唑吡坦 苯妥英鈉 卡馬西平 氟哌啶醇 丙咪嗪 嗎啡 噴他佐辛溴新斯的明 氯貝膽堿 阿托品 阿曲庫銨 腎上腺素 氯苯那敏 普魯卡因 利多卡因普萘洛爾 硝苯地平 胺碘酮 卡托普利 氯沙坦 硝酸甘油 洛伐他丁西米替丁 雷尼替丁 法莫替丁 奧美拉唑 阿司匹林 對(duì)乙酰氨基酚 吲哚美辛 雙氯芬酸鈉 布洛芬 萘普生 環(huán)磷酰氨 氟尿嘧啶青霉素鈉 頭孢噻污鈉 紅霉素 氯霉素環(huán)丙沙星 左氧氟沙星 異煙肼 甲氧芐啶 氟康唑 奧司他韋 阿昔洛韋 齊多夫定利巴韋林 青蒿素甲磺丁脲 格列苯脲雌二醇 丙酸睪酮 氫化可的松維生素A 維生素C第 八 章 抗 生 素Antibi

2、otics抗生素是微生物的代謝產(chǎn)物或合成類似物，在體外能抑制生物的生長和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用?？股赜猛荆褐委煷蠖鄶?shù)感染性疾病、用于腫瘤的治療、免疫抑制和刺激植物生長。抗生素的來源：生物合成(發(fā)酵)、化學(xué)全合成或半合成?？股氐膩碓瓷锖铣?發(fā)酵)化學(xué)全合成半合成方法 -內(nèi)酰胺抗生素 四環(huán)素類 氨基糖苷抗生素 大環(huán)內(nèi)酯類 氯霉素類抗生素抗生素的分類： (化學(xué)結(jié)構(gòu)特征)作用機(jī)理抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成：抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，阻斷細(xì)胞壁的形成，使細(xì)菌不能生長繁殖。(-內(nèi)酰胺抗生素)與細(xì)胞膜相互作用：影響膜的滲透性，對(duì)細(xì)胞具有致命的作用。(多粘菌素和短桿菌素)干擾蛋白質(zhì)的合成：使細(xì)胞存活必需的

3、酶不能被合成。(利福霉素，氨基苷類，四環(huán)素類和氯霉素)抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制(喹諾酮類)耐藥機(jī)制使抗生素分解或失去活性使抗菌的作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞耐藥性又稱抗藥性,一般是指病原體與藥物多次接觸后,對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失,致使藥物對(duì)該病原體的療效降低或無效。微生物.改變膜的通透性而阻滯藥物進(jìn)入、改變靶結(jié)構(gòu)或改變?cè)写x過程都是病原體產(chǎn)生耐藥性的機(jī)制耐藥性的藥物較多，除了常用的抗生素類外，還可見于抗微生物、抗寄生蟲、抗腫瘤 耐受性(Tolerance)指藥物連續(xù)多次應(yīng)用于人體,其效應(yīng)逐漸減弱,必須不斷地增加用量才能達(dá)到原來的效應(yīng)。耐受性是藥物治療

4、中的一種常見現(xiàn)象,其發(fā)生的機(jī)理可因藥物性質(zhì)的不同而異?？焖倌褪苄院徒徊婺褪苄砸桩a(chǎn)生耐受性的藥物較少，常用的有：硝酸甘油、麻黃堿、巴比妥類、地西泮、氯丙嗪、嗎啡、肼屈嗪等。 耐受性是機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)，耐藥性是病原體對(duì)藥物的反應(yīng)。 1. -內(nèi)酰胺抗生素 -Lactam Antibiotics分子中含的由四個(gè)原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素。-內(nèi)酰胺環(huán)是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)概 述主要指青霉素類和頭孢菌素類。1929年英國醫(yī)生Fleming首先發(fā)現(xiàn)青霉素具有明顯抑制革蘭氏陽性菌的作用；1941起，青霉素G開始應(yīng)用于臨床。由于青霉素在使用中發(fā)現(xiàn)有過敏反應(yīng)、耐藥性、抗菌譜窄以及性質(zhì)不穩(wěn)定等缺點(diǎn)，因

