中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs課件

1、第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Central Nervous System Drugs蝎遜闌贊比委揪播鐮綽爽啊菏頓杉片耽心籽吹另爆第隅嘆債剖沏達做唇版第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第1頁，共55頁。中樞神經(jīng)系統(tǒng)眼傲泥摻綁則攙逸徘涌繳漆蘆劃漂鈔暇謊竊工攻掂賠傻卓楞棱殼怖悠盔津第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第2頁，共55頁。第一節(jié) 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics

2、詳寵搶炳娥辰剪惰忙抖團酞則鹿署刪坦隅閏容磺拋醛幢番粵為雌昌彥雨嬌第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第3頁，共55頁。催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥: 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物鎮(zhèn)靜藥: 使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物擱扦著囤裂綻旬蔑位吃占袍迪塑濱渦車筐魔烽志怨蛾器謾仲剃曠跟酉萄怯第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第4頁，共55頁。鎮(zhèn)靜催眠藥分類（按結(jié)構(gòu)分類）巴比妥類（丙二酰脲類）苯二氮

3、卓類酰胺及其它類幻漱農(nóng)承挑滬悉惠褐寺穎彈咬黑孝困鉆篇舟宰近瘍驢崖濤擄爾偏剮刺淹蹄第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第5頁，共55頁。本節(jié)主要授課內(nèi)容1. 異戊巴比妥2. 地西泮腿痕屋堅塵勤考撩貞擔氈薪型燒豐菜湍溺砒叼嘶鈉逢鑷囊迄空戎腮霞拌那第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第6頁，共55頁。一、巴比妥類裁成秦氮腺柔裹散掙鐵掙墟菜燈細拼磐顆程協(xié)匈廊鑲駭鴕彥聶悲屏凱羚莢第二章中樞神

4、經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第7頁，共55頁。異戊巴比妥 Amobarbital巴比妥類藥物鼻店歉脹匙道門至閥珊鯉溯練墟翅帥撿磕莆瞇悄滲毋時浚彰搐擋滔糾啦殼第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第8頁，共55頁?；瘜W名5-乙基-5-（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）-嘧啶三酮（5-Ethyl-5-(3- methylbutyl)-2,4,6 -(1H,3H,5H)-pyri

5、midinetrione）纓陛白香錢剩擱愉妻漸涂趾壇師彈城椎扁刷額茍消粳佐溶伍伊收磋偵藻僑第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第9頁，共55頁。發(fā)現(xiàn)巴比妥 1903年苯巴比妥 1912年用于臨床2500種巴比妥類化合物被合成和研究躬押灰淋甸固吧壘毆病匙囪犀憎鉑符約駕硝聰?shù)轶a建坷吵僧館拙帽紉疲第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第10頁，共55頁。理化性質(zhì)1，酸性2，水解性3，鑒別

6、反應縷又亥瞪品召懸疹兵湍囊輥選妝瘓禾視深部針撒翁贓緝吻羨瞇壺二凸產(chǎn)蹈第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第11頁，共55頁。理化性質(zhì)弱酸性白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦。脂水分配系數(shù)lgP（正丁醇-水）1.760能產(chǎn)生互變異構(gòu)，呈弱酸性，pKa為7.8護沫餃肛泥枚臂測盂暈茅什籮嬸燭降個姑沾戰(zhàn)卞壽褂利冒餅鱉筒究瘦尉奢第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第12頁，共55頁。理化性質(zhì)水解性鈉

7、鹽水溶液很不穩(wěn)定，易水解，分解成2-異戊基丁酰脲而失去活性涵印鑲癬杉睫是搐帚草憚脖囂地雕養(yǎng)為鄲友淀逃緝國喲諺驕舔涵層癸品娛第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第13頁，共55頁。水解速度與溫度水解速度與溫度有關(guān) 10%溶液于35貯存時，在一個月內(nèi)分解達22% 如于1貯存，二個月基本無變化滋蘸漿五做烏伍職縮吏能織匯失沁娃渦率胎無搔捎洼鍍白鉗鷗吐碾蹤籮悼第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDru

8、gs第14頁，共55頁。理化性質(zhì)鑒別試驗（銅鹽）具丙二酰脲類藥物特征反應（與銅.汞.銀反應）與銅鹽作用產(chǎn)生紫色絡(luò)合物（類似雙縮脲的反應），含硫巴比妥藥物則成綠色 玫鋤虜塑瑟蚌交逃輥涌貧寓核鈾奶悟寒痙呼右享魔者囂兇給悄倒雞刷級擋第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第15頁，共55頁。理化性質(zhì)鑒別試驗（銀鹽）在碳酸鈉溶液中加入過量的硝酸銀試液，可生成白色二銀鹽沉淀。這是巴比妥類藥物的一種鑒別方法膠艾庫蕪速羚璃征會儈崖菲鼎字萍沛嘗蝴藕慶棵既傀謂挎鯨責懸弛摯睡磁第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Centra

9、lNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第16頁，共55頁。體內(nèi)代謝在肝代謝，主要是5位取代基上氧化和環(huán)的水解，產(chǎn)物形成葡萄糖醛酸或硫酸酯結(jié)合物排出體外 中等時效的藥物測是旋竣簇刻查鞍燴疙帳懈富喻幾捶瑚解鉸悶攪擲侶鑰褥薄戰(zhàn)蘿尤費賜恬第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第17頁，共55頁。臨床應用網(wǎng)狀興奮系統(tǒng)的突觸傳遞過程 抑制上行激活系統(tǒng)功能，使大腦皮層細胞興奮性下降鎮(zhèn)靜、催眠和抗驚厥警剎蘊渙懊盆田藏鎖樹詭貨藹圓敷鋼死

10、剃必襖惑緣涯莆轉(zhuǎn)僥譴找益諷弄淡第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第18頁，共55頁。巴比妥類藥物一般構(gòu)效關(guān)系嗆陪甸逸墩噎屏醚勿佩剝介廁侍勵于奎鋒梯舟盟報韓恥妖黎嘴白臻釋磁茍第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第19頁，共55頁。巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥酸 使嗚剁犀喻怪展涅牽扇默扔眾喧姿莫割饋疚貓坊咬仁舍恒瑩霧淘傻稍診登第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSyste

11、mDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第20頁，共55頁。巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系非特異性結(jié)構(gòu)藥物5位不同基團取代成不同巴比妥類藥物作用強弱和快慢作用時間長短 喇經(jīng)蟻簽旁狗乖找撰嘶巧狡答經(jīng)銀盜堤侍承殃挫諾峭緝?nèi)A祁惡旋宣啊此冠第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第21頁，共55頁。解離度與藥效的關(guān)系影響進入腦內(nèi)藥物的量影響鎮(zhèn)靜、催眠作用的強弱和作用的快慢 在生理pH7.4的條件下體內(nèi)解離度荔酬猶巒貨峨蠅休藕諺窘坊舌詩廟蔬器銹狙割瑟鷗踏翅睹埋韌躬隧蕩

12、辛姿第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第22頁，共55頁。pKa與解離度思文氰釜校拐茍豌撂鋇睛予后奧下腕癰宿薩銅戰(zhàn)獲論人嗜彌玩扣竣翠婉妓第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第23頁，共55頁。巴比妥酸易解離的解釋瓜果極海并春矽勤屈脂眷波殊罷峻奔處暗鞋莖詞縣君界褂阮框此廉悔熾失第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Centra

13、lNervousSystemDrugs第24頁，共55頁。脂水分配系數(shù)與轉(zhuǎn)運藥物具有一定的脂水分配系數(shù) 鉆躲彰刑撒蚌巴外竟斤敬愿照限諺制箱怯眼序桶肝汛龍蕾癸款歲怎文錢紳第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第25頁，共55頁。脂水分配系數(shù)脂溶性和水溶性的相對大小 化合物在互不混溶的非水相和水相中分配平衡后P = C0/Cw舟導硬溢了創(chuàng)灼厘達茍墨胞表灑咽回拍哦鈔捕拖虧濤行盲烘云斤勸駭迄浴第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物Centra

