藥理學(xué)課件：作用于消化系統(tǒng)的藥物

1、作用于消化系統(tǒng)的藥物 Gastrointestinal drugs 第一節(jié) 抗消化性潰瘍藥概述 消化性潰瘍（peptic ulcer) 慢性潰瘍 胃潰瘍（gastric ulcer，GU） 十二指腸潰瘍（duodenal ulcer，DU）.因潰瘍的形成與胃酸胃蛋白酶的消化作用有關(guān)而得名. 潰瘍的粘膜缺損超過(guò)粘膜肌層，不同于糜爛.攻擊因子 胃酸胃蛋白酶 H.Pylori 胃泌素 膽鹽 酒精 某些食物 藥物(NSAIDs)防御因子 粘液和碳酸氫鹽 細(xì)胞再生 胃粘膜血流 前列腺素 表皮生長(zhǎng)因子 免疫應(yīng)答消化性潰瘍發(fā)生示意圖消化性潰瘍發(fā)生機(jī)制-天平學(xué)說(shuō)一、抗酸藥壁細(xì)胞胃腔H+H+H+H+H+抗酸藥抗

2、酸藥作用機(jī)制：1、中和胃酸2、抑制胃蛋白酶活性 理想的抗酸藥應(yīng)具備以下特點(diǎn)： 1. 對(duì)粘膜及潰瘍面有保護(hù)收斂作用 2. 抗酸作用強(qiáng)、迅速、持久 3. 不產(chǎn)生CO2氣體 4. 無(wú)便秘或腹瀉作用 5. 不易吸收，無(wú)堿血癥常用抗酸藥氫氧化鎂 作用較強(qiáng)、較快，有輕瀉作用，可引起血鎂過(guò)高. 三硅酸鎂 作用較弱而慢，但持久，在胃內(nèi)生成膠狀二氧化硅,對(duì) 潰瘍面有保護(hù)作用. 氫氧化鋁 作用較強(qiáng)但緩慢，有收斂、引起便秘的作用.碳酸鈣 作用較強(qiáng)、快而持久，可產(chǎn)生CO2氣體，引起繼發(fā)性胃 酸分泌增多. 碳酸氫鈉 作用較弱、快而短暫，可產(chǎn)生CO2氣體，能引起堿血癥. 較少單用，大多組成復(fù)方制劑，增強(qiáng)抗酸作用，減少不良

3、反應(yīng)。如胃舒平、胃得樂(lè) 合理用藥：餐后1、3小時(shí)及臨睡前各服一次，一天7次抗酸藥的作用與胃內(nèi)充盈度有關(guān)二、胃酸分泌抑制藥胃酸分泌機(jī)制示意圖M1CCK2H2H+-K+ ATP酶K+Ca2+cAMP組胺Ach胃泌素H+pH0.8H+pH7.3Ca2+壁細(xì)胞胃腔 【藥理作用及機(jī)制】 阻斷胃壁上的H2受體，基礎(chǔ)胃酸和夜間胃酸的分泌胃泌素和M受體激動(dòng)藥引起的胃酸分泌。 作用強(qiáng)，持久，療程短，愈合率較高，不良反應(yīng)較少。突然停藥可致反跳。 （一） H2受體阻斷藥【常用藥物】 西咪替?。╟imetidine，甲氰咪胍） 不良反應(yīng)有抗雄性激素、促催乳素分泌的作用，尚有心動(dòng)過(guò)緩、肝腎功能損傷、白細(xì)胞減少等，抑制肝

4、藥酶。 雷尼替丁 ranitidine 法莫替丁 famotidine 抗酸作用是雷尼替丁的710倍，不抑制肝藥酶，無(wú)抗雄性激素和促催乳素分泌的作用。 尼扎替丁 nizatidine 羅沙替丁 roxatidine H2受體阻斷藥【作用及機(jī)制】 酶抑制劑（-） H+-K+-ATP 酶酶失去活性抑制胃酸分泌作用強(qiáng)而持久； 胃蛋白酶分泌也減少； 尚有抑制幽門螺桿菌的作用。【應(yīng)用】 反流性食管炎、消化性潰瘍、上消化道出血、幽門螺桿菌感染。（二）H+-K+-ATP 酶抑制藥 （proton pump inhibitors） 蘭索拉唑 lansoprazole 第二代抑酸和抗Hp作用強(qiáng)于奧美拉唑 。 潘

