溶血性貧血定義、臨床分類、實(shí)驗(yàn)室檢查和診斷

1、溶血性貧血定義、臨床分類、實(shí)驗(yàn)室檢查和診斷教學(xué)大綱要求掌握溶血性貧血的定義溶血性貧血的臨床分類和臨床表現(xiàn)、診斷和鑒別診斷溶血性貧血的診斷步驟AIHA和PNH的定義熟悉溶血性貧血的發(fā)病機(jī)制和實(shí)驗(yàn)室檢查AIHA和PNH的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查 了解 各類溶血性貧血的特點(diǎn)和近年治療2定 義溶血（Hemolysis） ：紅細(xì)胞遭破壞壽命縮短的過程。溶血性疾病（Hemolytic disease）：存在溶血而骨髓能夠代償（6-8倍），僅表現(xiàn)紅細(xì)胞的生存期縮短，不發(fā)生貧血。 溶血性貧血（Hemolytic Anemia，HA） ：溶血超過骨髓代償能力而出現(xiàn)的貧血。3臨床分類臨床分類紅細(xì)胞自身異常性溶血性貧血

2、膜異常酶缺陷珠蛋白和血紅素異常紅細(xì)胞周圍環(huán)境異常所致的溶血性貧血免疫性血管性生物因素理化因素非免疫性5正常紅細(xì)胞67遺傳性遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥遺傳性橢圓形細(xì)胞增多癥獲得性陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）：獲得性血細(xì)胞膜糖化肌醇磷脂（GPI）錨連膜蛋白異常RBC自身異常性溶貧-膜異常8Hereditary spherocytosisHereditary elliptocytosis Membrane abnomaltiesperpheral blood filmNormal9戊糖磷酸途徑酶缺陷：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏癥無氧糖酵解途徑酶缺陷：丙酮酸激酶（PK）缺乏癥RBC自身異常

3、性溶貧-酶缺陷10G6PD缺乏癥海因小體（Heinz body)是紅細(xì)胞內(nèi)變性珠蛋白的包涵體。蠶豆病（favism)11 原卟啉 血紅素Hb（四聚體） 鐵 2條鏈 珠蛋白：由4條多肽鏈組成 2條非鏈RBC自身異常性溶貧-Hb異常1213包括珠蛋白和血紅素異常遺傳性珠蛋白生成障礙珠蛋白肽鏈數(shù)量異常：地中海貧血珠蛋白肽鏈結(jié)構(gòu)異常：血紅蛋白病S（鐮狀細(xì)胞?。⒀t蛋白病D、E 血紅素異常紅細(xì)胞生成性血卟啉病：先天性卟啉代謝異常鉛中毒RBC自身異常性溶貧-Hb異常14正常血紅蛋白的種類類型 肽鏈 所占比例HbA 22 正常成人95%HbF 22 正常成人2% 為胎兒期Hb主要成分HbA2 22 正常成

4、人2%-3%15地中海貧血1617Sickling of red blood cells leads to:Vaso-occlusive complicationsSevere anemiaChronic hyperbilirubinemiaLeg ulcers18環(huán)境異常所致的溶貧 特點(diǎn)：通常是獲得性的；溶血多在血管內(nèi)，除AIHA外。分類：免疫性血管性生物因素理化因素19免疫性自身免疫性溫抗體或冷抗體型（冷凝集素、D-L抗體）原發(fā)性或繼發(fā)性（SLE、病毒或藥物）同種免疫性血型不符輸血新生兒溶血環(huán)境異常所致的溶貧 20血管性血管壁異常：心臟瓣膜病、人工瓣膜或血管炎微血管病性：TTP/HUS、D

