結(jié)核性腦膜炎診斷與治療

1、概念結(jié)核性腦膜炎 是由結(jié)核分枝桿菌（Mtb）感染引起的非化膿性細菌性腦膜炎。 結(jié)核分枝桿菌(結(jié)核桿菌)自1882年被德國細菌學家Robert Koch(羅伯特科赫，1843-1910年)證明是結(jié)核病的病原菌以來，隨著卡介苗和抗結(jié)核藥物的出現(xiàn)，使曾經(jīng)肆虐的結(jié)核病在20世紀取得了巨大的預防與治療成就。然而，近年來由于結(jié)核桿菌耐藥菌株的出現(xiàn)、流動人口的增加、免疫抑制劑的廣泛應用和獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS，亦稱艾滋病)的傳播流行，結(jié)核病之發(fā)病率有所回升，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核桿菌感染發(fā)病率亦隨之上升，在兒童和免疫功能低下，尤其是人類免疫缺陷病毒(HIV)感染患者中的發(fā)病率呈逐年升高之趨勢。目前，我國結(jié)

2、核病發(fā)病率僅低于印度，位居世界第二，年發(fā)病人數(shù)約130萬例，每年因結(jié)核病死亡的人數(shù)達13萬例，超過其他傳染性疾病死亡人數(shù)的總和，是世界22個結(jié)核病高負擔國家之一。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核桿菌感染約占結(jié)核感染5-15%，使結(jié)核性腦膜炎在世界范圍內(nèi)重新呈上升趨勢。在肺外結(jié)核中診斷難度、病死率、致死率均最高，病死率在20%50%左右。TBM的診斷 TBM早期臨床表現(xiàn)、腦脊液變化、影像學不典型 腦脊液收集有限，Mtb是細胞內(nèi)寄生菌，很多檢 測TBM的方法敏感度、特異度不高、易誤診漏診。 目前，尚無一種方法可完全解決TBM診斷的問題TBM診斷依據(jù)臨床上常用TBM診斷依據(jù)1. 臨床依據(jù)2. 腦脊液依據(jù)3.

3、腦影像學依據(jù)4. 其他部位結(jié)核依據(jù)臨床上常用TBM診斷依據(jù)臨床依據(jù)： 結(jié)核中毒癥狀，頭痛，嘔吐，發(fā)熱，局灶性神經(jīng)功能缺損，意識障礙等。臨床依據(jù)：結(jié)核性腦膜炎發(fā)病隱匿，多為慢性病程，亦可以急性或亞急性發(fā)病，部分患者無明確的結(jié)核病接觸史，臨床癥狀輕重不一，可分為結(jié)核病中毒癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。表現(xiàn)為不規(guī)則低熱、盜汗，伴納差、全身乏力、精神萎靡。合并其他部位結(jié)核病時可出現(xiàn)相應癥狀，如肺結(jié)核表現(xiàn)為咳嗽、咳痰，亦可伴電解質(zhì)紊亂，尤以低鈉血癥多見。臨床依據(jù)：(1)腦膜刺激征：多以頭痛為首發(fā)癥狀，這是由于持續(xù)劇烈的腦膜炎癥或顱內(nèi)高壓刺激軟腦膜神經(jīng)末梢和三叉神經(jīng)終末感受器;同時可伴惡心、嘔吐。大多數(shù)患者腦膜刺激

4、征陽性，表現(xiàn)為頸項強直、Kernig征和Brudzinski征陽性，系頸、腰、骶部脊神經(jīng)根受累致頸肌、伸肌收縮誘發(fā)。(2)顱內(nèi)高壓癥狀與體征：對于就診時呈劇烈頭痛和噴射狀嘔吐、視乳頭水腫、外展神經(jīng)麻痹、意識障礙的患者，應考慮顱內(nèi)高壓。嚴重者可形成腦疝，表現(xiàn)為雙側(cè)瞳孔大小不等、呼吸節(jié)律變化、血壓升高或意識障礙等。(3)腦實質(zhì)損害癥狀：腦實質(zhì)內(nèi)結(jié)核灶形成或繼發(fā)于腦血管病時，可引起腦組織缺血、水腫、軟化，甚至腦出血，從而出現(xiàn)單癱、偏癱、交叉癱或類似腫瘤的慢性癱瘓等癥狀，亦可出現(xiàn)部分性和全面性發(fā)作、手足徐動、震顫、舞蹈樣動作等。老年結(jié)核性腦膜炎患者也可以偏癱或單癱就診，易誤診為腦出血。臨床依據(jù)：(4)