5、多拉唑 pantoprazole 雷貝拉唑 rabeprazole 第三代 作用強(qiáng)，不良反應(yīng)少 H+-K+-ATP 酶抑制藥【常用藥物】 奧美拉唑 omeprazole（洛塞克，losec）餐前空腹口服； 第一代 長(zhǎng)期服用應(yīng)檢查胃粘膜有無(wú)腫瘤樣增生。奧美拉唑的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)口服生物利用度：35%1-3 h達(dá)Cmax血漿蛋白結(jié)合率：95%代謝產(chǎn)物有活性?shī)W美拉唑的藥效學(xué)特點(diǎn)為前藥，在酸性環(huán)境中活化；作用靶位呈高度選擇性：壁細(xì)胞PP；只對(duì)分泌膜上的活性酸泵產(chǎn)生不可逆抑制；初期藥效逐漸增強(qiáng)，停藥后效應(yīng)仍持續(xù)數(shù)天；藥效的消退：貯存的靜息泵的補(bǔ)充；重新合成新的質(zhì)子泵；抑制基礎(chǔ)胃酸分泌抑制由組胺、促胃液素、食物

6、引起的胃酸分泌增加胃黏膜血流量抑制胃蛋白酶分泌抗幽門螺桿菌- 4周潰瘍愈合率達(dá)90%奧美拉唑的藥效學(xué)特點(diǎn)質(zhì)子泵抑制劑與H2阻斷藥作用的比較 作用強(qiáng)大，完全阻止各種刺激引起的胃酸分泌持續(xù)用藥無(wú)耐受性 作用持久、遞增，3-5天后達(dá)穩(wěn)態(tài)胃內(nèi)pH維持平穩(wěn)對(duì)組胺及夜間胃酸分泌抑制強(qiáng)，其他作用弱逐漸產(chǎn)生耐受性多次用藥后作用減弱、增加劑量不能克服胃內(nèi)pH波動(dòng)較大質(zhì)子泵抑制劑H2阻斷藥 （三）M膽堿受體阻斷藥 Anticholinergic drugs 【作用及機(jī)制】 阻斷胃壁細(xì)胞上的M3受體胃酸分泌 ；也阻斷Ach對(duì)胃粘膜中的嗜鉻細(xì)胞、G細(xì)胞上的M受體的激動(dòng)作用組胺和胃泌素的釋放 胃酸分泌 。還有解痙作用。

7、 哌侖西平 pirenzepine 阻斷M1、M2受體 替侖西平 telenzepine哌侖西平 阻斷M1膽堿受體 抑制胃蛋白酶分泌； 直接保護(hù)胃粘膜細(xì)胞； 不易透過(guò)血腦屏障； 劑量過(guò)大可產(chǎn)生阿托品樣副作用。 （四） 胃泌素受體阻斷藥 Gastrin receptor blockers 丙谷胺 proglumide 競(jìng)爭(zhēng)胃泌素受體，抑制胃酸分泌；促 進(jìn)胃粘液合成，增強(qiáng)胃粘膜的粘液 HCO3- 鹽屏障，而發(fā)揮抗?jié)儾〉淖?用。胃粘膜屏障細(xì)胞屏障粘液HCO3- 鹽屏障抵抗和防止胃酸和胃蛋白酶的侵蝕作用三、增強(qiáng)胃粘膜屏障功能的藥物Mucosal protective agents前列腺素衍生物 米索