5、此對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，得到一系列耐酸、耐酶、廣譜的半合成青霉素類藥物。1945年發(fā)現(xiàn)頭孢菌素；1962年第一代頭孢菌素用于臨床。頭孢菌素類抗生素是二十世紀(jì)七十年代以來發(fā)展最迅速、上市品種最多的一類抗生素，先后出現(xiàn)第二代、第三代和第四代。具有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、療效高、毒性低等特點(diǎn)，在臨床上得到了大量的應(yīng)用。頭孢菌素類抗生素在世界抗感染藥物市場(chǎng)中占較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥物銷售額的40%。分類青霉素類頭孢菌素類非典型的-內(nèi)酰胺抗生素類：碳青霉烯，青霉烯，氧青霉烷和單環(huán)的-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類型和發(fā)展1、青霉素類2、頭孢菌素類3、單環(huán)的-內(nèi)酰胺4、碳青霉烯5、-內(nèi)酰胺酶抑制劑結(jié)構(gòu)特征都具有一個(gè)四

6、元的-內(nèi)酰胺環(huán)-內(nèi)酰胺環(huán)通過氮原子和鄰近的第三碳原子與第二雜原子稠合(單環(huán)除外)與氮相鄰的碳原子連有一個(gè)羧基-內(nèi)酰胺環(huán)氮原子的3位有一個(gè)酰胺基(具有單環(huán)結(jié)構(gòu)的諾卡菌素除外)立體結(jié)構(gòu)稠合環(huán)不共平面環(huán)上取代基的立體化學(xué)標(biāo)位用和符號(hào)手性碳:青霉素類的絕對(duì)構(gòu)型：2S、5R、6R頭孢菌素類的絕對(duì)構(gòu)型：6R、7R分為：天然青霉素從天然發(fā)酵中得到半合成青霉素 以6-氨基青霉烷酸(6-APA)為基本母核，引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈而獲得的，其穩(wěn)定性更好，抗菌譜更廣，耐酸、耐酶從青霉素培養(yǎng)液和頭孢菌素發(fā)酵液中得到共七種。芐青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有臨床應(yīng)用價(jià)值，第一個(gè)臨床應(yīng)用的抗生素，生物發(fā)酵得到。

7、青霉素G 青霉素X 青霉素V青霉素N青霉素K青霉素F雙氫青霉素1. 青霉素鈉 Benzylpenicillin Sodium(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-甲酸鈉鹽又名：芐青霉素、青霉素G第一個(gè)用于臨床的天然的抗生素，不能口服，用其鈉鹽，增強(qiáng)水溶性，臨床通常粉針結(jié)構(gòu)特征由-內(nèi)酰胺環(huán)、五元的氫化噻唑環(huán)及酰胺側(cè)鏈構(gòu)成-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個(gè)環(huán)的張力比較大-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不能共軛，易受到親核性和親電性試劑的進(jìn)攻，使-內(nèi)酰胺環(huán)破裂，進(jìn)攻來源于細(xì)菌，產(chǎn)生藥效，進(jìn)攻來源于其它，則失效穩(wěn)定性

8、青霉素鈉遇酸、堿、酶或氧化劑等迅速失效1、不耐酸：在強(qiáng)酸性或氯化高汞作用下，發(fā)生裂解，生成青霉酸和青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，生成青霉醛在稀酸溶液中(pH4.0)室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的孤對(duì)電子作為親核試劑進(jìn)攻-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成中間體，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸進(jìn)一步分解生成青霉醛和青霉胺2、不耐酶、堿 在堿性條件下，或在某些酶(如-內(nèi)酰胺酶)的作用下，堿性基團(tuán)或酶中親核性基團(tuán)向-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻，生成青霉酸，加熱時(shí)易失去CO2，生存青霉噻唑酸3、遇到胺和醇時(shí)，生成青霉酰胺和青霉酸酯4、生產(chǎn)和使用過程中， -內(nèi)酰胺環(huán)開裂，發(fā)生分子間聚合反應(yīng)，形成高分子聚合物，失去了抗菌活性，又引起嚴(yán)重

9、的過敏反應(yīng)。使用前新配制，皮試。作用機(jī)理抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成。 -內(nèi)酰胺類抗生素的作用部位主要是抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶，使其催化的轉(zhuǎn)肽反應(yīng)不能進(jìn)行，從而阻礙細(xì)胞壁的形成，導(dǎo)致細(xì)菌死亡細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞所特有的，作用具有較高的選擇性。G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高，因此青霉素G對(duì)G+的活性比較高，也造成其抗菌譜比較窄的原因。體內(nèi)代謝青霉素G的鈉鹽，不能口服，因?yàn)槲钢袕?qiáng)的胃酸會(huì)導(dǎo)致酰胺側(cè)鏈水解和-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)而失去活性臨床注射給藥后，能夠迅速吸收，同時(shí)也很快以游離酸的形式經(jīng)腎排出臨床應(yīng)用及特點(diǎn)臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。優(yōu)點(diǎn)：副作用小。缺點(diǎn):不

