新藥非臨床安全性評價與風(fēng)險管理從審評角度談風(fēng)險控制課件

1、中國毒理學(xué)大會，貴陽 2009年8月 藥品審評中心審評五部九室 彭 健新藥非臨床安全性評價與風(fēng)險管理-從審評角度談風(fēng)險控制 本報告所涉及觀點(diǎn)僅代表講者個人觀點(diǎn)，不代表中國SFDA或CDE的觀點(diǎn) 申 明 報告提綱報告目的新藥安全風(fēng)險概況新藥安全風(fēng)險控制的政策法規(guī)新藥安全風(fēng)險管理的非臨床評價策略非臨床風(fēng)險控制的一些關(guān)鍵技術(shù)目前技術(shù)評價的考慮和建議總結(jié)報告主要目的 在強(qiáng)化安全風(fēng)險管理、臨床開發(fā)模式和探索日新月異的今天，我國的非臨床安全性評價如何更好地發(fā)揮作用？新藥安全風(fēng)險概況風(fēng)險控制的系統(tǒng)性創(chuàng)新藥開發(fā)失敗原因風(fēng)險控制的階段性風(fēng)險控制與利弊權(quán)衡安全風(fēng)險控制的系統(tǒng)性藥品評價三要素:安全性有效性質(zhì)量可控性

2、安全性:保護(hù)患者,使其免受不合理風(fēng)險 非臨床安全性-開發(fā)階段的橋梁,上市評價和臨床應(yīng)用的重要信息之一臨床安全性-目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量控制-物質(zhì)基礎(chǔ)風(fēng)險控制責(zé)任的承擔(dān)者申辦人研究者（臨床前和臨床）醫(yī)生倫理委員會藥品監(jiān)管部門患者風(fēng)險是否可控是共同的衡量標(biāo)準(zhǔn)創(chuàng)新藥研發(fā)與評價的基本理念風(fēng)險管理:獲益與風(fēng)險比最大化的管理思路貫穿于藥物的整個生命周期 安全性風(fēng)險(RISK)對受試者的危害（毒性/不良反應(yīng)/事件） 已確定的（identified,known) 可能的(potential) 需要更多資料的(missing information)藥物研發(fā)過程蘊(yùn)含的風(fēng)險首次進(jìn)入人體試驗(yàn)動物試驗(yàn)的局限性（試驗(yàn)本身，動物與

3、人的差別）不同人群對于藥物反應(yīng)的差異性（婦女、兒童、老年人）臨床試驗(yàn)的推進(jìn)過程中受試者人群數(shù)量增加，用藥周期延長健康志愿者與患者的不同不同用藥人群（合并疾病、合并用藥）更長周期動物試驗(yàn)表現(xiàn)出新毒性（包括致癌性試驗(yàn)結(jié)果）上市后臨床試驗(yàn)到臨床用藥環(huán)境變化: 用藥人群增加、用藥周期延長 更復(fù)雜的并發(fā)疾病和伴隨用藥 少見/罕見/延遲不良反應(yīng) 藥物誤用/過量使用 說明書的作用？標(biāo)簽外使用新藥安全風(fēng)險控制的政策法規(guī)國外風(fēng)險管理的現(xiàn)狀I(lǐng)CH地區(qū)的進(jìn)展我國風(fēng)險管理的發(fā)展針對高風(fēng)險品種的管理政策新藥特殊審批程序和實(shí)施辦法風(fēng)險管理系統(tǒng)是關(guān)于藥物監(jiān)測和干預(yù)體系，目的是對于與藥物相關(guān)的風(fēng)險（危害）進(jìn)行鑒別、定性、預(yù)防

