西妥昔單抗療效與mCRC原發(fā)位置的相關(guān)性課件

1、西妥昔單抗療效與mCRC原發(fā)腫瘤位置的相關(guān)性主要內(nèi)容2022/7/2901西妥昔單抗在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中的應(yīng)用02左右半結(jié)直腸癌的區(qū)別03西妥昔單抗在左右半結(jié)腸中的療效差異結(jié)直腸癌概述2022/7/29 結(jié)直腸癌(CRC)是世界第三常見的惡性腫瘤。在西方國家，CRC是第二常見的造成腫瘤相關(guān)性死亡的原因。在中國，CRC發(fā)病率較西方國家低，但近年來我國CRC發(fā)病率和死亡率均保持上升趨勢。2015年發(fā)布的我國癌癥的最新數(shù)據(jù)顯示，在我國，CRC是第五常見的造成腫瘤相關(guān)性死亡的原因，在男性中被列為第五大常見癌癥，在女性中則位居第三位。盡管早期CRC可以通過手術(shù)治療延長生存期，但大約25的患者在診斷時即mC

2、RC，約50的患者會發(fā)展為mCRC ，絕大部分患者是沒有手術(shù)機會的。因此轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）的藥物治療尤為重要。伊立替康、奧沙利鉑、及氟尿嘧啶等針對CRC的化療藥物雖然能提高mCRC的療效，但患者的中位生存期仍不到2年。進入21世紀以來，單克隆抗體已經(jīng)在臨床上用于治療包括結(jié)直腸癌在內(nèi)的許多疾病，靶向EGFR的單克隆抗體西妥昔單抗（cetuximab）成為mCRC治療的一個突破。中國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率數(shù)據(jù)來自globocan（2012）,中國醫(yī)學(xué)論壇報2013年3月7日西妥昔單抗的適應(yīng)癥2022/7/29性 狀 本品為注射用溶液，無色，可能含有與產(chǎn)品相關(guān)的白色可見的無定形顆粒。 適

3、應(yīng) 癥 本品與伊立替康(irinotecan)聯(lián)合用藥治療表達表皮生長因子受體（EGFR）、經(jīng)伊立替康細胞毒治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的治療。 西妥昔單抗的作用機制一、西妥昔單抗作為嵌合型lgG1單克隆抗體與表達于正常細胞和癌細胞表面的EGFR 特異性結(jié)合后，通過對酪氨酸激酶的抑制作用，阻斷細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達到抑制腫瘤細胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的目的。二、西妥昔單抗人源化成分與效應(yīng)細胞上的受體結(jié)合，激活抗體依賴的細胞介導(dǎo)的細胞毒作用殺傷腫瘤細胞。2022/7/29西妥昔單抗的原發(fā)耐藥2022/7/29基因疾病預(yù)后療效預(yù)測*RASYesYesBRAFYesMaybeHER2MaybeYe

4、sPIK3CANoMaybePTENNoYesRAS突變: EGFR抑制劑原發(fā)耐藥Braf突變：EGFR抑制劑無療效或劣于單純化療HER 2+ : EGFR抑制劑原發(fā)耐藥PTEN表達缺失：無法從EGFR抑制劑獲益 西妥昔單抗西妥昔單抗聯(lián)合化療大大改善了不可切除mCRC患者的總生存期2022/7/29過去20年間，隨著新藥問世以及治療策略的多樣化，晚期不可切除晚期結(jié)直腸癌的中位生存期為約30個月131. Saltz LB, et al. N Engl J Med 2000; 343:905-914. 2. Douillard JY, et al. Lancet 2000; 355:1041-10

5、47. 3. Goldberg RM, et al. J Clin Oncol 2004; 22:23-30. 4. Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004; 350:2335-2342. 5. Falcone A, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1670-1676.6. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008; 26:2013-2019.7. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-1546.8. Van Cutsem E, et al. J Clin O

6、ncol 2011; 29:2011-2019. 9. Douillard JY, et al. 2011 ASCO Abstract 3510. 10. Heinemann V, et al. 2013 ASCO Abstract LBA3506.11. Falcone A, et al. 2013 ASCO Abstract 3505.12. Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.13. Aprile G, et al. World J Gastroenterol 2013; 19(46):8474-8488.*KRAS野生型腫瘤；注：此圖中的數(shù)