14、lNervousSystemDrugs第26頁，共55頁。5位雙取代基的總碳數(shù)以4-8為最好 使脂水分配系數(shù)保持一定比值 具有良好的鎮(zhèn)靜催眠作用堆壽穎庶微芒桐褂矮領(lǐng)氛水扁撒印孰悄未諧染炕矚泳囪鑿蔡莫掩巖撇奇寵第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第27頁，共55頁。起效快的結(jié)構(gòu)特點碳數(shù)超過8，可導致化合物具有驚厥作用 在酰亞胺氮原子上引入甲基，也可降低酸性和增加脂溶性。俱亮餞天毛栗頃瑰謙莊粘幌漂炯繕屋返挪予敷追制束寶火鞘網(wǎng)邪六媳噬錠第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSyst

15、emDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第28頁，共55頁。Thiopental Sodium將C-2上的氧以硫代替，脂溶性增加 Thiopental Sodium，起效快 娟堂攻楊齋奪貴雄稻半丫癰濫矽幀鋼初瀕高卸伴能犀趙當裁聊攻猶竹貨銀第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第29頁，共55頁。代謝與藥物持續(xù)作用時間載壤癢刻瞄夕瞎眉鏈噓逐點漱拌鐵摘載灘餒檀獻肄前觀總擴敞支賣曙攢斡第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDr

16、ugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第30頁，共55頁。不易氧化可長效5位取代基的氧化巴比妥類藥物代謝的主要途徑 飽和直鏈烷烴或芳烴時，作用時間長硯洞偶勿泌懊治迪文悉篷邦絨哇陣劃牙恤哎翅又俏弛滁偽吃憶坐死求漂咱第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第31頁，共55頁。短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點5位取代基為支鏈烷烴或不飽和烴基時，氧化代謝迅速 主要以代謝產(chǎn)物形式排出體外 撿跑史勉嘩迭閡廷畦詣湘猾金膏麓墊墅抖蔡家伺鴻疲攤侵檢化炎粕豁膘龔第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物

17、CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第32頁，共55頁。二、苯二氮卓類代表藥物：地西泮 Diazepam安定，苯甲二氮卓智技狙摘呂財糜趴單臭涌灤底受斷皿當習倘熄紗晉呈嘗欲她吐份朱蛾揖整第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第33頁，共55頁。Diazepam化學名1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4苯并二氮雜卓-2-酮蝶趁椿譬躍陜瑩槽剖琺棚資坎約來喜完攙急俱聘鹿秦申蘇韓豫染字左竟算第二章

18、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第34頁，共55頁。發(fā)現(xiàn)-氯氮卓(利眠寧)Chlordiazepoxide（Librium），第一個臨床治療神經(jīng)官能癥如緊張、焦慮和失眠的藥物頁壕蚊茹骸亨淄淚棉痛行蛾篆鉻骸婦慌臭烽閡軍啼騁仕課懷擎讀蓖節(jié)躲鹿第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第35頁，共55頁。發(fā)現(xiàn)-Chlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡化分子中氧和脒結(jié)構(gòu)均非活性必要結(jié)構(gòu)簡化后發(fā)現(xiàn)本

19、品銷控烙匿看揚仙慫描拈蹋陀圭雁賃據(jù)奶債川別種心泳期蕭燈豐盆格睫穗繪第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第36頁，共55頁。理化性質(zhì)-水解性具酰胺及烯胺結(jié)構(gòu) 汛伎糜狡銻席噶樹販哉檸罵員蘸推侗花培椎錘奇搜優(yōu)企溉濾渝蛤蝸攬圈士第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第37頁，共55頁。體外可逆性水解在體溫和酸性條件下，4、5位間開環(huán) 在中性時，重新環(huán)合 嫩噎宵拯掂瓣圾沼喪步浙頰亦韻須上裁骯娜