8、前列醇、恩前列醇等促進(jìn)胃粘膜上皮細(xì)胞的重建和增殖.性質(zhì)穩(wěn)定，口服吸收良好，但較貴，屈居二線； 抑制基礎(chǔ)胃酸分泌，抑制組胺、胃泌素、食物等刺激引起的胃酸和胃蛋白酶的分泌 增加胃黏液和HCO3-的分泌，增加局部血流量 獨(dú)特性： 防治非甾體類抗炎藥和應(yīng)激引起的潰瘍； 預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)。 腹瀉，子宮收縮。硫糖鋁 pH4時(shí)，分解成硫酸化蔗糖+氫氧化鋁； 與胃粘膜的蛋白質(zhì)結(jié)合，在潰瘍面形成保護(hù)膜； 吸附胃蛋白酶和膽汁酸； 刺激內(nèi)源性前列腺素合成與釋放； 餐前嚼碎服用。 忌與抗酸藥及制酸劑合用。 長(zhǎng)期用藥致便秘。枸櫞酸鉍鉀 bismuth potassium citrate 中和胃酸；抑制胃蛋白酶活性；促進(jìn)粘膜

9、合成PG，增加粘液和HCO3- 鹽分泌，增強(qiáng)屏障能力。增強(qiáng)胃粘膜屏障功能的藥物替普瑞酮 teprenone 增加胃粘液合成、分泌，使粘液層中的脂類增加，防止胃液中H+回滲作用于粘膜細(xì)胞。麥滋林 marzulene 增加 PGE2合成，粘液合成，促進(jìn)粘膜細(xì)胞增殖，抑制胃蛋白酶活性。電鏡下幽門螺桿菌 四、抗幽門螺桿菌藥 Anti-Hp agents 幽門螺桿菌( Helicobacter pylori，HP） 在胃十二指腸的粘液層與粘膜細(xì)胞之間，對(duì)粘膜產(chǎn)生損傷，是慢性胃炎、消化道潰瘍、胃癌等疾病的重要致病因子。 該類藥分二類：抗?jié)儾∷幒涂咕?。臨床治療采用聯(lián)合用藥方效果良好。鉍、蘭索拉唑、硫糖鋁

10、根除Hp的治療方案 PPI為基礎(chǔ)的方案： 奧美拉唑或蘭索拉唑；阿莫西林或克拉霉素；甲硝唑或替硝唑。療程7-14d。鉍劑為基礎(chǔ)的方案： 膠體次枸櫞酸鉍；阿莫西林或克拉霉素；甲硝唑或替硝唑。療程14d。 胃腸功能紊亂的臨床用藥 促動(dòng)力藥第一代胃動(dòng)力藥：甲氧氯普胺第二代胃動(dòng)力藥：多潘立酮 第三代胃動(dòng)力藥：西沙必利 甲氧氯普胺（metoclopramide，胃復(fù)安）藥理作用 阻斷CTZ的D2受體，發(fā)揮止吐作用。阻斷胃腸多巴胺受體，發(fā)揮胃腸促動(dòng)藥（prokinetics）作用。臨床應(yīng)用 常用于包括腫瘤化療、放療所引起的各種嘔吐，對(duì)胃腸的促動(dòng)作用可治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運(yùn)動(dòng)障礙包括惡心、嘔吐等癥

11、。不良反應(yīng) 大劑量靜脈注射或長(zhǎng)期應(yīng)用，可引起錐體外系反應(yīng)，也可引起高泌乳素血癥，引起男子乳房發(fā)育、溢乳等。多潘立酮（domperidone）又名嗎丁啉作用 阻斷外周多巴胺受體而止吐。不易通透血腦屏障。外周作用能阻斷多巴胺對(duì)胃腸肌層神經(jīng)叢突觸后膽堿能神經(jīng)元的抑制作用，發(fā)揮胃腸促動(dòng)藥的作用。應(yīng)用對(duì)偏頭痛、顱外傷，放射治療引起惡心、嘔吐有效，對(duì)胃腸運(yùn)動(dòng)障礙性疾病也有效。不良反應(yīng) 無(wú)錐體外系反應(yīng)，偶有局部腹部痙孿。 西沙必利（cisapride）作用 5-HT4受體激動(dòng)劑。它能促進(jìn)食管、胃、小腸直至結(jié)腸的運(yùn)動(dòng)。無(wú)錐體外系、催乳素釋放及胃酸分泌等不良反應(yīng)。能促使腸壁肌層神經(jīng)叢釋放乙酰膽堿。應(yīng)用 用于治療