10、能口服給藥，只能注射給藥，常用鈉鹽或鉀鹽。水溶液在室溫下易分解，用粉針，注射前新鮮配制。(胃酸導(dǎo)致-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)和側(cè)鏈水解，失去活性)某些病人中易引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡(皮試針)體內(nèi)作用時(shí)間短 ，每天至少注射兩次；肌注疼痛。耐藥性：長期使用過程中，細(xì)菌逐漸產(chǎn)生一些分解酶，如-內(nèi)酰胺酶，產(chǎn)生耐藥性。延長作用時(shí)間的方法與分子較大的胺制成難溶性鹽，肌注后可緩慢吸收，作用時(shí)間延長，但血藥濃度不高，不用于嚴(yán)重感染普魯卡因青霉素、芐星西林；羧基酯化，延長作用時(shí)間醋甲西林。普魯卡因青霉素 procaine benzylpenicillin芐星青霉素 benzathine benzylpenicill

11、in使用缺點(diǎn)及不良反應(yīng)對(duì)酸不穩(wěn)定，只能注射給藥，不能口服；抗菌譜窄；產(chǎn)生耐藥性；對(duì)某些病人引起過敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)死亡；-內(nèi)酰胺類抗生素之間常發(fā)生交叉過敏現(xiàn)象。產(chǎn)生過敏的原因-內(nèi)酰胺類抗生素的過敏源有內(nèi)源性和外源性兩種 外源性過敏源主要來自-內(nèi)酰胺類抗生素在生物合成時(shí)帶入的殘留量的蛋白多肽類雜質(zhì)。 內(nèi)源性過敏源可能來自于生產(chǎn)，貯存和使用過程中-內(nèi)酰胺環(huán)的開環(huán)自身聚合，生成的高分子聚合物。交叉過敏反應(yīng)1,7位開環(huán)，聚合-內(nèi)酰胺類抗生素都 能形成相同結(jié)構(gòu)的缺原決定簇，因此產(chǎn)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)。使用前皮試青霉素V Penicillin V在青霉素的發(fā)酵液中加入人工合成的前體苯氧乙酸而得到的天然的青霉

12、素可口服側(cè)鏈引入的電負(fù)性的氧原子，,阻止側(cè)鏈的羰基電子向-內(nèi)酰胺環(huán)轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性?？咕V，抗菌作用、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)和青霉素G相同半合成青霉素自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計(jì)的半合成青霉素的衍生物以6-APA為原料，對(duì)青霉素改造，取得了重大進(jìn)展口服的耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜的青霉素其縮合方法通常有三種。酰氯法：是較常用的方法，將側(cè)鏈酸制成酰氯，在低溫、中性或近中性（pH 6.57.0）條件下進(jìn)行；酸酐法：將側(cè)鏈酸制成酸酐或混合酸酐來進(jìn)行反應(yīng)；DCC法：將側(cè)鏈酸和6-APA在有機(jī)溶劑中進(jìn)行縮合，以N，N-二環(huán)己碳亞胺（DCC）作為縮合劑。（1）耐酸青霉素V側(cè)鏈具有吸電子基團(tuán)（2）耐酶苯唑

13、西林鈉 Oxacillin Sodium具有較大空間位阻結(jié)構(gòu)特點(diǎn)作用特點(diǎn)是第一個(gè)耐酸，耐酶的青霉素可口服、注射用藥主要用于耐青霉素G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周圍感染奈夫西林Nafcillin乙氧萘西林耐酸，耐酶6引入甲氧基替卡西林替莫西林：耐酶抗菌譜窄，對(duì)G有活性是血漿半衰期最長的青霉素類藥物廣譜青霉素從頭孢霉菌發(fā)酵液中分離出的青霉素N對(duì)G+菌作用比青霉素弱，但是對(duì)G-菌作用強(qiáng)于青霉素；其6位有D-氨基己二酸單酰胺側(cè)鏈，側(cè)鏈上的氨基是產(chǎn)生對(duì)G-菌活性的重要基團(tuán)。在青霉素?；灰霕O性親水性基團(tuán)-NH2、-COOH、-SO3H等，發(fā)展了廣譜的半合成青霉素。阿莫西林 與氨芐西林具有相同的抗