4、和降低，包括對于干預(yù)工具有效性的評價。特點(diǎn)：整個生命周期，動態(tài)，事先干預(yù)，方法有效性評價等。國外藥政管理當(dāng)局風(fēng)險管理歷程及現(xiàn)狀較長的發(fā)展過程，較好的基礎(chǔ)。萬絡(luò)（COX2藥物）事件后，促進(jìn)了風(fēng)險管理的進(jìn)一步發(fā)展。藥政管理當(dāng)局/公眾/制藥企業(yè)相互影響的結(jié)果ICH國家風(fēng)險管理進(jìn)展情況美國：2005年成立了藥品安全監(jiān)督委員會（DSOB），發(fā)布了有關(guān)指導(dǎo)原則歐盟：2005年發(fā)布了有關(guān)指導(dǎo)原則日本：發(fā)布了上市早期風(fēng)險控制指導(dǎo)原則ICH：2004年12月發(fā)布了有關(guān)指導(dǎo)原則-ICH E2E首次進(jìn)入臨床風(fēng)險管理有關(guān)指導(dǎo)原則英國2006年3月TGN412（單抗）I期事件 EMEA: 甄別和降低研究用藥物首次人體臨

5、床試驗(yàn)風(fēng)險策略指導(dǎo)原則( GUIDELINE ON STRATEGIES TO IDENTIFY AND MITIGATE RISKS FOR FIRST-INHUMAN CLINICAL TRIALS WITH INVESTIGATIONAL MEDICINAL PRODUCTS, 19 JULY 2007)上市前風(fēng)險管理有關(guān)指導(dǎo)原則FDA:上市前風(fēng)險評估(對于危害的性質(zhì)、發(fā)生率、嚴(yán)重程度進(jìn)行確認(rèn)及特點(diǎn)分析）Premarketing Risk Assessment March 2005上市后風(fēng)險管理有關(guān)指導(dǎo)原則1、FDA：風(fēng)險減少行動計劃的建立與實(shí)施（保留獲益情況下降低產(chǎn)品已知危害的方案策略

6、）良好的藥物監(jiān)測手段和藥物流行病學(xué)分析2、EMEA：Guideline on risk management systems for medicinal products for human use3、JAPAN：Early post-marketing phase iligance(EPPV) 國外制藥企業(yè)風(fēng)險管理體系-專家委員會HUMAN EXPOSURE LIMIT COMMITTEE(HELC)SAFETY EVALUATIONREVIEW MEETING（SERM）THE INDEPENDENT SAFETY COMMITTEE（ISC）SENIOR EXECUTIVE TEAM(S

7、ET)我國藥品風(fēng)險管理法規(guī)體系2001年12月1日 起實(shí)施的中華人民共和國藥品管理法2001年建立國家藥品不良反應(yīng)信息通報制度2004年3月頒布藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法2007年7月10日修訂頒布藥品注冊管理辦法2007年12月頒布藥品召回管理辦法CDE審評中的安全風(fēng)險控制指導(dǎo)思想：從注冊源頭推行藥物的風(fēng)險管理，規(guī)范我國的用藥安全（上市前）以高風(fēng)險品種為載體，推動藥品整個生命周期的風(fēng)險管理注冊管理中的重點(diǎn)風(fēng)險控制對象中藥注射劑再評價符合特殊審批程序的品種有效成份及新藥材新化合物和生物制品治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯臨床治療優(yōu)勢的新藥 治療尚無有效治療手段的疾病的新藥或主治

8、病證未在國家批準(zhǔn)的中成藥【功能主治】中收載的新藥 探索建立符合中國現(xiàn)實(shí)國情的IND機(jī)制-單獨(dú)立卷要求；建立負(fù)責(zé)任的溝通和交流機(jī)制-溝通交流工作機(jī)制實(shí)施細(xì)則 ；建立藥物創(chuàng)新過程中完善和清晰的責(zé)任鏈條-風(fēng)險控制計劃制定。特殊審批程序鼓勵創(chuàng)新，控制風(fēng)險sponsorinvestigatorregulatory對風(fēng)險控制的考慮高度關(guān)注患者利益的保護(hù)和風(fēng)險控制非常重視國際上風(fēng)險控制體系的發(fā)展目前國內(nèi)藥品風(fēng)險控制的體系和措施還不夠完善加強(qiáng)與國際上審評機(jī)構(gòu)和企業(yè)的交流合作有重點(diǎn)、有步驟改善我國的風(fēng)險管理體系新藥安全風(fēng)險管理的非臨床評價策略非臨床研究基本內(nèi)容進(jìn)入FIM研究的非臨床評價目標(biāo)（QBR）臨床開發(fā)過程

