肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐與思考課件

1、肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐與思考Translational Medicine ConceptionBtoB模式：也稱TranslationalResearch,TR 目的：倡導(dǎo)從實驗室與臨床研究的雙向轉(zhuǎn)化。基本特征是多學(xué)科交叉合作，針對臨床提出的問題，深入開展基礎(chǔ)研究，使成果得到快速應(yīng)用。引起基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、預(yù)防醫(yī)學(xué)和生物制藥界，以及醫(yī)學(xué)科技規(guī)劃與管理等領(lǐng)域的極大關(guān)注。轉(zhuǎn)化研究從概念轉(zhuǎn)化為一個熱門的研究模式。Translational Medicine EssenceTM的實質(zhì)是理論與實際結(jié)合，基礎(chǔ)與臨床的整合 是分子、細(xì)胞、結(jié)構(gòu)、功能、表型、發(fā)病機理、生理病理、環(huán)境遺傳、預(yù)警診斷、預(yù)防治療、醫(yī)學(xué)

2、信息的系統(tǒng)分析； 是多學(xué)科、多層次、多靶點，微觀與宏觀、靜態(tài)與動態(tài)、結(jié)構(gòu)與功能、生理與病理、預(yù)防與治療、人文與科學(xué)的交叉融合。TM是一次偉大的醫(yī)學(xué)革命。TM不僅涉及到基礎(chǔ)和臨床各個專一學(xué)科改革，更有關(guān)于現(xiàn)在和未來醫(yī)學(xué)人才培養(yǎng)。Translational Medicine ContentTM是生物醫(yī)學(xué)發(fā)展特別是基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)以及生物信息學(xué)發(fā)展的時代產(chǎn)物。TM的中心環(huán)節(jié)是生物標(biāo)志物的研究。 開發(fā)和利用各種組學(xué)方法以及分子生物學(xué)數(shù)據(jù)庫，篩選各種生物標(biāo)志物，用于疾病危險度估計、疾病診斷與分型、治療反應(yīng)和預(yù)后的評估，以及治療方法和新藥物的開發(fā)。TM將通過3P(Predictive，Prognost

3、ic and Personalized medicine)推動2l世紀(jì)醫(yī)學(xué)的發(fā)展。Translational Medicine Approach真正實現(xiàn)TR需要很長時間，理念轉(zhuǎn)變是關(guān)鍵。其次是整合資源，建立平臺： 整合患者的臨床組學(xué)(clinomics)數(shù)據(jù)庫資料， 建立完整的患者生物標(biāo)本的、開放式的疾病轉(zhuǎn)化平臺。多學(xué)科專家合作是實現(xiàn)轉(zhuǎn)化研究的必要條件。 惡性腫瘤的防治研究，需要整合生物技術(shù)、計算數(shù)學(xué)、生物信息 學(xué)、計算機科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科研究人員的交叉研究，才能揭 示癌癥發(fā)生的相互作用。最后是政策引導(dǎo)，國家各種研究基金和藥物開發(fā)項目的實施原則要有利于貫徹轉(zhuǎn)化研究的理念。肺癌轉(zhuǎn)化研究的實踐

4、神奇藥片開啟了肺癌靶向治療的時代吉非替尼 治療6周048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼 EGFR M+ (n=132)吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡鉑紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡鉑紫杉醇 EGFR M- (n=85)Probabilityof PFSEGFR M+ HR (95% CI) 0.48 (0.36, 0.64), p0.0001EGFR M- HR (95% CI) 2.85 (2.05, 3.98), p0.0001Treatment by subgroup interaction test, p0.0001Time from

5、randomisation (months)Tony Mok et al N Engl J Med 2009IPASS研究成功開啟了肺癌轉(zhuǎn)化研究的大門EGFR的轉(zhuǎn)化故事1962EGFR誕生1980發(fā)現(xiàn)EGFR參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展2002美國上市2005災(zāi)難：ISEL研究的失敗2006遷徙：亞洲2009復(fù)活：IPASS對Biomarker探索成功IPASS是一個關(guān)于友誼與合作的故事IPASS改變肺癌的診療模式ALK抑制劑的研究大大縮短了轉(zhuǎn)化的時間IPASS的Biomarker探索N=329例所有3種生物標(biāo)志物狀態(tài)均已知的患者所有3種生物標(biāo)志物均陰性 N=31EGFR 表達(dá)陽性N=242EGFR 突

6、變陽性N=209高EGFR基因拷貝數(shù) N=198 所有3種生物標(biāo)志物均陽性N=132255113281534Fukuoka et al ASCO 2009EGFR突變是重要的Biomarker明確靶點是靶向治療的基礎(chǔ)PIONEER Study Group, J Thoracic Oncol 2013. Wu YL, et al. 2012 PLoS ONE 7(6): e40109. Koh Y, et al. 2013 ASCO Abstract 7572.中國 (n=354)EGFR依然是亞裔腺癌最常見的驅(qū)動基因日本 (n=201)亞洲 (n=1482)大數(shù)據(jù)時代肺癌的診療 1.臨床和影象

7、信息的集成-精準(zhǔn)診斷與評估2.腫瘤基因、蛋白及代謝組學(xué)-篩選優(yōu)勢人群3.大數(shù)據(jù)信息的集成與分析-精準(zhǔn)決策大數(shù)據(jù)時代循證醫(yī)學(xué)個體化醫(yī)療精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)晚期肺癌個體化治療的模式Thomas A et al. Nature Review Clin Oncol. 2015 May 12. online對同一腫瘤的不同驅(qū)動基因使用不同的靶向藥物的研究Takashi Kohno, et al., Transl Lung Cancer Res. 2015 Apr; 4(2): 156164. “雨傘研究”：同病異治“籃子”試驗：異病同治 生物標(biāo)記物1A類腫瘤（肺癌）B類腫瘤（胃癌）C類腫瘤（結(jié)腸癌）D類腫瘤（乳腺癌