14、菌譜；口服吸收好，血藥濃度高。阿莫西林氨芐西林哌拉西林 羧芐西林構(gòu)效關(guān)系阿莫西林(Amoxicillin):羥氨芐青霉素(2S,5R,6R)-3,3-二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷 理化性質(zhì)1. 性狀：Amoxicillin是白色或類白色結(jié)晶性粉末,味微苦.微溶于水,不溶于乙醇.2. 酸堿兩性：羧基(酸性)、酚羥基(弱酸性)氨基(堿性)3. 穩(wěn)定性：水溶液pH6時(shí)比較穩(wěn)定.Amoxicillin易發(fā)生聚合反應(yīng):側(cè)鏈中含游離氨基合成Penicillin Acylase體內(nèi)代謝Amoxicillin對(duì)胃酸穩(wěn)定,口服

15、吸收良好,半衰期為1.5小時(shí).約有1250%的藥量在肝內(nèi)代謝經(jīng)腎排出.24小時(shí)排出量約為給藥量的2060%.臨床應(yīng)用對(duì)G+菌的抗菌作用與青霉素G相同或稍低,對(duì)G- 菌如淋球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸桿菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng).主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染.使用后易產(chǎn)生耐藥性.氨芐西林 (Ampicillin ):氨芐西林對(duì)流感桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、變形桿菌等有效.臨床用于心內(nèi)膜炎、腦膜炎、敗血癥等.哌拉西林(Piperacillin):抗綠膿桿菌、變形桿菌、肺炎桿菌等.作用強(qiáng), 耐酶.用于上述細(xì)菌引起的感染.羧芐西林(Carbenicillin):需注射給藥,毒性

16、較低,體內(nèi)分布廣.臨床主要用于綠膿桿菌、大腸桿菌等引起的感染.用其消旋體的鈉鹽.青霉素類藥物的構(gòu)效關(guān)系頭孢菌素類:分為：天然頭孢菌素 頭孢菌素C、頭菌素C半合成頭孢菌素分類天然頭孢菌素 :頭孢菌素C、頭菌素C半合成頭孢菌素 :以7-氨基頭孢烷酸 (7-ACA)為基本母核,引入適當(dāng)?shù)膫?cè)鏈(一). 天然頭孢菌素 頭孢菌素C:對(duì)酸較穩(wěn)定頭霉素C:對(duì)酶穩(wěn)定頭孢菌素C (Cephalosporins C):對(duì)酸較穩(wěn)定能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌, 對(duì)革蘭氏陰性菌亦有活性.結(jié)構(gòu)特征具有一個(gè)四元的-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)駢合而成，“四元駢六元”環(huán)的張力比青霉素的環(huán)張力小2,3位雙鍵可與N-1的未共

17、用電子對(duì)共軛，因此頭孢菌素比青霉素穩(wěn)定C-3位乙酰氧基的存在是一個(gè)較好的離去基團(tuán)引起頭孢菌素失活的原因頭孢菌素進(jìn)入體內(nèi)后C-3位的乙酰氧基易被體內(nèi)的酶水解，而代謝失活，形成內(nèi)酯無游離的羧基存在，而無活性過敏性發(fā)生率低，且彼此不引起交叉過敏反應(yīng)。側(cè)鏈為主的抗原簇結(jié)構(gòu)改造7-酰氨基部分：抗菌譜的決定性基團(tuán)7-氫原子：能影響對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性環(huán)中的硫原子：抗菌效力有影響 3-位取代基：能影響抗生素效力和藥物動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)第一代第二代第三代第四代對(duì)革蘭氏陰性菌的-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。 對(duì)G+抗菌效能與第一代相近或較低，對(duì)G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。 對(duì)G+的

18、抗菌效能普遍低于第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)G-的作用較第二代更為優(yōu)越。 3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成Cephalosporins衍生物分類頭孢氨芐 Cefalexin又稱為先鋒霉素、頭孢力新口服給藥對(duì)革蘭氏陽性菌效果好，對(duì)革蘭氏陰性菌的效果較差，臨床主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療頭孢噻肟鈉 Cefotaxime Sodium化學(xué)名：(6R,7R) - 3-(乙酰氧基)甲基-7-(2-氨基- 4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙酰氨基- 8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)4.2.0辛-2-烯-2-甲酸鈉結(jié)構(gòu)特征7-位