5、IC、敗血癥血管壁反復(fù)擠壓：行軍性血紅蛋白尿生物因素：蛇毒、瘧疾、黑熱病理化因素：大面積燒傷、血漿滲透壓改變和化學(xué)因素如苯肼、亞硝酸鹽類中毒等環(huán)境異常所致的溶貧 21發(fā)病機(jī)制血型不合輸血（也包括Rh血型不合）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏（蠶豆?。┹斪⒌蜐B溶液環(huán)境異常所致的溶貧（除AIHA外）血管內(nèi)溶血23血管內(nèi)溶血發(fā)病機(jī)制受損的紅細(xì)胞發(fā)生溶血，釋放游離血紅蛋白形成血紅蛋白血癥。游離血紅蛋白能與血液中的結(jié)合珠蛋白相結(jié)合。因此，血結(jié)合珠蛋白下降未被結(jié)合的游離血紅蛋白能夠從腎小球?yàn)V出，形成血紅蛋白尿排出體外反復(fù)血管內(nèi)溶血時(shí)，鐵以鐵蛋白或含鐵血黃素的形式沉積在

6、上皮細(xì)胞內(nèi)。如近曲小管上皮細(xì)胞脫落隨尿排出，即形成含鐵血黃素尿。24起病急全身癥狀重，有發(fā)熱、寒戰(zhàn)等；血紅蛋白尿；溶血產(chǎn)物引起腎小管阻塞、細(xì)胞壞死可引起急性腎功能衰竭和休克血管內(nèi)溶血臨床特征25血管內(nèi)溶血實(shí)驗(yàn)室檢查血漿游離血紅蛋白 大于40mg/L2. 血清結(jié)合珠蛋白低于恢復(fù)時(shí)間：溶血停止后34天3. 血紅蛋白尿（hemoglobinuria）尿常規(guī)：隱血陽性、蛋白陽性，紅細(xì)胞陰性4. 鐵血黃素尿（Rous test）正常值：陰性主要見于慢性血管內(nèi)溶血26血管外溶血發(fā)病機(jī)制血紅蛋白珠蛋白氨基酸血紅素鐵再利用卟啉游離膽紅素肝結(jié)合膽紅素葡萄糖醛酸腸道糞膽原血循環(huán)腸肝循環(huán)腎尿膽原排泄腸道細(xì)菌單核-巨

7、噬細(xì)胞系統(tǒng)27起病較緩慢可有貧血、黃疸、脾大、血清游離膽紅素增高、大便糞膽原增多、尿膽原增多呈強(qiáng)陽性而尿膽紅素陰性黃疸：取決于溶血的程度和肝臟的處理能力糞膽原（40-280mg）：受腹瀉、便秘和抗生素的影響尿膽原（4mg）：急性溶血排出增加，慢性溶血僅在肝功能減退時(shí)增加血管外溶血臨床特征28原位溶血因造血有缺陷，幼紅細(xì)胞在成熟前已在骨髓內(nèi)破壞，稱為無效性紅細(xì)胞生成(ineffective erythropoiesis)或原位溶血可伴有溶血性黃疸，是一種特殊的血管外溶血。常見于巨幼細(xì)胞貧血、骨髓增生異常綜合征等29臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)急性HA起病急驟臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重的腰背及四肢酸痛，伴頭痛、嘔吐、寒戰(zhàn)

8、，隨后高熱、面色蒼白和血紅蛋白尿、黃疽。嚴(yán)重者出現(xiàn)周圍循環(huán)衰竭和急性腎衰竭。31臨床表現(xiàn)慢性HA臨床表現(xiàn)有貧血、黃疸、脾大。長期高膽紅素血癥可并發(fā)膽石癥和肝功能損害。慢性重度HA時(shí)，長骨部分的黃髓可以變成紅髓。兒童時(shí)期骨髓都是紅髓，嚴(yán)重溶血時(shí)骨髓腔可以擴(kuò)大，X攝片示骨皮質(zhì)變薄，骨骼變形。髓外造血可致肝、脾大。3233實(shí)驗(yàn)室檢查直接證據(jù)紅細(xì)胞壽命間接證據(jù)紅細(xì)胞數(shù)量膽紅素代謝乳酸脫氫酶血涂片紅細(xì)胞破壞增加35紅細(xì)胞破壞增加直接證據(jù)RBC壽命測定51Cr同位素標(biāo)記，正常值t1/2：2532天t1/2 600U/L）膽紅素代謝高膽紅素血癥，以間接膽紅素增高為主細(xì)胞破壞增加375. 血涂片紅細(xì)胞碎片紅細(xì)