5、腦神經(jīng)損害癥狀：顱底炎性滲出物刺激、粘連、壓迫或顱內(nèi)壓升高，可損害腦神經(jīng)，動眼神經(jīng)、外展神經(jīng)、面神經(jīng)和視神經(jīng)易受累，以復視、面神經(jīng)麻痹、視力下降為主要表現(xiàn)。眼底檢查可見視乳頭水腫、脈絡膜結(jié)節(jié);結(jié)核性腦膜炎伴血行播散型肺結(jié)核患者脈絡膜結(jié)節(jié)常見，此為其特征性表現(xiàn)。(5)脊髓損害癥狀：累及脊膜、脊神經(jīng)根和脊髓時，可出現(xiàn)神經(jīng)根性疼痛，受損平面以下感覺和運動障礙，馬尾神經(jīng)損害患者可出現(xiàn)尿潴留、尿失禁和大便秘結(jié)、失禁等。 英國醫(yī)學研究學會(MRC)以Glasgow昏迷量表(GCS)和是否存在局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征為標準，將結(jié)核性腦膜炎分為3期：I期，意識清晰，無神經(jīng)系統(tǒng)定位體征;II期，GCS評分10-14分

6、伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)定位體征，或GCS評分為15分伴神經(jīng)系統(tǒng)定位體征;III期，GCS評分10分，伴或不伴神經(jīng)系統(tǒng)定位體征。該項標準經(jīng)多項臨床試驗證實具有良好的診斷信度和預后判斷價值。臨床上常用TBM診斷依據(jù)腦脊液 約1/3不典型 多數(shù)壓力增高，可達200-400mmH2O 無色透明，渾濁或出現(xiàn)薄膜；細胞數(shù)多在50-500/L, 分類：早期中性粒細胞明顯增高，恢復期以淋巴為主 蛋白含量多在1-3g/L 60%以上葡萄糖低于正常（腦脊液檢查：腦脊液常規(guī)、生化和細胞學檢查是結(jié)核性腦膜炎的常規(guī)實驗室檢查方法之一。典型者表現(xiàn)為無色或微黃色，呈“毛玻璃”樣，靜置24小時可見薄膜形成，呈“三高二低”，即壓力(

7、180-200mmH20，1mmH20=9.8110-3kPa)、白細胞計數(shù)(10-1000)106/L尤以淋巴細胞比例、蛋白定量(1-2g/L)升高(發(fā)生椎管堵塞患者蛋白定量更高且呈現(xiàn)黃色變)，而葡萄糖(2.50mmol/L)和氯化物(120mmol/L)降低。因此，腦脊液葡萄糖/血糖比值50%），蛋白升高（）,糖下降（或低于血漿糖50%）2. 相對于細菌性腦膜炎鑒別而言，下列證據(jù)更支持TBM i 外觀清亮 ii 細胞數(shù)900-1000L iii 中性粒細胞少于30-75% iv 蛋白濃度高于1g/L3. 類似CSF改變同樣鑒于隱球菌腦膜炎及HIV感染患者 4. Meta分析表明CSF結(jié)核菌

8、核酸檢測敏感度約56%，特異性約98%，推薦疑診病例常規(guī)檢測結(jié)核性腦膜炎診斷評分影像學評分 最大=6分 結(jié)核性腦膜炎診斷評分影像學評分 1. 影像學證據(jù)很重要，但并非必須2. TBM在顱腦CT最常見改變?yōu)槟X積水和顱底腦膜強化，兒童中80%腦積水，75%腦膜強化；青少年及成人腦積水約45%，腦膜強化8-34%。3. 腦梗死約有8-44%，結(jié)核瘤有8-31%，4. Andronikou等的研究顯示兒童TBM患者中，增強前顱底高信號表現(xiàn)其特異性高達100%，但尚未得到其他研究的驗證。5. 聯(lián)合腦膜強化、腦梗死以及腦積水3方面證據(jù)，其特異性仍可達100%，3者中腦膜強化為最敏感證據(jù)。6. MRI較CT

9、更為敏感，腦膜強化約82%，腦積水77% ，無癥狀性結(jié)核瘤約有74%結(jié)核性腦膜炎診斷評分其他部位結(jié)核證據(jù) （最大分=4分）結(jié)核性腦膜炎診斷評分其他部位結(jié)核證據(jù)1. 胸部X片異常約有33-60%，HIV合并感染者比率更高2. CNS外結(jié)核證據(jù)部位包括肺、淋巴結(jié)、肝臟、骨髓、尿液、腹水、胃液等3. 血清結(jié)核桿菌培養(yǎng)的陽性病例較為罕見，即使是合并免疫功能缺陷的TBM4. 專家共識建議常規(guī)尋找CNS外結(jié)核證據(jù)，包括胸部放射，或CT、MRI及超聲，在痰液、胃嘔吐物、淋巴結(jié)、腹水、尿液以及骨髓或其它任何可能的標本中尋找結(jié)核桿菌，TBM診斷TBM診斷分為4個類型1.確診的TBM2.很可能的TBM3.可能的T