19、的側(cè)鏈酰胺位是順式的甲氧肟基、2-氨基噻唑的基團(tuán)。甲氧肟基對(duì)-內(nèi)酰胺酶的高度穩(wěn)定作用。 2-氨基噻唑基團(tuán)可以增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力。耐酶、廣譜。理化性質(zhì)穩(wěn)定性：光照合成體內(nèi)代謝在腸道中不吸收，注射給藥在肝中代謝為活性較低的代謝物，連同一些原型物由尿排出臨床應(yīng)用對(duì)革蘭氏陰性菌活性增強(qiáng)，尤其對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)，對(duì)大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。用于敏感細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎，呼吸道、泌尿道、膽道、消化道、生殖器等部位的感染可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞減少等防御功能低下的感染性疾病的治療頭孢乙腈 Cefacetrile用鈉鹽，主要用于革蘭氏陽性菌注射給藥頭孢唑林 Cefazolin先鋒

20、霉素對(duì)革蘭氏陰性桿菌的作用較強(qiáng)，耐酸和耐酶，作用較長注射給藥頭孢拉定 Cefradine 先鋒霉素對(duì)耐藥金葡菌和耐藥桿菌均有效，可口服或注射給藥頭孢克洛 Cefaclor 又名頭孢氯氨芐主要用于革蘭氏陽性菌對(duì)胃酸穩(wěn)定，口服給藥頭孢呋辛 Cefuroxime對(duì)革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定注射給藥頭孢他啶 Ceftaxidime 對(duì)革蘭氏陰性菌的作用突出，對(duì)綠膿桿菌作用強(qiáng)，超過其它抗生素頭孢西丁 Cefoxitin對(duì)革蘭氏陽性菌的抗菌性能弱，對(duì)革蘭氏陰性菌作用強(qiáng)。與多數(shù)頭孢菌素的拮抗作用構(gòu)效關(guān)系-內(nèi)酰胺抗生素及-內(nèi)酰胺酶抑制劑非典型的-內(nèi)酰胺抗生素類： 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 單環(huán)的

21、-內(nèi)酰胺抗生素 氨曲南 諾卡霉素-內(nèi)酰胺酶抑制劑 克拉維酸鉀 舒巴坦-內(nèi)酰胺酶抑制劑-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶，使某些-內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活，這是細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的主要機(jī)制。-內(nèi)酰胺酶抑制劑針對(duì)細(xì)菌對(duì)-內(nèi)酰胺抗生素產(chǎn)生耐藥機(jī)制而研究發(fā)現(xiàn)的一類藥物。-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)-內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作用，本身又具有抗菌活性克拉維酸鉀 又名：棒酸，第一個(gè)用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制劑氧青霉烷酸的結(jié)構(gòu)抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無效，常與青霉素類藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。 舒巴坦鈉 Sulbqctam Sodium又稱青霉烷砜鈉為不可逆競爭性-內(nèi)酰胺酶抑制劑用于治療對(duì)氨芐青霉素耐藥菌的感染舒

22、他西林 氨芐青霉素與舒巴坦以1：1的形式以次甲基形成雙酯結(jié)構(gòu)的前體藥物口服迅速吸收，水解后，氨芐青霉素與舒巴坦在血清中有較高的濃度碳青霉烯類抗生素 亞胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一個(gè)碳青霉烯類抗生素。幾乎能耐受所有主要類型的-內(nèi)酰胺酶，對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁外膜有較好的穿透性，在體內(nèi)分布廣；臨床上用于嚴(yán)重的和難治的G菌、G菌及厭氧菌的感染。20世紀(jì)70年代中期Merck公司研究人員在篩選能作用于細(xì)胞壁生物合成抑制劑的過程中，從Streptomyces cattleya發(fā)酵液中分離得到的第一個(gè)碳青霉烯化合物即沙納霉素（thienamycin），又稱為硫霉素。沙納霉素thie