9、胞破壞增加38溶血部位的確定血管外溶血血清膽紅素：以血清游離膽紅素增高為主，結(jié)合膽紅素少于總膽紅素的15%尿常規(guī):尿膽原增多，呈強(qiáng)陽性，而膽紅素陰性。血管內(nèi)溶血游離血紅蛋白血清結(jié)合珠蛋白血紅蛋白尿含鐵血黃素尿39網(wǎng)織紅細(xì)胞增多 可達(dá)520%血涂片檢查可見有核紅細(xì)胞,在嚴(yán)重溶血時(shí)尚可見幼粒細(xì)胞骨髓：幼紅細(xì)胞顯著增生，以中晚幼紅為主部分紅細(xì)胞含有核碎片,如Howell-Jolly小體、Cabot環(huán)紅系造血代償性增生404142Howell-Jolly小體 Cabot環(huán)43成熟紅細(xì)胞形態(tài)改變可為溶貧診斷提供重要的線索橢圓形紅細(xì)胞和球形紅細(xì)胞 遺傳性橢圓形/球形紅細(xì)胞增多癥淚滴形紅細(xì)胞 骨髓纖維化靶形

10、紅細(xì)胞 海洋性貧血紅細(xì)胞碎片（破碎紅細(xì)胞） DIC與特殊溶血性貧血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查44正常紅細(xì)胞 (Normal erythrocyte)45球形紅細(xì)胞增多（Spherocytosis)46橢圓形紅細(xì)胞增多（Elliptocytosis)47靶形紅細(xì)胞(Target cell)48破裂紅細(xì)胞 (Fragmented red cell)，DIC49RBC滲透脆性試驗(yàn)(erythrocyte osmotic fragility test)檢測紅細(xì)胞在不同濃度低滲NaCl溶液中的抵抗力RBC表面積/RBC容積比值與RBC脆性成反比正常值：開始溶血0.46%0.38% (NaCl液) 完全溶血0.34

11、%0.30% (NaCl液)球形紅細(xì)胞：脆性增加 開始0.510.72%、完全0.450.36%靶形和鐮形紅細(xì)胞：脆性下降與特殊溶血性貧血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查50與特殊溶血性貧血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查高鐵血紅蛋白還原試驗(yàn) （methemoglobin reduction test）正常值：定性法（） 半定量法 還原率75% G6PD缺陷：定性（）半定量70% G6PD 高鐵血紅蛋白還原酶G6P NADP 還原型美蘭 HbFe3+6PG NADPH 氧化型美蘭 HbFe2+ NaNO251與特殊溶血性貧血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查血紅蛋白電泳分析主要檢查有無異常Hb區(qū)帶在HbA前出現(xiàn)快速異常：HbH，J，K組在Hb

12、A后出現(xiàn)慢速異常：HbG，D，E組 52與特殊溶血性貧血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查抗人球蛋白試驗(yàn)-Coombs test檢查溫抗體（不完全抗體）敏感的試驗(yàn)直接抗人球蛋白試驗(yàn)：測定吸附在紅細(xì)胞上的抗體或補(bǔ)體間接抗人球蛋白試驗(yàn)：測血清中抗體或補(bǔ)體陽性提示自身免疫性溶血性貧血（AIHA） 5354PNH的實(shí)驗(yàn)室檢查酸溶血試驗(yàn)蔗糖溶血試驗(yàn)紅細(xì)胞膜CD55、CD59 檢測55特異性高，是國內(nèi)外公認(rèn)的PNH確診試驗(yàn) 利用補(bǔ)體在弱酸性環(huán)境中激活，并攻擊RBC膜，致溶血 。受檢者RBC + 正常血清（補(bǔ)體） 溶血（+） 稀HCl 3730min 說明受檢者RBC對補(bǔ)體敏感性很高。酸溶血試驗(yàn)（Ham test）56診斷與

