膿毒癥與T細(xì)胞亞群

1、膿毒癥與T細(xì)胞亞群目錄：T淋巴細(xì)胞亞群膿毒癥的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制膿毒癥與T淋巴細(xì)胞亞群關(guān)系膿毒癥的免疫療法T淋巴細(xì)胞亞群：T淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫系統(tǒng)內(nèi)功能最重要的一大細(xì)胞群，在正常機(jī)體內(nèi)各個(gè)T淋巴細(xì)胞亞群相互作用，維持著機(jī)體正常的免疫功能。不同淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和功能發(fā)生異常時(shí)，可導(dǎo)致機(jī)體免疫紊亂并發(fā)生一系列的病理變化。 T淋巴細(xì)胞亞群T淋巴細(xì)胞亞群：T淋巴細(xì)胞亞群的分類方法最常用的是根據(jù)細(xì)胞表面標(biāo)志，利用單克隆抗體將其分為不同功能亞群。成熟的T淋巴細(xì)胞表面均可表達(dá)CD3分子，而CD4、CD8分子不能同時(shí)表達(dá)于成熟的T淋巴細(xì)胞表面，故可將成熟的T淋巴細(xì)胞分為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞二個(gè)亞群。參

2、考文獻(xiàn)：金 良,壽松濤 ，動(dòng)態(tài)觀察膿毒癥患者T細(xì)胞亞群變化的臨床意義J.臨床薈萃2011,26(12):1036-1039.電子顯微鏡下的T淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞亞群：T淋巴細(xì)胞亞群在一定程度上能夠反映機(jī)體的細(xì)胞免疫狀態(tài)：CD3+T代表T淋巴細(xì)胞總數(shù)，CD4+T及CD8+T為其亞型： CD4+T為輔助/誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞(TH),具有輔助B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體,誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樾?yīng)細(xì)胞等功能； CD8+T為抑制/殺傷T淋巴細(xì)胞(TS),具有介導(dǎo)對病原體感染的自身細(xì)胞殺傷和溶解作用；兩種細(xì)胞均為特異性細(xì)胞免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞。光學(xué)顯微鏡下的T淋巴細(xì)胞T淋巴細(xì)胞亞群：膿毒癥的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制膿毒癥與免疫紊亂密

3、切相關(guān),相關(guān)研究顯示,膿毒癥時(shí)機(jī)體可能存在免疫抑制狀態(tài),在細(xì)胞免疫水平表現(xiàn)為T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和比例的改變；膿毒癥患者體內(nèi)免疫細(xì)胞凋亡異常導(dǎo)致免疫抑制、免疫麻痹；膿毒癥患者機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)時(shí)，無法有效調(diào)控特異性免疫反應(yīng)以抵抗病原體的感染，導(dǎo)致感染加重、MODS 甚至死亡；參考文獻(xiàn)：陳俊,壽松濤,崔書章.膿毒癥患者T細(xì)胞亞群變化及其臨床意義J.中國急救醫(yī)學(xué),2009,29(2):110-113.膿毒癥的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制不受T細(xì)胞抑制的B細(xì)胞大量增殖并產(chǎn)生抗體，抗原抗體發(fā)生免疫反應(yīng)引起一系列病理損害，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生與發(fā)展；在過度炎癥期，諸多免疫細(xì)胞被病原相關(guān)分子模式(PAMPs)、損傷相關(guān)

4、分子模式(DAMPs)激活并分泌大量促炎細(xì)胞因子；在免疫麻痹期，過度凋亡導(dǎo)致免疫細(xì)胞數(shù)量減少伴隨功能下降，調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞亞群逐步占據(jù)優(yōu)勢并分泌抑制性細(xì)胞因子。膿毒癥與T細(xì)胞亞群關(guān)系相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者T淋巴細(xì)胞亞群在疾病不同階段表現(xiàn)各異： 疾病早期嚴(yán)重膿毒癥患者CD3+T、CD4+T及CD4+T/CD8+T較膿毒癥及非膿毒癥患者明顯降低; 而膿毒癥患者CD3+T、CD4+T、CD8+T及CD4+T/CD8+T與非膿毒癥患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 上述研究表明嚴(yán)重膿毒癥患者在疾病早期即存在免疫抑制。膿毒癥與T細(xì)胞亞群關(guān)系有研究根據(jù)疾病預(yù)后不同分組：膿毒癥死亡組患者CD3+T、CD4+T及CD4