23、namycin與penicillins類抗生素在結(jié)構(gòu)上的差別在于噻唑環(huán)上的硫原子被亞甲基取代，由于亞甲基的夾角比硫原子小，加之C2-C3間存在雙鍵，使二氫吡咯環(huán)成一個(gè)平面結(jié)構(gòu)，從而使得thienamycin不穩(wěn)定。另外，3位側(cè)鏈末端的氨基會(huì)進(jìn)攻-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，導(dǎo)致其開環(huán)失活。因此，thienamycin未能在臨床使用。thienamycin的6位氫原子處于構(gòu)型，而penicillins的6位氫為構(gòu)型。 通過對(duì)thienamycin進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到亞胺培南（imipenem） ，亞胺培南單獨(dú)使用時(shí)，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床上亞胺培南通常和腎肽酶抑制劑西司他?。╟ilastatin）

24、合并使用，以增加療效，減少腎毒性。 亞胺培南西司他丁美羅培南（meropenem）是臨床上第一個(gè)能單獨(dú)使用的碳青霉烯類抗生素。對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，對(duì)革蘭陽性菌和陰性菌均敏感，尤其對(duì)革蘭陰性菌有很強(qiáng)的抗菌活性。美羅培南注射給藥的體內(nèi)分布廣，能進(jìn)入CSF和膽汁 。比阿培南（biapenem）是第二個(gè)帶有4位甲基的碳青霉烯類抗生素，其腎毒性幾乎為零，可以單獨(dú)給藥。本品抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性比美羅培南強(qiáng)48倍，可用于細(xì)菌性腦膜炎的治療。 美羅培南(meropenem) 比阿培南(biapenem)單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素諾卡霉素對(duì)酸、堿都比較穩(wěn)定，對(duì)各種-內(nèi)酰胺酶都很穩(wěn)定抗菌作用差

25、，至今未用于臨床氨曲南是第一個(gè)全合成的單環(huán)的-內(nèi)酰胺抗生素，并用于臨床。需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強(qiáng)的活性，對(duì)需氧的革蘭氏陽性菌和厭氧菌作用較小，對(duì)各種-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，能透過血腦屏障，副反應(yīng)小。臨床用于呼吸道感染。尿路感染。軟組織感染。敗血癥等，療效良好2. 四環(huán)素類抗生素Tetracycline Antibiotics 四環(huán)素類廣譜抗生素，具有氫化并四苯的結(jié)構(gòu)土霉素、金霉素、四環(huán)素主要是5、7位取代基不同土霉素5-OH，7-H金霉素5-H，7-Cl四環(huán)素5-H，7-H四環(huán)素 Tetracycline 1.酸堿性：都含有酸性的酚羥基和烯醇羥基及堿性的二甲胺基，該類藥物均為二性化合物，臨

26、床上用其鹽酸鹽2.穩(wěn)定性：干燥條件下比較穩(wěn)定，但遇光易變色。在酸性及堿性條件下不夠穩(wěn)定，易發(fā)生水解。 酸性條件下：pH26條件下，C-4二甲胺基很容易發(fā)生可逆的差向異構(gòu)化，生成無效而毒性較大的差向異構(gòu)體。某些陰離子如磷酸根、枸櫞酸根、醋酸根離子存在，可加速這種異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行土霉素C-5位羥基與C-4位二甲胺基形成氫鍵金霉素C-7氯原子的空間排斥作用，使位異構(gòu)化反應(yīng)比四環(huán)素更易發(fā)生眼膏或軟膏 堿性條件下由于OH-的作用，C-6上的羧基形成氧負(fù)離子，向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體。 和金屬離子的反應(yīng)形成不溶性的螯合物。作用機(jī)理與細(xì)菌核蛋白體30S亞基

27、結(jié)合，干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)生物合成與細(xì)菌細(xì)胞膜上Mg2+形成絡(luò)合物，抑制蛋白質(zhì)合成臨床應(yīng)用為廣譜抗生素用于各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性引起的感染，對(duì)某些立克次體，濾過性病毒和原蟲也有作用不良反應(yīng)耐藥現(xiàn)象比較嚴(yán)重，毒副作用比較多與鈣離子形成絡(luò)合物沉積在骨骼和牙齒上，四環(huán)素牙3. 氨基糖甙類抗生素氨基糖甙類抗生素用于臨床的有鏈霉素，新霉素，巴龍霉素，慶大霉素，沙加霉素，核糖霉素和卡那霉素等結(jié)構(gòu)：堿性多元環(huán)已醇為甙元與氨基糖縮合而成的甙臨床通常用其硫酸鹽或鹽酸鹽為極性化合物，水溶性較高，脂溶性較低，因而口服給藥時(shí)，很難被吸收，注射給藥。絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，經(jīng)原藥形式經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，對(duì)腎產(chǎn)生毒性。1.