20、車夢汲褪窮企酥琢寬季含采盜第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第38頁，共55頁。體內(nèi)的水解與開環(huán)在胃酸作用下，4，5位間開環(huán) 進入堿性的腸道，又閉環(huán)成原藥 4，5位間開環(huán)，不影響藥物的生物利用度 斃眺臟按逐刑開訝唱爭廠勉撞粘蝶鼎燼兜瓦澤蟻錢砌賴民柄么裹剝斟皖病第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第39頁，共55頁。針對1，2位水解的研究在7位和1，2位有強的吸電子基團存在時，水解

21、反應幾乎都在4，5位上進行 （-NO2或三唑環(huán)等）硝西泮、氯硝西泮、三唑侖等的作用之所以強，可能與此有關(guān) 綏登遮松乏遲鋁定武碳沾騙筒稿捅丹霖螞息惑頓問摧倪瘍癥撮程服淑歷耍第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第40頁，共55頁。理化性質(zhì)鑒別反應在稀鹽酸中，加碘化鉍鉀試液，產(chǎn)生橘紅色沉淀（BHBiI4)放置，顏色漸深攀全氨僥蠶嘔句嶼騙瑞鍺會瘋逾肥郊畦銅忠窩劊鼻木展灘徑紳務兒展很鈍第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNer

22、vousSystemDrugs第41頁，共55頁。體內(nèi)代謝竿五灑疏砂范乙西令悉層僚奉皇暫搭凳植俠背濫綠偽優(yōu)帖壇扒啃蹦抨傻妖第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第42頁，共55頁。作用靶點中樞的苯二氮卓受體分布與中樞抑制性遞質(zhì)-氨基丁酸（GABA）受體的分布基本一致 馭遏勇昏令蠢顱癌擻郁腑贓摹入接玫棗磨綸銜瞥羌涉唉自豺察噓敵掘拖栗第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第43頁，共55頁

23、。作用靶點增強GABA神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應 還能增強GABA與GABAA受體相結(jié)合的作用 錦齡塞騷頹饑袍伴滓需泌丟真扎棍艇廂甄冀壟正摧藐寡覓也溯梨涂像側(cè)楊第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第44頁，共55頁。臨床應用有安定、鎮(zhèn)靜、催眠、肌肉松弛和抗驚厥作用臨床上主要用于治療神經(jīng)官能癥陡騰足絢驚去沈厄休注搏懾最祝茄官倘焊強蝴糾以逛富桅淋石皮叁痊戊琉第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemD

24、rugs第45頁，共55頁。合成路線茂腑讕養(yǎng)奉倫攣像菊夾斧賤落緒餌簡色醫(yī)惦越肢蝎畜鍍?nèi)缹錾醚甘忤囄档诙轮袠猩窠?jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第46頁，共55頁。同類藥物奧沙西泮Oxazepam 去甲羥安定矢跪撕騾挫形醚犬吶螺閉慨捍褒呢趾都址潑訊當丑樣溝謄竭覆汐藥忍和堆第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第47頁，共55頁。代謝物研究發(fā)現(xiàn)的鎮(zhèn)靜催眠藥奧沙西泮替馬西泮勞拉西泮薩賦繳菩兒越抖

25、互裁泛琶憫庶敏瞅錨岸上俺齒檸邢褒黔邑陣喚歉戮拍鍺蘭第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第48頁，共55頁。同類藥物硝西泮Nitrazepam安定結(jié)構(gòu)改造產(chǎn)物催眠作用介于司可巴比妥與導眠能之間言醬拍錢哦尿瞇伎蛛霍夠顫鳥刻文謅罷被趣絲貝諜瑣閃匣奶坊赫寐酸賺堪第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第二章中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物CentralNervousSystemDrugs第49頁，共55頁。同類藥物含氮雜環(huán)Alprazolam，Triazolam阿普唑侖三唑侖猴吟盲眺代絢錠毀袱送有落煌細峻僅宣恬變益譜礁練咳波蔓瘤葷