5、+T/CD8+T進(jìn)行性下降,存活組CD3+T、CD4+T、CD8+T及CD4+T/CD8+T無明顯動(dòng)態(tài)變化。嚴(yán)重膿毒癥死亡組患者CD3+T、CD4+T及CD4+T/CD8+T無明顯動(dòng)態(tài)變化,且持續(xù)處于低水平狀態(tài),存活組CD4+T及CD4+T/CD8+T逐漸升高。 表明T細(xì)胞亞群的變化與膿毒癥患者的預(yù)后有著密切的聯(lián)系。參考文獻(xiàn)：周立新,譚家駒,李軼男,等.嚴(yán)重膿毒癥免疫炎癥反應(yīng)紊亂及雙向免疫調(diào)節(jié)的前瞻性隨機(jī)對照研究 J.中華醫(yī)學(xué)雜志,2009,89(15):1028-1033.膿毒癥與T細(xì)胞亞群關(guān)系 綜合上述研究結(jié)果得出以下結(jié)論： 膿毒癥早期T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+T、CD4+T及CD4+T/C

6、D8+T明顯下降，且病程后期上升不明顯患者病情重，預(yù)后差，死亡率高。 膿毒癥早期T淋巴細(xì)胞亞群中CD3+T、CD4+T及CD4+T/CD8+T變化 不明顯或早期有下降，經(jīng)治療，病程后期漸上升者預(yù)后較好。膿毒癥患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群對判斷病情嚴(yán)重程度、患者預(yù)后及治療是否有效具有重要臨床意義，可有效反映膿毒癥患者免疫系統(tǒng)狀況，指導(dǎo)臨床的救治。膿毒癥的免疫療法膿毒癥時(shí)T淋巴細(xì)胞異常是導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)免疫紊亂的重要機(jī)制，同時(shí)也提示糾正淋巴細(xì)胞異?？沙蔀橹委熌摱景Y新的切入點(diǎn)。目前針對膿毒癥免疫機(jī)制應(yīng)用于臨床或尚處于研究階段的藥物主要有以下幾種： 膿毒癥的免疫療法IFN-:IFN-由活化的細(xì)胞分泌，是促進(jìn)單

7、核巨噬細(xì)胞活化的關(guān)鍵性細(xì)胞因子，并能上調(diào)其表面HLA-DR的表達(dá)?，F(xiàn)已證實(shí)，膿毒癥時(shí)T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN-明顯減少。 在膿毒癥動(dòng)物模型中，通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能維持正常IFN-分泌可有效提高生存率。 一項(xiàng)大型隨機(jī)雙盲對照（RCT）臨床試驗(yàn)證實(shí)，接受重組IFN-治療的嚴(yán)重創(chuàng)傷患者病死率降低。但以上患者并未明確診斷為膿毒癥。膿毒癥的免疫療法 另據(jù)報(bào)道，利用重組INF-治療一例糖尿病合并金葡菌感染的膿 毒癥患者,連續(xù)治療一周后,MHC-II、HLA-DR表達(dá)升高，并且1細(xì)胞比例也有所回升，患者的免疫抑制狀態(tài)得到改善。 目前仍有不少膿毒癥相關(guān)的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行中。值得注意的是， IFN-治療僅適用于膿毒癥免疫

8、抑制的患者，尤其是明確有HLA-DR水平降低的患者。參考文獻(xiàn)：姚詠明等，膿毒癥治療新策略：免疫調(diào)理研究新認(rèn)識 J.醫(yī)學(xué)與哲學(xué).2017,38(567):28-32.膿毒癥的免疫療法胸腺肽1:胸腺肽主要作用于胸腺內(nèi)的骨髓干細(xì)胞，刺激其轉(zhuǎn)化為T細(xì)胞并分化成熟。 近期的一項(xiàng)薈萃分析納入項(xiàng)RCT研究，結(jié)果提示患者CD4+T細(xì)胞數(shù)量明顯增加，APACHE評分降低，機(jī)械通氣時(shí)間和ICU治療時(shí)間也明顯縮短。 T1作為成熟的臨床藥物，有較好的耐受性，目前在膿毒癥的臨床治療研究中尚未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。但在針對不同患者的治療中，單獨(dú)用藥或聯(lián)合用藥，以及治療劑量、時(shí)間等問題尚需要大型臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。膿毒癥的免疫療法重