12、胃腸運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，包括胃食管返流、慢性功能性和非潰瘍性消化不良，胃輕癱及便秘等有良好效果。瀉藥（laxatives,catharitics） 概述瀉藥（laxatives, catharitics）是能增加腸內(nèi)水分，促進(jìn)蠕動(dòng)，軟化糞便或潤(rùn)滑腸道促進(jìn)排便的藥物。臨床主要用于功能性便秘。分類刺激性、容積性、潤(rùn)滑性和膨脹性瀉藥。刺激性瀉藥1.酚酞（phenolphthalein）作用與應(yīng)用 口服后在腸道內(nèi)與堿性腸液相遇形成可溶性鈉鹽，造成腸內(nèi)液體增加，促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)。作用溫和，適用于慢性便秘。體內(nèi)過(guò)程 口服酚酞約有15%被吸收。從尿排出，如尿液為堿性則呈紅色。部分由膽汁排泄，并有肝腸循環(huán)而延長(zhǎng)其作用

13、時(shí)間，故一次服藥作用可維持3-4天。不良反應(yīng) 遇有過(guò)敏性反應(yīng)，發(fā)生腸炎、皮炎及出血傾向等。 同類藥物吡沙可啶（bisacodyl，雙醋苯啶）用于便秘或X線，內(nèi)窺鏡檢查或術(shù)前排空腸內(nèi)容。2. 蒽醌類（anthroquinones）大黃、番瀉葉和蘆薈等植物，含有蒽醌甙類， 作用與應(yīng)用 口服后被大腸內(nèi)細(xì)菌分解為蒽醌，能增加結(jié)腸推進(jìn)性蠕動(dòng)。用藥后6-8小時(shí)排便，常用于急、慢性便秘。 容積性瀉藥（鹽類瀉藥） 為非吸收的鹽類和食物性纖維素等物質(zhì)。 硫酸鎂和硫酸鈉藥理作用（1）導(dǎo)瀉作用 在腸道難以吸收，大量口服形成高滲壓而阻止腸內(nèi)水分的吸收，擴(kuò)張腸道，刺激腸壁，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)。此外鎂鹽還能引起十二指腸分泌縮膽

14、囊素（cholecystokinin），此激素能刺激腸液分泌和蠕動(dòng)。 （2）利膽作用 口服高濃度硫酸鎂或用導(dǎo)管直接注入十二指腸，因反射性引起總膽管括約肌松弛，膽囊收縮，發(fā)生利膽作用。臨床應(yīng)用1 導(dǎo)瀉 一般空腹應(yīng)用，并大量飲水，13小時(shí)即發(fā)生下瀉作用，排出液體性糞便。導(dǎo)瀉作用劇烈，故臨床主要用于排除腸內(nèi)毒物及某些驅(qū)腸蟲(chóng)藥服后連蟲(chóng)帶藥一起排出。2 利膽 可用于阻塞性黃疸、慢性腫囊炎。不良反應(yīng) 硫酸鎂、硫酸鈉瀉下作用較劇烈，可引起反射性盆腔充血和失水。月經(jīng)期、妊娠婦女及老人慎用。乳果糖（lactulose）為半乳糖和果糖的雙糖。藥理作用與臨床應(yīng)用 在小腸內(nèi)不被消化吸收，故能導(dǎo)瀉。未被吸收部分進(jìn)入結(jié)腸

15、后被細(xì)菌代謝成乳酸等，進(jìn)一步提高腸內(nèi)滲透壓，發(fā)生輕瀉作用。 乳果糖還能降低結(jié)腸內(nèi)容物的pH值，降低腸內(nèi)氨的形成；H+又可與已生成的氨形成銨離子（NH4+）而不被吸收，從而降低血氨?？捎糜诼蚤T脈高壓及肝性腦病。應(yīng)注意因腹瀉而造成水、電解質(zhì)丟失，可使肝性腦病惡化。潤(rùn)滑性瀉藥作用與應(yīng)用 通過(guò)局部滑潤(rùn)并軟化糞便而發(fā)揮作用。適用于老人及痔瘡、肛門手術(shù)患者。1.液體石蠟（liquid paraffin）為礦物油，不被腸道消化吸收，產(chǎn)生滑潤(rùn)腸壁和軟化糞便的作用，使糞便易于排出。2.甘油（glycerin）以50%濃度的液體注入肛門，由于高滲壓刺激腸壁引起排便反應(yīng)，并有局部潤(rùn)滑作用，適用于兒童及老人。膨脹性