9、和NDA的非臨床評價非臨床安全性評價的階段性-ICH M3的變化主要研究內(nèi)容和意義項(xiàng)目：安全性藥理（一般藥理）單次給藥毒性（急性毒性）重復(fù)給藥毒性（長期毒性）遺傳毒性生殖毒性致癌性依賴性特殊安全性（局部刺激、溶血、過敏等）免疫毒性、Q-T間期、光毒性試驗(yàn)、復(fù)方毒性試驗(yàn)、幼年動物毒性試驗(yàn)、毒理機(jī)理研究等?意義：從不同角度全面地反映安全性，特殊時可合并。適應(yīng)臨床研究和毒理研究的需要（階段性）。毒理評價的目標(biāo)-毒性風(fēng)險評估毒性靶器官/毒性反應(yīng)是什么？毒性量效關(guān)系如何（含毒代數(shù)據(jù)）？MTD 和 NOAEL？毒性可逆性？評價關(guān)注點(diǎn)觀察到哪些毒性反應(yīng)（發(fā)生率、嚴(yán)重程度、可逆性、計數(shù)與計量分析）？是否與藥物

10、相關(guān)？各試驗(yàn)/各系統(tǒng)毒性表現(xiàn)綜合評價是否該類藥物共同表現(xiàn)量效關(guān)系的支持性是否與作用機(jī)制有關(guān)動物背景數(shù)據(jù)和對照組情況結(jié)果的生物學(xué)/毒理學(xué)意義與臨床意義毒性與人體相關(guān)性如何？局限性（陽性一致率70%）如何提高評價相關(guān)性-機(jī)制/代謝等毒性是否可以監(jiān)控？是否支持進(jìn)入人體試驗(yàn)-基于方案的風(fēng)險控制動物試驗(yàn)設(shè)計（給藥途徑、周期、劑量等）是否支持FIM臨床試驗(yàn)給藥方案？毒性靶器官是否確立？是否支持臨床方案中毒性監(jiān)測方案？MTD、NOAEL是否確立？人體初始劑量/遞增幅度/最高劑量是否得到動物毒理/毒代數(shù)據(jù)的支持？按臨床方案進(jìn)行試驗(yàn)其潛在人體安全性風(fēng)險是否可以接受？-利弊權(quán)衡綜合考慮適應(yīng)癥性質(zhì)、臨床需求和潛在價

11、值安全范圍大?。?0倍原則-不固定）-NOAEL/臨床擬用劑量已觀察到的嚴(yán)重毒性風(fēng)險（心臟毒性、OT延長、肝毒性、神經(jīng)毒性、重要臟器毒性風(fēng)險的不確定性、不可逆性、不可監(jiān)控性等）臨床開發(fā)過程和NDA申請的非臨床安全評價是控制試驗(yàn)過程中患者風(fēng)險的手段之一支持?jǐn)U大臨床試驗(yàn)療程和患者樣本量-如重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)、動物與人體體內(nèi)代謝比較支持?jǐn)U大適應(yīng)癥人群（如兒童）-幼年動物毒性試驗(yàn)支持新的聯(lián)合用藥方案-聯(lián)合用藥毒性試驗(yàn)出現(xiàn)非預(yù)期嚴(yán)重臨床不良反應(yīng)進(jìn)行相關(guān)毒理研究是決策是否批準(zhǔn)上市的風(fēng)險評價手段之一,尤其是臨床出現(xiàn)重要風(fēng)險信號動物與人體毒性相關(guān)性評價安全范圍評估致癌性、不確定毒性等研究結(jié)果對利弊權(quán)衡的影響上市