10、BM4.無TBM診斷標準結(jié)核性腦膜炎早期診斷是獲得良好預后之關鍵，需結(jié)合病史、臨床癥狀與體征、影像學表現(xiàn)和腦脊液結(jié)果。然而，由于結(jié)核性腦膜炎臨床癥狀和腦脊液改變不典型，給診斷帶來極大困難，且病情進展迅速，病殘率和病死率極高，需多次、多方式進行相關檢查以免誤診或漏診。(1)確診的結(jié)核性腦膜炎：符合臨床標準，同時具備以下一項或多項條件，即腦脊液檢出抗酸桿菌;腦脊液結(jié)核桿菌培養(yǎng)陽性;腦脊液結(jié)核桿菌核酸擴增試驗(NAAT)陽性。腦組織或脊髓組織發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌生長或呈結(jié)核病病理改變，同時存在臨床征象和相應的腦脊液改變，或尸檢呈現(xiàn)腦膜炎癥反應。(2)很可能的結(jié)核性腦膜炎：符合臨床標準，同時具備以下各項條件，

11、即臨床評分10分(無神經(jīng)影像學表現(xiàn))，或臨床評分12分(伴神經(jīng)影像學表現(xiàn));腦脊液或神經(jīng)影像學評分2分;排除其他類型腦膜炎。(3)可能的結(jié)核性腦膜炎：符合臨床標準，同時具備以下各項條件，即臨床評分6-9分(無神經(jīng)影像學表現(xiàn))，或臨床評分9-11分(伴神經(jīng)影像學表現(xiàn));未行腰椎穿刺腦脊液檢查或神經(jīng)影像學檢查者不得確定診斷。 無結(jié)核性腦膜炎 已有其他疾病的診斷成立，無確診的結(jié)核性腦膜炎或令人信服的二元疾病征象。 根據(jù)患者年齡，免疫狀態(tài)機地域分布應行相應的微生物學（染色、培養(yǎng)、核酸檢測）、血清學或病理學檢查，建議常規(guī)行革蘭氏染色、墨汁染色、梅毒螺旋體及HIV檢測。結(jié)核性腦膜炎診斷分類圖鑒別診斷(1)

12、化膿性腦膜炎：由化膿性細菌引起，呈急性發(fā)病，伴高熱、寒戰(zhàn);有結(jié)核病密切接觸史、結(jié)核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗和胸部X線發(fā)現(xiàn)結(jié)核病征象可資鑒別。腦脊液白細胞計數(shù)明顯增加(1109/L)，以中性粒細胞比例增加為主，葡萄糖降低較結(jié)核性腦膜炎明顯;腦脊液細胞涂片或細菌培養(yǎng)可見致病菌生長。外周血白細胞計數(shù)明顯增加，神經(jīng)系統(tǒng)外可見化膿性感染灶。經(jīng)不規(guī)則抗生素治療后易造成臨床表現(xiàn)不典型，需注意鑒別診斷。鑒別診斷(2)病毒性腦膜炎：以柯薩奇病毒、流行性腮腺炎病毒、單純皰疹病毒、腺病毒常見，發(fā)病前多有腹瀉或上呼吸道感染病史;急驟發(fā)病且高熱時伴肌肉疼痛;呈自限性病程，一般2-3周。頭部CT或MRI檢查多無異常

13、;腦脊液白細胞計數(shù)增加(1個月；抗結(jié)核治療超過半個月，癥狀未改善或加重；頭顱CT、MRI顯示無明顯占位效應，無腦疝，無腦積水或輕度交通性腦積水；腦脊液壓力1.5g/L。方法:常規(guī)腰穿引流腦脊液法; 硬膜外F3導管留置法。引流腦脊液時應注意緩慢、適量的原則，一般以末壓降100-150mmH2O為宜，每次放腦脊液8-45ml，引流腦脊液次數(shù)急性者每周1-2次，慢性者2-3次，置管時間不宜超過3周。4.2 經(jīng)側(cè)腦室引流法適應證為：腦積水者，顱內(nèi)壓劇升，藥物降顱壓不理想，有腦疝先兆者；急性梗阻性腦積水，進行性加重者；慢性腦積水，急性加重，腦脊液指標嚴重異常者。方法:顱骨鉆孔腦室置管引流術(shù)，選用非優(yōu)勢半

14、球側(cè)腦室額角為引流處。引流量為每日120-380ml，平均190ml，時間為18-36d，高顱壓緩解后夾閉48h，無高顱壓再決定是否拔管，有時必須行分流術(shù)。5 腦脊液置換及鞘內(nèi)注藥適應證:頑固性高顱壓者; 腦脊液蛋白定量明顯增高者;腦脊髓膜炎、有早期椎管梗塞者;較重病例伴昏迷者;肝功能異常，致使部分結(jié)核藥停用者;慢性、復發(fā)或有耐藥者。方法:術(shù)前操作間紫外線燈照射1h，空氣消毒;高顱壓術(shù)前甘露醇250ml，快速靜脈滴注;緩慢放腦脊液5ml，然后注人生理鹽水5ml，靜止2min，再重復操作，每次置換50ml，對于高顱壓每次注人生理鹽水3.5-4.5ml; 最后注人異煙肼0.1g，地塞米松5mg，玻璃酸酶1500U。每周2-3次，直至腦脊液蛋白降至正?；蚧菊?。近10余年來，很多學者重新肯定了鞘內(nèi)注藥對TBM患者的治療效果。認為可以充分稀釋腦脊液，減