16、瀉藥食物纖維素 包括蔬菜、水果中天然和半合成的多糖及纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素等不被腸道吸收，增加腸內(nèi)容積并保持糞便濕軟，有良好通便作用?？煞乐喂δ苄员忝?。瀉藥應(yīng)用注意事項(xiàng)1.治療便秘，尤其是習(xí)慣性便秘，首先應(yīng)從調(diào)節(jié) 飲食、養(yǎng)成定時(shí)排便習(xí)慣著手。多吃蔬菜水果 等常能收到良好效果。2.應(yīng)根據(jù)不同情況選擇不同類型瀉藥。如排除毒 物，應(yīng)選硫酸鎂、硫酸鈉等鹽類瀉藥。一般便 秘，以接觸性瀉藥較常用。老人、動(dòng)脈瘤、肛 門手術(shù)等，以潤(rùn)滑性瀉藥較好。3.腹痛患者在診斷不明情況下不能應(yīng)用瀉藥。年 老體弱、妊娠或月經(jīng)期婦女不能用作用強(qiáng)烈的 瀉藥。止瀉藥1、阿片：用于嚴(yán)重的非細(xì)菌感染性腹瀉。2、收斂劑和

17、吸附劑：鞣酸蛋白在腸中與腸黏膜 上蛋白質(zhì)形成沉淀，附著在黏膜上，減少對(duì) 腸黏膜的刺激，起到收斂止瀉的作用。藥用炭 能吸附腸內(nèi)的細(xì)菌及氣體，防止毒物的吸收而 止瀉。3、苯乙哌啶（地芬諾酯）：為哌替啶的衍生物， 無(wú)鎮(zhèn)痛作用，有提高腸道張力和減少腸蠕動(dòng)作 用。治療急慢性腹瀉。大劑量可成癮。止吐藥 延腦的嘔吐中樞，可接受來(lái)自催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）、前庭器官、內(nèi)臟等傳入沖動(dòng)而引發(fā)嘔吐。已知CTZ含有豐富的多巴胺、組胺、膽堿受體，前庭器官有膽堿能、組胺能神經(jīng)纖維與嘔吐中樞相聯(lián)。5-羥色胺的5-HT3亞型受體通過(guò)外周、中樞部位如孤束核也與嘔吐有關(guān)。M膽堿受體阻斷藥東莨菪堿、組胺H1受體阻斷藥苯海拉明等抗暈

18、動(dòng)病嘔吐已在有關(guān)章節(jié)中敘述。這里主要介紹某些多巴胺受體阻斷藥和5-HT3受體阻斷藥的止吐作用。奧丹西隆（昂丹司瓊）（ondansetron）作用 能選擇性阻斷5-HT3受體，產(chǎn)生強(qiáng)大止吐作用。對(duì)暈動(dòng)病及多巴胺激動(dòng)劑去水嗎啡引起嘔吐無(wú)效。應(yīng)用 臨床用于化療、放療引起的惡心、嘔吐。不良反應(yīng) 較輕，可有頭痛、疲勞或便秘、腹瀉。 同類新藥格雷西?。╣ranisetron）、托比西?。╰ropisetron）作用更強(qiáng)，目前正在臨床試用中。助消化藥概述 助消化藥多為消化液中成分或促進(jìn)消化液分泌的藥物。能促進(jìn)食物的消化，用于消化道分泌機(jī)能減弱，消化不良。有些藥物能阻止腸道的過(guò)度發(fā)酵，也用于消化不良的治療。助消化藥稀鹽酸（dilute hydrochloric acid） 10%的鹽酸溶液，