8、）腫瘤分子分析 生物標(biāo)記物2藥物1藥物2臨床研究模式將發(fā)生改變干預(yù)性研究： 隨機對照研究(RCT)；非隨機對照；歷史對照；自身對照 單臂研究；RCT患者是高度選擇的,只代表典型患者。醫(yī)生平時所看的病人更復(fù)雜（年齡、輕重、合并癥）； 目標(biāo)和結(jié)果單一,只顯示干預(yù)因素的效果,而不是綜合效果; 昂貴、短期、對象少;可能漏掉很普遍的副反應(yīng)和較長時間才出現(xiàn)的事件,低估它們的發(fā)生率。如:腦轉(zhuǎn)移、肝腎功能不全；實效研究(RWE) 登記研究 比較效益學(xué)分析( CER)、PCT試驗RCTPCT總論最大化揭示新治療的生物效應(yīng)可能性：治療組對比安慰劑組比較不同治療方法的差異: 新療法對比現(xiàn)存療法，現(xiàn)存療法之間的比較通

9、常隨機化是必要的可以進行隨機, 但需考慮到患者個人偏好強制盲態(tài)要求: 治療分配、評估員分配盲態(tài)通常不可能研究機構(gòu)臨床試驗基地機構(gòu)多樣選擇: 大型醫(yī)院/中小型醫(yī)院/學(xué)院、農(nóng)村/城市人群入選標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格: 將影響轉(zhuǎn)歸的外來因素(如: 合并癥)降至最低；患者自愿按照臨床表現(xiàn)和診斷定義患者組別最小化排除標(biāo)準(zhǔn): 患者人群具多樣化特征，可接受多種合并癥，醫(yī)療機構(gòu)RCT與PCT的區(qū)別-腫瘤學(xué)實效性研究RCTPCT研究結(jié)構(gòu)操作困難，資質(zhì)要求高。只許在研究框架內(nèi)進行可行，終點時間取決于設(shè)計測量終點指標(biāo)操作簡易，低成本，可行性大，時間范圍臨床終點可以持續(xù)等待研究終點“研究者最關(guān)心的問題“療效中間終點（ 腫瘤緩解, P

10、FS）、死亡率、發(fā)病率 研究者、患者、支付方關(guān)心的多種問題”療效、生活質(zhì)量、功能癥狀和滿意度、成本、死亡率、發(fā)病率肺癌轉(zhuǎn)化研究的典型病例10/09/201511/07/201512/05/2016PDL-1/CD8(+)PDL-1(+)HEPD-1(+)64歲男患，201510因上腹部疼痛就診，發(fā)現(xiàn)左側(cè)胸腔及雙側(cè)腎上腺占位，肺活檢回報肺癌肉瘤，母親和姐姐因肺癌去世。進行全基因檢測，PD-1、PDL-1檢測，結(jié)果顯示：PDL-1強陽性表達(dá)，PD-1陽性表達(dá)，PDL-1/CD8陽性表達(dá)療效：PR，TTP=14+m73歲不吸煙肺腺癌患者Sanger測序EGFR-L858R突變，服用厄洛替尼150mg

11、/d10天后用藥前標(biāo)本進行NGS檢測發(fā)現(xiàn)EGFR-L858R突變+MET擴增（ALK/ROS1重排及MET突變均陰性）厄洛替尼用藥4周后改用厄洛替尼（100mg/d）聯(lián)合克唑替尼(250mg/d)用藥5周后療效明顯，截止到文章發(fā)表用藥10周依然有效J Thorac Oncol. 2016 Mar 14MET擴增可能是EGFR-TKI原發(fā)耐藥機制肺癌轉(zhuǎn)化研究的思考如何找到有價值的臨床問題？頂級期刊的綜述頂級作者的系列研究頂級證據(jù)（指南）的逐年比對和相互比對頂級證據(jù)（臨床試驗）的研究目的頂級專家的意見精準(zhǔn)時代最有價值的臨床問題是什么？“分子標(biāo)記物” 相關(guān)研究預(yù)后因子預(yù)后模型療效預(yù)測因子 預(yù)測模型發(fā)

12、病風(fēng)險基因風(fēng)險預(yù)測模型如何評估選定的標(biāo)記物？利用在線數(shù)據(jù)庫進行驗證UniProtEnsembleCOSMICNCBISEERCCLE/NCI60OncomineKMPLOTTERSurvExpressTCGA (the Cancer Genome Atlas)/GEO (Gene Expression Omnibus)挑戰(zhàn)與機遇：Biomarker探索化療Biomarker探索：重新思考 可能從藥物吸收、分布、代謝及排泄（ADME）相關(guān)基因、化療藥物暴露量、DNA損傷修復(fù)通路基因、細(xì)胞骨架相關(guān)基因等角度全面分析 甚至可能需要整合NGS技術(shù)分析組學(xué)數(shù)據(jù)，也有可能需要建立一個由多個基因組成的有效預(yù)測模型?？寡苌傻腂iomarker探索：免疫治療Biomarker探索：道路曲折漫長。挑戰(zhàn)與機遇：合作共贏理性思考： 新事務(wù)被熱捧的時候，我們?nèi)绾嗡伎迹?是不是流行的東西都該去追？ 我們是否已經(jīng)具備實現(xiàn)轉(zhuǎn)化的堅實基礎(chǔ)？ 怎樣去追才能適合自己國家的國情？ 相對于發(fā)達(dá)國家，中國的轉(zhuǎn)化研究面臨著醫(yī)生科研基