12、后說明書是臨床應(yīng)用的風(fēng)險控制因素之一非臨床安全性評價的階段性-ICH M3變化變化背景主要改變我國現(xiàn)階段的要求M 3修訂背景（1）1、M 3為全球藥品研發(fā)提供了“時間表模版”，然而，該模版并沒有完全的全球化，且臨床開發(fā)的分期越來越模糊：與臨床研究長短和階段相關(guān)的毒理學(xué)試驗(yàn)期限非嚙齒動物的長期毒理學(xué)試驗(yàn)的期限為了支持育齡婦女參加臨床研究而需要的毒理學(xué)試驗(yàn)M 3修訂背景（2）2、自ICH M3發(fā)布后，新的非臨床試驗(yàn)需求不斷出現(xiàn)ICH S6 免疫毒理學(xué) 歐盟和美國藥監(jiān)局的幼齡動物試驗(yàn)，以支持兒科藥物使用美國藥監(jiān)局和歐盟的復(fù)方制劑的毒理學(xué)試驗(yàn)歐盟的藥物濫用傾向試驗(yàn)光毒理學(xué)試驗(yàn)M 3修訂背景（3）3、現(xiàn)

13、行M3指導(dǎo)原則不能滿足目前臨床研發(fā)的需求早期、短期、探索性臨床研究： 藥品在研發(fā)過程中的高淘汰率（ 90 ）、高成本（ 10億美元）、以及耗時長闡明了其必要性藥物研發(fā)中使用的提高開發(fā)效率新途徑多元靶位研究、早期“生物標(biāo)志物”研究有力促進(jìn)了對藥物作用的認(rèn)知（藥代動力學(xué)、安全性和有效性）在現(xiàn)實(shí)狀況下，缺乏合理而通暢的非臨床試驗(yàn)的途徑M 3指導(dǎo)原則修訂背景（4）4、對M3指導(dǎo)原則的誤解，常導(dǎo)致不恰當(dāng)?shù)馁Y源使用（用于非臨床試驗(yàn)的動物、人力和資金）應(yīng)該鼓勵更多的交叉應(yīng)用毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果，而不必在研發(fā)中的特定時間進(jìn)行更多的附加試驗(yàn)，例如：用劑量范圍試驗(yàn)的結(jié)果，來替代急性毒性試驗(yàn)的階段性要求綜合評定來自于不同毒

14、理學(xué)試驗(yàn)的研究結(jié)果（常規(guī)毒理學(xué)試驗(yàn)中的生殖毒理學(xué)的研究終點(diǎn)，劑量范圍試驗(yàn)中的致畸變風(fēng)險評鑒，用非嚙齒動物的慢性毒理試驗(yàn)來探索幼齡動物生長發(fā)育問題）主要變化統(tǒng)一了與臨床研究長短和階段相關(guān)的毒理學(xué)試驗(yàn)期限用劑量范圍探索試驗(yàn)的結(jié)果，來替代急性毒理學(xué)的研究階段性結(jié)果（王慶利報告）明確解釋M3指導(dǎo)原則重點(diǎn)是討論時間表，而不是具體的研究方案，因此，尤其不適用于就生物制品的研發(fā)開展5種不同的探索性臨床研究所需完成的非臨床試驗(yàn)?zāi)Ｊ綄Ψ菄X類動物慢性研究的常規(guī)期限達(dá)成了共識對有關(guān)育齡婦女入組臨床研究所需的非臨床試驗(yàn)時間表達(dá)成了共識在M3指導(dǎo)原則中包括新增毒理試驗(yàn)時間表-光毒理、免疫毒理、藥物依賴性和復(fù)方制劑包括

15、關(guān)于首次人體試驗(yàn)（FIM）初始劑量的概述關(guān)于探索性臨床研究分類：微劑量試驗(yàn)（2種）、單劑量試驗(yàn)、多劑量試驗(yàn)（2種）目的和價值目的：在臨床早期幫助確定有希望的侯選化合物，盡早淘汰無價值者-降低患者暴露和資源試驗(yàn)價值：藥物人體作用機(jī)制研究 (如受體結(jié)合和酶抑制作用) 、提供重要的人體藥代信息、采用顯影技術(shù)研究藥物生物學(xué)分布特征、基于與人體特定靶點(diǎn)相互作用的藥代和藥效特征從一組侯選物中選擇最有希望者特點(diǎn)：明確的探索目標(biāo)；有限的暴露人群、劑量、給藥次數(shù)；有限的非臨床要求；不以治療、診斷和考察最大耐受量為目的。 對我們的挑戰(zhàn)：臨床目標(biāo)清楚嗎？技術(shù)手段成熟嗎？非臨床研究（含藥效/藥代研究）的質(zhì)量？安全風(fēng)險