9、組IL-7：IL-7受體廣泛表達(dá)于未成熟的T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞表面，IL-7和受體結(jié)合后可以促進(jìn)T細(xì)胞增殖和分化，并通過下調(diào)抑制性因子PD-1（程序性死亡因子）的表達(dá)改善T細(xì)胞功能。 IL-7的另一重要作用是對T細(xì)胞受體（TCR）表達(dá)庫的影響。研究提示，膿毒癥患者體內(nèi)TCR表達(dá)庫的多樣性丟失，使T細(xì)胞對提呈抗原的識別能力減弱，這是造成T細(xì)胞克隆無反應(yīng)性的重要因素。因此，IL-7對維持T細(xì)胞數(shù)量和功能具有重要作用。 在臨床觀察中，重組IL-7（rIL-7）已用于治療特發(fā)性淋巴細(xì)胞減少癥和相關(guān)疾病，包括HIV感染引起的淋巴細(xì)胞減少，業(yè)已證實(shí)rIL-7臨床應(yīng)用的安全性和耐受性。膿毒癥的免疫療法但在膿

10、毒癥的治療方面，rIL-7的應(yīng)用仍限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。在膿毒癥小鼠模型中，rIL-7治療顯著地抑制T細(xì)胞凋亡，促進(jìn)IFN-的分泌。保存正常功能的T細(xì)胞對機(jī)體抵御二次感染發(fā)揮重要作用，因此小鼠的病死率明顯降低。目前已在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，利用rIL-7刺激膿毒癥患者的CD4+T和CD8+T細(xì)胞后，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（STAT）通路和抗凋亡因子Bcl-2可以正?；罨?，使IFN-的分泌增加，同時(shí)增殖能力得以改善。這些結(jié)果表明，rIL-7能有效改善膿毒癥導(dǎo)致的T細(xì)胞功能障礙，可能是未來免疫調(diào)理臨床研究中的熱點(diǎn)。膿毒癥的免疫療法重組IL-15：IL-15主要由DC、單核巨噬細(xì)胞等產(chǎn)生，主要作用于CD8+T細(xì)胞

11、，促進(jìn)其增殖。此外，IL-15對天然免疫系統(tǒng)也有調(diào)節(jié)作用，包括減少中性粒細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)其吞噬活性，促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子等。在膿毒癥小鼠模型中，rIL-15參與調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞中凋亡相關(guān)因子Bcl-2、Bim和Puma的表達(dá)，使免疫細(xì)胞凋亡明顯減少，包括NK細(xì)胞、DC、CD8+T細(xì)胞等。rIL-15治療后，膿毒癥小鼠血清中IFN-水平增加，病死率降低。盡管rIL-15對多種免疫細(xì)胞都具有保護(hù)效應(yīng)，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和癌癥患者的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其具有一定的副作用，可能引起發(fā)熱、肝損傷和低血壓等不良反應(yīng)。因此，目前rIL-15還未能用于膿毒癥的臨床研究中。膿毒癥的免疫療法PD-1PD-L1抗體：PD-1與

12、其配體PD-L1廣泛表達(dá)于免疫細(xì)胞表面，其中PD-1主要表達(dá)于淋巴細(xì)胞，PD-L1則主要表達(dá)于單核巨噬細(xì)胞及DC等具有抗原提呈功能的細(xì)胞表面，兩者結(jié)合后抑制T細(xì)胞功能，導(dǎo)致T細(xì)胞克隆無反應(yīng)性，是發(fā)生二次院內(nèi)感染的主要原因。膿毒癥時(shí)兩者表達(dá)均增多，其中單核細(xì)胞表達(dá)PD-L1的水平與病死率密切相關(guān)，可以作為評價(jià)患者免疫抑制的生物學(xué)指標(biāo)之一。膿毒癥的免疫療法在膿毒癥動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，阻斷PD-1PD-L1信號也可明顯降低病死率。另據(jù)報(bào)道，膿毒癥患者的淋巴細(xì)胞經(jīng)過PD-1和PD-L1單克隆抗體刺激后，細(xì)胞凋亡明顯減少，分泌IL-2和IFN-增加。這些研究結(jié)果提示，阻斷PD-1PD-L1可能是膿毒癥免疫調(diào)理的有效靶點(diǎn)。目前利用PD-1或PD-L1抗體治療膿毒癥已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。膿毒癥的免疫療法BTLA和CTLA抗體：淋巴細(xì)胞表面表達(dá)的抑制性因子還有BTLA和CTLA。有研究證實(shí)，膿毒癥患者的CD4+T細(xì)胞表達(dá)BTLA增多。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，BTLA基因敲除小鼠在膿毒癥狀態(tài)下器官損傷程度較輕，病死率也低于野生型小鼠。與之類似，膿毒癥小鼠CD4+T和CD8+T細(xì)胞表達(dá)CTLA增加，給小鼠注射CTLA抗體能顯著減少T細(xì)胞的凋亡，但只有低劑量可以降低小鼠的病死率。此類抗體治療膿毒癥研究較少，仍需要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中對其劑量和副作用進(jìn)一步摸索。膿毒癥的免