13、鑒別診斷診 斷明確有無溶血紅細(xì)胞破壞增多骨髓代償?shù)淖C據(jù)；確定可能的溶血部位；查明溶血的原因須經(jīng)過病史、癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室等資料的綜合分析來作判斷。58一、病 史 地區(qū)性：強(qiáng)調(diào)家庭籍貫，如地中海貧血多見于廣東、廣西及浙江等沿海地區(qū)。家族史：近親中如有貧血、黃疸、脾腫大者，則有先天性溶血性貧血可能。藥物接觸史：藥物可誘發(fā)免疫性溶血性貧血，氧化性藥物可使不穩(wěn)定血紅蛋白病及G6PD缺乏癥發(fā)生溶血。引起溶血性貧血的原發(fā)病史：如淋巴瘤可伴有免疫性溶血性貧血。誘發(fā)因素：如過勞、寒冷刺激及服蠶豆等。59二、體 征應(yīng)注意貧血、黃疸、肝脾腫大等。60鑒別診斷黃疸的鑒別肝細(xì)胞性、阻塞性或家族性非溶血性黃疸（Gli

14、ber綜合征）貧血伴網(wǎng)織紅細(xì)胞增多：失血性、缺鐵性或營養(yǎng)性貧血恢復(fù)早期幼紅-幼粒性貧血：骨髓轉(zhuǎn)移癌無效紅細(xì)胞生成：巨幼貧或MDS等61治療原則治 療溶血性貧血是一大類性質(zhì)不同的疾病，其治療方法不能一概而論。病因治療針對發(fā)病機(jī)制的對癥治療輔助治療63病因治療 去除病因和誘因極為重要冷抗體自免溶貧應(yīng)注意防寒保暖；蠶豆病應(yīng)避免食用蠶豆和具氧化性質(zhì)的藥物；藥物引起的溶血，應(yīng)立即停藥；感染引起的溶血，應(yīng)予積極抗感染治療；繼發(fā)于其他疾病者，要積極治療原發(fā)病。64病因治療-造血干細(xì)胞移植適用于重癥先天性溶血性貧血，如地中海貧血；鐮狀細(xì)胞貧血等。65對癥治療-藥物糖皮質(zhì)激素用于自體免疫溶血性貧血、新生兒同種免

15、疫溶血病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿等每日強(qiáng)的松4060mg，分次口服，或氫化考的松每日200300mg，靜滴，其他免疫抑制劑：自免溶貧還可用環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等。66對癥治療-脾切除術(shù) 適應(yīng)證：遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥脾切除最有價(jià)值；自免溶貧應(yīng)用糖皮質(zhì)激素?zé)o效或依賴時(shí)，可考慮脾切除術(shù)；海洋性貧血伴脾功能亢進(jìn)者可作脾切除術(shù)；其他溶血性貧血，如丙酮酸激酶缺乏，不穩(wěn)定血紅蛋白病等，亦可考慮作脾切除術(shù)，但效果不肯定。67對癥治療-輸血貧血明顯時(shí)，輸血是主要療法之一。在某些溶血情況下，也具有一定的危險(xiǎn)性給自免溶貧輸血可能加重溶血給PNH輸血也可能誘發(fā)溶血有輸血必要者，最好只輸紅細(xì)胞或用生理鹽水洗滌三次后的紅