7、據(jù)比較并非來自頭對頭的臨床研究.2014200420082000200720112013Venook12Saltz1Goldberg3Saltz6Bokemeyer7Saltz1Douillard2Hurwitz4Falcone5Douillard2Douillard9Van Cutsem8Falcone11Heinemann100102025OS (月)155303540FOLFIRI + 貝伐珠單抗 TRIBE25.85-FU/LV 推注12.6FOLFOX19.5FOLFOX + 貝伐珠單抗 NO1696621.2FOLFOX + 西妥昔單抗 OPUS22.8*IFL14.85-FU/L

8、V 靜注14.1IFL + 貝伐珠單抗 AVF2107g20.3FOLFOXIRI 意大利GONO研究 22.6FOLFIRI17.4FOLFOX + 帕妥木單抗 PRIME23.9* FOLFIRI + 西妥昔單抗 CRYSTAL23.5*化療 + 西妥昔單抗 CALGBFOLFIRI + 貝伐珠單抗 FIRE-325.0*FOLFIRI + 西妥昔單抗 FIRE-328.7*FOLFOXIRI + 貝伐珠單抗 TRIBE 31.0化療 + 貝伐珠單抗 CALGB29.0*29.9*靶向治療組化療組OPUS研究2022/7/29 FOLFOX Cet+FOLFOX moOS: 18.5 22

9、.8 FOLFOX Cet+FOLFOX moOS: 17.5 13.4 KRAS MT KRAS WTmoOS: 13.4 22.8 KRAS MT KRAS WTmoOS: 17.5 18.5KRAS Wild-Type (n=666) FOLFIRI (n=350)Cetuximab+FOLFIRI (n=316)pORR (%) 39.757.30.001PFS (mo) 8.49.90.0012OS (mo) 2023.50.0932022/7/29KRAS Wild-Type/BRAF Wild-Type (n=566) FOLFIRI (n=289)Cetuximab+FOLFI

10、RI (n=277)pORR (%) 42.661.0 0.001PFS (mo) 8.810.90.0013OS (mo) 21.625.10.093西妥昔單抗聯(lián)合FOFIRI一線治療mCRC的期臨床研究（CRYSTAL），西妥昔單抗聯(lián)合化療能顯著改善KRAS野生型及KRAS和 BRAF野生型患者的ORR，也能延長其PFS和OS。mCRC原發(fā)位置是OS獨立預(yù)后因素2022/7/29如何定義左右半結(jié)/直腸癌？2022/7/29右半結(jié)腸癌：盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸近端2/3左半結(jié)直腸癌：橫結(jié)腸遠端1/3、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸1,2右半結(jié)腸癌：盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸左半結(jié)直腸癌：脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸

11、、直腸 1-4右半結(jié)腸癌：盲腸、升結(jié)腸、肝曲左半結(jié)直腸癌：脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸5,6目前左右半結(jié)直腸癌尚無絕對統(tǒng)一的分界1. Benedix F, et al. Dis Colon Rectum. 2010;53(1):57-64. 2. Bufill JA. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.3. Cheng L, et al. Am J Clin Oncol. 2011;34(6):573-580. 4. Wang F, et al. Chin J Cancer. 2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG 80405.

12、updated data present at 2016 ASCO meeting. 6. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.左右半結(jié)直腸癌的區(qū)別2022/7/29均不同流行病學(xué)胚胎來源解剖結(jié)構(gòu)臨床特征分子特征預(yù)后結(jié)局流行病學(xué) 從全球范圍看，左半結(jié)腸癌的發(fā)病率高于右半結(jié)腸癌，而且左半結(jié)腸癌中男性的發(fā)病率較女性高，但右半結(jié)腸癌中女性的發(fā)病率較男性高，并且右半結(jié)腸癌的平均發(fā)病年齡明顯高于左半結(jié)腸。 2022/7/29左、右半結(jié)直腸的胚胎來源不同2022/7/29右半結(jié)腸發(fā)生于胚胎的中原腸，由腸系膜上動脈供血，靜脈血經(jīng)腸系膜上