16、控制手段可接受性（初始劑量、最高劑量）？革命性理念！期望突破？其他關(guān)注重復(fù)給藥毒理學(xué)試驗(yàn)期限（與臨床模式變化有關(guān)）：原則上，采用兩種哺乳類動物（其中一種為非嚙齒類）進(jìn)行的毒性試驗(yàn)的期限應(yīng)不短于臨床試驗(yàn)期限，并達(dá)到推薦的最長試驗(yàn)期限 單劑或重復(fù)給藥高劑量的限度：如果與臨床暴露量相比有較大的安全范圍且臨床用藥劑量不超過1g/天，常規(guī)毒性試驗(yàn)的限度劑量為嚙齒類動物2000 mg/kg/天、非嚙齒類動物1000 mg/kg/天?；蛘呷绻谀骋唤o藥劑量下暴露量與臨床暴露量相比安全范圍超過50倍，該劑量通常可以作為常規(guī)毒性試驗(yàn)中任一種屬動物的最高給藥劑量。 對比代謝試驗(yàn)要求：應(yīng)在人體臨床試驗(yàn)前對動物和人的

17、體外代謝數(shù)據(jù)進(jìn)行評價 我國現(xiàn)階段的要求國內(nèi)尚未專門制定類似M3的指導(dǎo)原則已發(fā)布的多個指導(dǎo)原則均借鑒了當(dāng)時ICH M3和相關(guān)指導(dǎo)原則的階段性考慮重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)遺傳毒性試驗(yàn)生殖毒性試驗(yàn)一般藥理學(xué)試驗(yàn)依賴性試驗(yàn)非臨床風(fēng)險控制的模式和關(guān)鍵技術(shù)-基于臨床方案的評價模式探討安全范圍的計算-FIM與NDA對臨床方案的支持：臨床初始劑量劑量遞增方案風(fēng)險監(jiān)控手段最高劑量對單獨(dú)臨床試驗(yàn)的建議非臨床風(fēng)險控制模式探討模式一 非臨床風(fēng)險充分暴露評估與傳統(tǒng)的臨床風(fēng)險控制（方案）并重問題：暴露到什么程度才足夠？模式二 基于特定臨床風(fēng)險控制方案的相對非臨床風(fēng)險暴露評估如：探索性臨床試驗(yàn)、M3生殖毒階段性問題：我國怎么辦？臨

18、床要做什么？能做什么？能做到嗎？安全范圍的計算-FIM與NDA FIM之前有許多計算方法目前最常用方法-預(yù)期臨床有效劑量下暴露量估算結(jié)果與毒理研究獲得的NOAEL時的暴露量的比值預(yù)期臨床有效劑量下暴露量（AUC/Cmax）：通過動物體內(nèi)（有時體外）藥效學(xué)PK/PD模型推算，并用不同種屬靶點(diǎn)親合力參數(shù)等進(jìn)行校正NDA評價一般為臨床治療劑量下暴露量與敏感動物NOAEL時的暴露量的比值對FIM臨床方案的支持臨床初始劑量常規(guī)的初始劑量計算（2005FDA）：以NOAEL/10為基本結(jié)合藥物毒性量效關(guān)系、毒性特點(diǎn)（可逆/可監(jiān)控性/嚴(yán)重程度/生物利用度變異性）、藥效學(xué)等調(diào)整高風(fēng)險產(chǎn)品的初始劑量計算（EMEA2007）：最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量”法（MABEL） 探索性臨床試驗(yàn)的初始劑量計算（ICH M3）抗腫瘤藥明顯不同于一般藥物（ICH S9）（王海學(xué)報告）劑量遞增方案-結(jié)合人體結(jié)果毒性量效關(guān)系、上述毒性特點(diǎn)不良反應(yīng)監(jiān)控手段臨床試驗(yàn)不可能面面俱到 要針對非臨床毒性靶器官/毒性反應(yīng)設(shè)置監(jiān)測指標(biāo)最高劑量或停藥標(biāo)準(zhǔn)動物出現(xiàn)明顯毒性的劑量/暴露量作為風(fēng)險評估參考探索性臨床試驗(yàn)-