16、細(xì)胞長期輸血應(yīng)注意鐵負(fù)荷過重68輔助治療并發(fā)葉酸缺乏者，口服葉酸制劑若長期血紅蛋白尿而缺鐵表現(xiàn)者應(yīng)補(bǔ)鐵。但對PNH病人補(bǔ)充鐵劑時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因鐵劑可誘使PNH病人發(fā)生急性溶血。69陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria（PNH）是一種獲得性造血干細(xì)胞基因突變引起的慢性血管內(nèi)溶血，異常PNH細(xì)胞缺乏一種通過糖肌醇磷脂連接在細(xì)胞表面膜蛋白，導(dǎo)致細(xì)胞對激活補(bǔ)體異常敏感，臨床表現(xiàn)以與睡眠有關(guān)的、間歇發(fā)作的血紅蛋白尿?yàn)樘卣鳌?0 病因發(fā)病機(jī)制造血干細(xì)胞發(fā)生基因突變，導(dǎo)致糖化磷脂酰肌醇（GPI）合成障礙,使異常造血干細(xì)胞分化而來的血細(xì)胞膜出現(xiàn)GPI連接蛋

17、白缺陷異常血細(xì)胞對補(bǔ)體敏感而破壞,導(dǎo)致溶血PNH細(xì)胞可以是白細(xì)胞或紅細(xì)胞71臨床表現(xiàn)20-40歲多發(fā)，男性女性 血紅蛋白尿 以此首發(fā)者占1/4，醬油、葡萄酒樣，乏力、胸骨后及腰腹部疼痛、發(fā)熱，晨間重、下午輕，睡眠有關(guān)。 睡眠呼吸中樞敏感性酸性物細(xì)胞溶血. 貧血、感染、出血 血栓形成：肝、腸系膜、肢體末梢血管72實(shí)驗(yàn)室檢查血象：貧血明顯Hb60g/L 小細(xì)胞低色素WBCBPC骨髓象：幼紅細(xì)胞溶血檢查：血管內(nèi)溶血表現(xiàn)（血清游離血紅蛋白增高、結(jié)合珠蛋白降低） 尿液：發(fā)作期血紅蛋白尿、尿隱血(+) Rous test(+) Hams test特異性高,診斷重要依據(jù);CD55、CD59表達(dá)下降：流式細(xì)胞

18、術(shù)73治 療對癥支持避免感染誘因輸血 洗滌RBC控制溶血發(fā)作 右旋糖酐 （500-1000ml） 5%碳酸氫鈉糖皮質(zhì)激素 20-30mg/d 維持量2-3m 促使細(xì)胞生成雄激素 刺激RBC生成，減少輸血次數(shù)鐵劑 長期血紅蛋白尿造成缺鐵 血管栓塞防治骨髓移植74自身免疫性溶血性貧血Autoimmue hemolytic anemia（AIHA）免疫功能紊亂自身抗體吸附RBC表面溶血75 分類 一、溫抗體型AIHA 37最活躍 IgG為主 可分為特發(fā)性和繼發(fā)性 繼發(fā)性AIHA： 1、造血系統(tǒng)腫瘤 CLL、Lymphoma，Mutiple Myeloma 2、結(jié)締組織病 SLE 3、感染性疾病 Vi

19、rus 4、免疫缺陷病 免疫缺陷綜合征 5、胃腸疾病 潰瘍性結(jié)腸炎 6、良性腫瘤 卵巢皮樣囊腫76二、冷抗體型AIHA（20最活躍）IgM完全抗體 冷凝集素綜合征 陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿77溫抗體型AIHA 血管外溶血： IgG或C3吸附RBC上肝脾巨噬細(xì)胞吞噬 78 臨床表現(xiàn) 1.臨床表現(xiàn)多樣化，貧血程度不一；嚴(yán)重者休克 2.三分之一患者出現(xiàn)黃疸， 3.50%患者有脾大（輕中度），原發(fā)者1/3肝中度大。 實(shí)驗(yàn)室檢查 1.外周血：正細(xì)胞貧血，Ret， 急性階段WBC BPC（10-20%）Evans syndrome 血片：典型者可見球形紅細(xì)胞；1/3患者可見幼紅細(xì)胞 2.骨髓：增生性反應(yīng)，幼紅

