妊娠期和哺乳期用藥(醫(yī)學(xué)PPT課件)

1、藥理教研室 沈磊妊娠期和哺乳期婦女用藥掌握：妊娠期臨床用藥在藥效與藥動學(xué)方面的特點，常見的致畸藥物和預(yù)防原則。熟悉：藥物在胎盤的轉(zhuǎn)運。了解：藥物的乳汁轉(zhuǎn)運，藥物對胎兒.新生兒的不良反應(yīng)，哺乳期臨床合理用藥。目的要求概述胚胎形成：受精后 2w.內(nèi)的卵子稱為孕卵； 受精后的第 3-8w.稱為胚胎； 第 8w.末開始稱為胎兒。妊娠期：卵子與精子結(jié)合至分娩的40周1-3月早期4-6月中期7月-分娩晚期婦女妊娠前6個月內(nèi)用藥 15%妊娠第2-3個月用藥 20%妊娠期平均用藥3.8個處方 （Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種 75%（Qairk等，1986）妊娠期用藥數(shù)量概述藥物對妊娠

2、婦女的影響一、妊娠期母體藥動學(xué)特點吸收分布代謝排泄母體生理性改變對藥動學(xué)的影響生理變化藥動學(xué)影響血藥濃度胃排空延長，胃腸道平滑肌張力減退,胃酸分泌減少吸收/F或或心輸出量血流局部給藥血漿容積，細(xì)胞外液表觀分布容積白蛋白，球蛋白蛋白結(jié)合率游離濃度肝臟代謝增強或減弱,受高雌激素水平影響代謝或或腎清除率（晚期）排泄（晚期）（晚期）藥物對妊娠婦女的影響（一）基本原則：1. 必須有明確的診斷和用藥指針；2. 權(quán)衡利弊；3. 必須用藥時應(yīng)盡量選擇對孕婦及胎兒無害或毒性小的藥物，最好進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測；4. 盡量避免使用新藥或擅自使用偏方或秘方藥物對妊娠婦女的影響二、妊娠期婦女用藥注意（二）妊娠早期（1-3個

3、月）用藥 受精的2周內(nèi)，受精卵著床前期，藥物對胚胎的影響是“全”或“無”的。 在妊娠早期（ 3-12 w），當(dāng)受精卵著床后，胚胎處于分化發(fā)育階段，屬胚胎發(fā)生期(embryopener) “致畸高度敏感期”致畸高度敏感期： 受精后3-12w(停經(jīng)5-14w)是胚胎各器官分化形成時期，極易受藥物等外界因素影響而導(dǎo)致胎兒畸形。藥物對妊娠婦女的影響致畸高度敏感期：神經(jīng)組織于1525日；心臟于2040日；肢體于2446日；眼畸形在2439日外生殖器在3655日。同時由于許多器官是同期形成的，所以一種藥物可造成多發(fā)畸形。藥物對妊娠婦女的影響（三）中晚孕期（4個月至分娩）用藥 受精第9周后，除 CNS 和女

4、性生殖器官及牙齒仍在繼續(xù)分化外，多數(shù)器官及系統(tǒng)已完成分化發(fā)育階段，妊娠中期和晚期用藥問題，藥物對胎兒的致畸可能性減少，但仍值得關(guān)心，慎重用藥。 有些藥物對胎兒的致畸不良影響是在若干年后才顯示出來。如孕婦服用己烯雌酚致生殖道畸形或陰道腺癌(青春期)藥物對妊娠婦女的影響藥物對妊娠的影響“全”或“無”的影響，即自然流產(chǎn)或無影響。是大多數(shù)器官分化、發(fā)育、形成的階段，最易受藥物影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會造成某些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功能異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。藥物藥物對妊娠婦女的影響（四）分娩前兩周用藥 孕婦于分娩前兩周用藥要 慎重。有的藥物會對胎兒產(chǎn)生影響，如心動過

5、快或過緩、黃疸、溶血性貧血、低血糖等。（五）分娩期用藥 哌替啶于胎兒娩出前1h應(yīng)用較為恰當(dāng)；縮宮素和麥角制劑用于引產(chǎn)，但胎兒娩出前不宜使用；硫酸鎂是目前預(yù)防和控制子癇發(fā)作的首選藥物，但用藥過程應(yīng)密切觀察，若鎂離子中毒，可用鈣制劑。藥物對妊娠婦女的影響一、胎盤對藥物的轉(zhuǎn)運和代謝（一）胎盤（placenta）的結(jié)構(gòu)： 胎盤是將母體血與胎兒血隔開的屏障，由三個部分組成：羊膜底蛻膜絨毛膜為半透明薄膜，向胎兒面的，無血管無神經(jīng)，光滑是胎盤組成的母體部分為中間層，是胎盤主要功能部分,起著物質(zhì)交換和分泌某些激素的作用，是胎盤的循環(huán)部位。從受孕第13天，絨毛開始形成血管，子宮內(nèi)膜螺旋動脈伸入絨毛間隙，到第4-