13、靜脈主要回流入右半肝。左半結(jié)腸發(fā)生于胚胎的后原腸，由腸系膜下動脈供血，靜脈血經(jīng)由腸系膜下靜脈進入脾靜脈，再經(jīng)門靜脈左支到左半肝左、右半結(jié)直腸的解剖及臨床特點不同2022/7/29 右半結(jié)腸左半結(jié)腸腸 腔寬大狹窄腸 壁薄厚大便性狀稀便干便腫物大小體積較大體積較小發(fā)現(xiàn)時間晚早梗阻癥狀少見多見生長方式外生隆起浸潤型環(huán)周生長病 理粘液腺癌非粘液腺癌分 期晚早分 化差好脈管受侵常見不常見年齡性別老年女性多年輕男性血供、轉(zhuǎn)移腸系膜上動脈，右肝及肝外腸系膜下動脈為主，左肝左、右半結(jié)直腸癌基因分子特征不同2022/7/29CMS1和3CMS2和4目前研究普遍認為，結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展主要涉及3 條分子通路機制：

14、1、70%的結(jié)直腸癌為染色體不穩(wěn)定（CIN）型，此型常發(fā)生于遠端結(jié)腸，由染色體的異常聚集和抑癌基因位點雜合性缺失引起。2、15%的結(jié)直腸癌為微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI）型，此型常發(fā)生于近端結(jié)腸，分化差，病理類型為粘液腺癌或髓樣癌，由DNA 錯配修復(fù)基因（DNA MMR）缺失引起，通常存在瘤內(nèi)和瘤周淋巴細胞浸潤。3、15%20%為CpG 島表型甲基（CIMP）型，此型常發(fā)生于近端結(jié)腸，通常與鋸齒狀癌前病變和MSI 通路相關(guān)。左右半結(jié)直腸癌的區(qū)別2022/7/29右半結(jié)腸癌左半結(jié)直腸癌比例較高隨時間的下降幅度大男性多見年齡較小比例較低隨時間的下降幅度小女性多見年齡較大流行病學(xué)腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒

15、細胞癌低分化息肉狀腫瘤、腫瘤呈環(huán)形生長浸潤性腫瘤邊緣多見腺癌、粘液癌、未分化癌、印戒細胞癌低分化息肉狀腫瘤、腫瘤呈環(huán)形生長膨脹性腫瘤邊緣多見組織學(xué)和腫瘤特性因腫瘤、便秘及急診入院因腫瘤相關(guān)癥狀、疼痛及肛周出血/大便潛血入院合并癥腫瘤分期較早僅肝或(和)肺轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移至其他部位因腫瘤、便秘及急診入院因腫瘤相關(guān)癥狀、疼痛及肛周出血/大便潛血入院合并癥腫瘤分期較晚僅肝或(和)肺轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移至其他部位（腹膜、淋巴）臨床表現(xiàn)及癥狀BRAF mtEGFR或HER2擴增、EREG、VEGF染色體不穩(wěn)定（CIN）信號傳導(dǎo)通路突變頻率RAS、BRAF mtMSI（微衛(wèi)星不穩(wěn)定）鋸齒狀通路信號傳導(dǎo)通路突變頻率生物學(xué)特

16、征預(yù)后右半結(jié)腸癌較左半結(jié)直腸預(yù)后更差，尤其是/期患者；在接受一線化療或靶向治療的mCRC中，亦是右半結(jié)腸癌較左半結(jié)直腸療效更差。EREG:表皮調(diào)節(jié)蛋白,EGFR配體2022/7/29CRYSTAL研究（RAS野生型mCRC）顯示：左半mCRC西妥昔單抗增加化療療效，提高ORR，延長PFS、OS；右半mCRC西妥昔單抗加化療比單純化療無顯著性差異CRYSTAL研究FIRE-3研究 -同一部位不同藥物分析2022/7/29 左半mCRC中，Cet優(yōu)于Bev 右半mCRC中，Bev優(yōu)于CetosFIRE-3研究-同一藥物不同部位分析2022/7/29FOLFIRI + cetuximabFOLFIR

17、I + bevacizumabright-sidedn=30left-sidedn=137Pright-sidedn=39left-sided n=127PORR (%)46.770.10.019OR 2.748.762.20.14OR 1.7PFS (mo)6.910.80.0001HR 0.358.810.50.065HR 0.69OS (mo)16.138.70.0001HR 0.2622.728.00.034HR 0.69OS：無論應(yīng)用Cet or Bev，左半mCRC均優(yōu)于右半與Bev相比，Cet差距更為顯著CALGB/SWOG 80405研究2022/7/29Impact of p