20、細(xì)胞 3.Coombs test （+）79 診 斷： 1.獲得性溶貧患者直接Coombs test+（IgG或C3型）；近4月內(nèi)無輸血或可疑藥物服用史；冷凝集素效價(jià)在正常范圍內(nèi) 2.Coombs test- 但臨床較符合，脾切或激素有效，除外其他溶貧（特別是遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥）80 治療: 1.病因治療2.糖皮質(zhì)激素治療 1-1.5mg/kgd，3周無效換治療，RBC恢復(fù)后維持1月 減量時(shí)注意：每周減10-15mg，減至30mg/d后，每1-2周 減少日服量2.5mg. 小劑量（5-10mg）維持至少6個(gè)月 作用機(jī)制 1）抑制Ab產(chǎn)生 2）改變Ab與RBC親和力 3）減少巨噬細(xì)胞上IgG

21、或C3受體或抑制結(jié)合 3.脾切除療效60% 4.免疫抑制劑：常規(guī)治療無效，脾切除禁忌和激素維持量15mg/d者；常用CTX，硫唑嘌呤，甲氨喋呤和環(huán)孢菌素等 5.其它：大劑量丙種球蛋白靜脈注射 血漿置換術(shù)811、貧血伴輕度黃疸最可能的診斷是：（ C ） A再生障礙性貧血 B脾功能亢進(jìn) C溶血性貧血 D特發(fā)性血小板減少性紫癜 E急性白血病2關(guān)于溶血性貧血的定義，哪一項(xiàng)是正確的 （ E ） A 紅細(xì)胞壽命縮短 B 紅細(xì)胞破壞增加 C 骨髓造血功能亢進(jìn) D 紅細(xì)胞破壞增加，骨髓能代償 E 紅細(xì)胞破壞增加，超過骨髓代償能力823.原位溶血時(shí)紅細(xì)胞破壞的部位最主要是在 （ D ） A 肝臟 B 脾臟 C

22、血 D 骨髓 E 以上都不是4.急性溶血或慢性溶血急性發(fā)作與慢性溶血不同之處為 （ D ） A 出現(xiàn)黃疸 B 出現(xiàn)貧血 C 出現(xiàn)乏力頭暈 D 出現(xiàn)高熱，休克可伴有血紅蛋白尿 E 出現(xiàn)心率快，氣短，心前區(qū)雜音835. 陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿特異性的診斷依據(jù)為 A紅細(xì)胞壽命縮短 B Coombs試驗(yàn)（） C HbE(） D Ham試驗(yàn)（） E網(wǎng)織紅細(xì)胞增高答案：D6.下列溶血性貧血的檢查哪組是錯(cuò)誤的 A 抗人球蛋白試驗(yàn)-自身免疫性溶血性貧血 B 酸化血清溶血試驗(yàn)-陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 C 紅細(xì)胞滲透性增高-遺傳性球形紅細(xì)胞增多癥 D 外周血中出現(xiàn)大量靶形紅細(xì)胞-海洋性貧血 E 血紅蛋白電泳-蠶豆病答案：E847、患者貧血，曾診斷為再障，近來發(fā)現(xiàn)有醬油色小便，檢查脾大，血常規(guī)全血細(xì)胞減少，骨髓增生低下，酸化血清溶血試驗(yàn)陽性，中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活性降低。可能的診斷是：（ A ）A.陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿 B.脾功能亢進(jìn)癥C.再生障礙性貧血 D.陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿E.自身免疫性溶血性貧血8、慢性貧血已3年的女性患者，伴全身各關(guān)節(jié)痛，不規(guī)則低熱。面部可見蝶型紅斑，脾肋下1cm。血沉110mmh，紅細(xì)胞 2.301012L,網(wǎng)織紅細(xì)胞15，黃疸指數(shù)28U，間接膽紅素強(qiáng)陽性。進(jìn)一步作什么檢查以明確病因?（