6、5周。胎盤循環(huán)開始，并逐步完善（絨毛中逐漸長出血管，形成絨毛膜。胎兒的血液與母體的血液之間只隔著很薄的絨毛壁，且絨毛中的表面積又很大，總共有 15m2 ）藥物對胎兒的影響藥物對胎兒的影響（二）胎盤的藥物轉(zhuǎn)運：藥物的跨膜屏障轉(zhuǎn)運機制分類： 被動轉(zhuǎn)運 濾過 主動轉(zhuǎn)運 胞飲脂溶性高的藥物（大多數(shù)）胎盤細(xì)胞膜的膜孔直徑約 1nm,分子量小于 100 的藥物可通過如氨基酸, Na+、K+、水溶性維生素,免疫球蛋白等藥物通過分體細(xì)胞吞飲胎體，如蛋白質(zhì)類、抗體等（大分子藥、分子量大于 1000 很少通過）藥物對胎兒的影響（三）藥物轉(zhuǎn)運的部位：主要在絨毛血管內(nèi)皮細(xì)胞靠近分體細(xì)胞薄區(qū)，即血管合體膜（ vascu

7、lo-syncytical membrane,VSM ）藥物通過胎盤的速度與 VSM 的厚度及面積有關(guān)：與厚度呈負(fù)相關(guān)與面積呈正相關(guān)早孕期較厚（25m）臨產(chǎn)時變薄（2m)隨孕月的增加，絨毛膜的數(shù)目越來越多，母兒接觸表面積越來越大，藥物轉(zhuǎn)運藥物對胎兒的影響（四）影響藥物胎盤轉(zhuǎn)運的因素：藥物對胎兒的影響1、藥物因素：脂溶性、分子大小、解離度、與蛋白結(jié)合率；2、胎盤血流量3、絨毛膜表面積和厚度二、胎兒的藥動學(xué)特點羊水腸道循環(huán)（aminoenteric recirculation ）（口腎羊水循環(huán)）：從妊娠期第 12-15周，胎兒開始吞飲羊水，故可使羊水中藥物進(jìn)入消化道而被吸收入胎兒血循環(huán)，其代謝產(chǎn)物

8、由尿排，又可被胎兒重吸收入胎兒血循環(huán)首關(guān)消除：經(jīng)胎盤轉(zhuǎn)運入臍靜脈的藥物，在未進(jìn)入胎兒全身循環(huán)之前，大部分先流經(jīng)胎兒肝，有些經(jīng)肝代謝滅活。1、吸收：藥物對胎兒的影響2、分布： 胎兒肝、腦等器官相對較大，血流量多，藥物胎盤臍靜脈肝。 胎兒血腦屏障較差，藥物易 CNS約 60 - 80 的血流入肝 胎兒血漿蛋白含量 母體 胎體的游離型藥物 妊娠中期，胎兒有 1/3-2/3 臍靜脈血可繞過肝，經(jīng)靜脈導(dǎo)管分流，故大大增加未經(jīng)處理的有活性的藥物直接心及 CNS 。妊娠32周內(nèi)的胎兒，體內(nèi)脂肪較少，而影響親脂性藥物的分布，如硫噴妥鈉等。藥物對胎兒的影響3、代謝：胎兒藥物代謝的主要器官：肝臟代謝方式和步驟：第

9、一步：氧化、還原、水解，主要是氧化（羥化）第二步：結(jié)合代謝酶： Cyt.p450但缺乏催化葡萄糖醛酸苷類生成的酶，特別是葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，故胎兒對藥物的代謝能力、解毒能力均很差藥物對胎兒的影響4、排泄：妊娠1114周，胎腎開始有排泄功能妊娠36周胎腎已基本發(fā)育成熟，但小球濾過面積和小管容積都相對不足，故藥物排泄緩慢，易蓄積藥物在胎兒體內(nèi)代謝極性大、脂溶性低的代謝產(chǎn)物，不易通過胎盤轉(zhuǎn)運到母體血中，若其代謝產(chǎn)物有毒性，則極易胎兒中毒；如反應(yīng)停水溶性代謝產(chǎn)物蓄積中毒藥物對胎兒的影響三、藥物對胎兒的損害 在妊娠16周后，胎兒宮內(nèi)生長遲緩的發(fā)生率增高。 母體用藥可直接或間接導(dǎo)致胎兒生長發(fā)育遲緩，大劑量應(yīng)