18、rimary tumor location on Overall Survival and Progression Free Survival in patients with metastatic colorectal cancer: Analysis of CALGB/SWOG 80405 (Alliance)A Venook, D Niedzwiecki, F Innocenti, B Fruth, C Greene, BH ONeil, J Shaw, J Atkins, LE Horvath, B Polite, JA Meyerhardt, EM OReilly, R Goldbe

19、rg, HS Hochster, CD Blanke, R Schilsky, RJ Mayer, M Bertagnolli, HJ Lenz for SWOG and the ALLIANCE CALGB/SWOG 80405研究結(jié)果2022/7/29試驗治療方案左半結(jié)腸右半結(jié)腸PFS(m)OS(m)PFS(m)OS(m)CALGB80405化療+Cet12.739.37.513.6化療+Bev11.232.610.229.2原發(fā)瘤部位對西妥昔單抗療效預(yù)測的有力證據(jù)2022/7/292019 NCCN指南2017 NCCN指南2022/7/292018 CSCO 指南小結(jié)1、西妥昔單抗是一

20、類抗EGFR抗體，是治療mCRC患者的重要藥物。研究證實KRAS、NRAS、BRAF等分子標(biāo)記物是西妥昔單抗療效的預(yù)測因素。2、在RAS野生型的患者中，約57能從西妥昔單抗治療中獲益。但在RAS野生型的患者中西妥昔單抗的治療仍存在明顯的個體差異，考慮到西妥昔單抗治療費用以及毒副作用的影響，更多的療效和預(yù)后相關(guān)因素需要被發(fā)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)右半結(jié)腸癌與左半結(jié)腸癌在流行病學(xué)、病理學(xué)、臨床表現(xiàn)、基因分子特征及預(yù)后等方面存在差異， CRYSTL、FIRE-3、 CALGB/SWOG 80405等研究證實mCRC患者的原發(fā)腫瘤位置與西妥昔單抗的療效密切相關(guān)，西妥昔單抗+化療左半結(jié)腸癌療效顯著優(yōu)于右半結(jié)腸癌。3

21、、基于左右半結(jié)腸的差異，2017年NCCN指南更新，西妥昔單抗僅限于左側(cè)結(jié)腸癌患者。2022/7/29參考文獻1Burcin Barana, e, Nazli Mert Ozupeka, Nihal Yerli Tetik,etal. Difference Between Left-Sided and Right-Sided Colorectal Cancer: A Focused Review of Literature. Gastroenterol Res. 2018; 11(4):264-273.2周釗,牛洪欣.結(jié)直腸癌分子分型及其臨床意義.分子診斷與治療雜志2017 年11 月第9 卷

22、第6 期:430-436.3Weiss JM,Schumacher J,Allen GO,et al. Adjuvant Chemotherapy for Stage II Right-Sided and Left-Sided Colon Cancer: Analysis of SEER-Medicare Data. Ann Surg Oncol (2014) 21:17811791 .4閻偉,劉洋,魏云巍.左右半結(jié)腸癌研究進展.中國腫瘤臨床,2018,45,45(22):1155-1158.5毛琛.預(yù)測抗表皮生長因子受體單克隆抗體治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床結(jié)局的分子生物標(biāo)志物:系統(tǒng)綜述和meta

23、分析D.南方醫(yī)科大學(xué),2011.6Van Cutsem E，Khne C，Lng I，et al.Cetuximab plus irinotecan，fluorouracil， and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: Updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation statusJ.J Clin Oncol,2011,29(15):2011-2019. 7Sabine Tejpar,

24、 MD; Sebastian Stintzing, MD; Fortunato Ciardiello,MD;etal. Prognosticand Predictive Relevanceof Primary Tumor Location in PatientsWith RAS Wild-Type Metastatic Colorectal CancerRetrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2016.37972022/7/292022/7/298 Molinari FJ Felicioni L，Buscarino M，et a1Increased detection sensitivity for KRAS mutations enhances the prediction of antiEGFR monodon