28、 鏈霉素:Streptomycin 是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)的氨基糖甙類抗生素，臨床用其硫酸鹽對(duì)結(jié)核桿菌作用強(qiáng)，臨床上用于治療各種結(jié)核病2. 卡那霉素:Kanamycin有三個(gè)組分（A、B、C），臨床用A組分主的硫酸鹽廣譜抗生素，臨床主要用于敗血病、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感染等:Amikacin 又稱丁胺卡那霉素對(duì)卡那霉素敏感菌有效，對(duì)卡那霉素有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金黃色葡萄菌均有顯著作用4. 慶大霉素:Gentamicin廣譜的抗生素尤其對(duì)革蘭氏陰性菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、痢疾桿菌有良好的效果臨床主要用于綠膿桿菌或某些耐藥陰性菌引起的感染和敗血癥，尿路感染、腦膜炎和燒傷感

29、染等作用機(jī)制干擾遺傳基因的識(shí)別而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成不良反應(yīng)腎毒性損害第八對(duì)腦神經(jīng)，引起不可逆耳聾，尤其對(duì)兒童神經(jīng)肌肉阻斷作用，對(duì)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯，發(fā)生肌肉麻痹，甚至呼吸暫停?？捎免}劑或新斯的明等膽堿酯酶抑制劑治療細(xì)菌產(chǎn)生鈍化酶，產(chǎn)生耐藥性4. 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素Macrolide Antibiotics 一類弱堿性的抗生素，因結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的大環(huán)而得名結(jié)構(gòu)： 十四元大環(huán) 紅霉素及其衍生物 十五元大環(huán) 阿齊霉素 十六元大環(huán) 麥迪霉素白霉素交沙霉素 螺旋霉素1. 紅霉素 Erythromycin 14元大環(huán)，無雙鍵，偶數(shù)碳原子上共有6個(gè)甲基，9位上有一個(gè)羰基，3、5、6、11、12位上共有

30、5個(gè)羥基，3位通過氧原子與克拉定糖相連，5位通過氧原子與去氧氨基糖相連多個(gè)羥基及9位羰基在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合降解過程紅霉素缺點(diǎn)：水溶性小，只能口服，對(duì)酸不穩(wěn)定，口服后生物利用度差，半衰期1 2h生成的脫水環(huán)合產(chǎn)物具有胃腸刺激性抗菌譜窄(對(duì)G+及部分G-菌有很強(qiáng)的抗菌作用，對(duì)大多數(shù)腸道G-桿菌無活性)A. 成鹽或酯類前藥增加水溶性和穩(wěn)定性與乳糖醛酸成鹽得到紅霉素乳糖醛酸鹽，可注射使用將5位的氨基糖2氧原子上制成各種酯的衍生物，增加穩(wěn)定性依托紅霉素紅霉素碳酸乙酯琥乙紅霉素?zé)o味紅霉素乳糖醛酸B. 半合成紅霉素衍生物羅紅霉素C-9位肟羥基取代生物利用度提高，抗菌活性強(qiáng)，毒性較低，

31、組織分布廣，特別在肺組織濃度高，適于兒科使用克拉霉素、氟紅霉素酸穩(wěn)定性增加，血藥濃度高，活性強(qiáng)，毒性小，對(duì)需氧菌、厭氧菌、支原體和衣原體等都有良好作用克拉霉素第一個(gè)環(huán)內(nèi)含氮的15元環(huán)的紅霉素衍生物堿性強(qiáng)，對(duì)G-陰性桿菌具有較強(qiáng)活性，獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性，組織濃度高，半衰期長阿奇霉素泰利霉素-酮內(nèi)酯類C-3位為酮羰基，在C-11，C-12 成環(huán)狀的氨基甲酸酯第三代大環(huán)內(nèi)酯類，對(duì)耐青霉素和耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株有很好活性，對(duì)酸穩(wěn)定。C-3位克拉定糖是引起細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的原因之一將C-3位的糖基脫去，將羥基氧化為羰基，有微弱的活性，但無誘導(dǎo)耐藥性，發(fā)現(xiàn)酮內(nèi)酯。5. 螺旋霉素 Spiramycin 6. 麥迪霉素:作用機(jī)制與敏感細(xì)菌的50S核蛋白體亞基可逆性的結(jié)合，而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)對(duì)革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強(qiáng)的作用與臨床常用的其它抗生素