10、用可對胎兒致死或致畸，小劑量使用具有致胎兒生長發(fā)育遲緩的作用，如苯妥英鈉、乙醇、抗癌藥、香豆素類等（一）藥物致胎兒生長發(fā)育緩慢藥物對胎兒的影響藥物對胎兒危害的分類標(biāo)準(zhǔn)： FDA關(guān)于藥物對胎兒危險度的分類FDA于1979 年，根據(jù)動物實驗和臨床實踐經(jīng)驗對胎兒的不良影響，藥物分為 A 、B 、C 、D、X 五類：A類：早、中、晚孕期用藥，最安全的一類，可以選用。B類：動物實驗中未見對胎仔有損害，但尚缺乏臨床對照觀察資料；或動物實驗中觀察到對胎仔有損害，但臨床對照觀察未能證實，可以適當(dāng)選用。藥物對胎兒的影響（二）藥物的致畸作用C類：動物實驗中觀察到對胎仔有損害，但缺乏臨床對照觀察資料；或動物實驗和臨

11、床對照觀察資料皆缺，也可適當(dāng)選用。D類：已證實對人類胎兒有危害，一般不選用，但治療孕婦疾病的療效肯定，又無替代藥物，在無其他良好有效的治療措施下，其效益明顯超過其危害時，不得不冒險應(yīng)用。X類：動物實驗和臨床資料證明對胎兒危害大，明顯超過治療應(yīng)用能取得的有利效應(yīng)，歸為禁忌之列。藥物對胎兒的影響分類 代表藥 可能損害A 維生素E、 葉酸B 青霉素類、頭孢菌素類、 甲硝唑C 萬古霉素、磺胺類、 異煙肼、抗哮喘藥藥物對胎兒的影響分類 代表藥 可能損害D 四環(huán)素類 牙齒骨骼 卡那霉素 內(nèi)耳損傷 苯妥英鈉 唇裂、腭裂、智力低下 三環(huán)類抗抑郁劑 血細(xì)胞損害 口服降血糖劑 畸形 三甲雙酮 骨畸形、小頭 鋰 心

12、血管畸形藥物對胎兒的影響分類 代表藥 可能損害 X 抗葉酸、抗代謝藥 腦和四肢畸形 香豆素類 五官、智力、 心臟損害 性激素類 生殖器官變化 沙利度胺 海豹肢畸形藥物對胎兒的影響妊娠期可安全使用的藥物盡量選用A類據(jù)病情適當(dāng)應(yīng)用 B 類，注意用藥時間不宜過長。早孕期盡量避免不必要的用藥妊娠期對胎兒危害大、應(yīng)禁忌的藥物：X 類和若干 D 類，部分 C 類及子宮興奮藥等藥物對胎兒的影響分類 用藥注意 抗生素 多屬于A、B類藥物；禁用四環(huán)素、氯霉素、鏈霉素、卡那霉素、磺胺、呋喃類；慎用青霉素抗癲癇類 多數(shù)禁用（苯巴比妥較安全）解熱鎮(zhèn)痛藥 慎用阿司匹林、吲哚美辛抗高血壓藥 常用普萘洛爾治療成癮性鎮(zhèn)痛藥

13、多數(shù)禁用或慎用麻醉藥和催眠藥 禁用戊巴比妥、揮發(fā)性麻醉藥抗凝血藥 選用肝素，其他禁用外用藥物 禁用或慎用藥物對胎兒的影響哺乳期婦女用藥母乳喂養(yǎng)有利于乳兒的生長發(fā)育，可增進(jìn)母嬰感情；相當(dāng)多的藥物可通過乳汁轉(zhuǎn)運為乳兒吸收，有些藥物可影響乳汁的分泌和排泄。必須重視哺乳期用藥一、藥物的乳汁轉(zhuǎn)運（一）血乳屏障（blood-milk barrier） 即藥物經(jīng)毛細(xì)血管內(nèi)皮、透過基底膜、細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，然后再從腺上皮細(xì)胞的尖端細(xì)孔轉(zhuǎn)運至腺腔乳汁中。（二）轉(zhuǎn)運量： 一般都有限，不超過母親用量的1-2%，而 SMZ等脂溶性高的藥易進(jìn)入乳汁（乳汁脂肪含量較高）哺乳期婦女用藥（三）影響因素：與母體血藥濃度（最重要的決定因素）、藥物分子量、脂溶性、血漿蛋白結(jié)合率、PH值等有關(guān)。（四）M/P值：反映藥物向乳汁中轉(zhuǎn)運的量哺乳期婦女用藥二、藥物對泌乳的影響1、雌激素類藥物：己烯雌酚小劑量促進(jìn)乳腺分泌，大劑量抑制催乳素分泌；2、類固醇類避孕藥：使哺乳婦女乳房脹痛，乳汁分泌減少；3、多巴胺及溴隱亭：抑制生理性泌乳哺乳期婦女用藥三、哺