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1、第四十二章 抗真菌藥抗真菌藥物(antifungal agents)是指具有抑制或殺死真菌生長(zhǎng)或繁殖的藥物。真菌包括三類:1.單細(xì)胞真菌(酵母菌) 2.絲狀真菌(霉菌)3.大型子實(shí)體真菌(食用菌)第一節(jié)、影響真菌細(xì)胞膜的藥物第二節(jié)、影響真菌細(xì)胞壁的藥物第三節(jié)、其他抗真菌藥一、多烯類抗真菌藥 二、唑類(azole)抗真菌藥 三、丙烯胺類(allylamine)抗真菌藥 四、嘧啶類(pyrimidine)抗真菌藥如氟胞嘧啶等。 第一節(jié)、影響真菌細(xì)胞膜的藥物兩性霉素B(amphotericin B) 【結(jié)構(gòu)特點(diǎn)】一、多烯類抗真菌藥 兩性霉素B(amphotericin B) 【作用機(jī)制】?jī)尚悦顾谺可

2、選擇性與真菌細(xì)胞膜中的麥角固醇結(jié)合,從而改變膜通透性,引起真菌細(xì)胞內(nèi)小分子物質(zhì)(如氨基酸、甘氨酸等)和電解質(zhì)(特別是鉀離子)外滲,導(dǎo)致真菌生長(zhǎng)停止或死亡。 【抗菌譜】?jī)尚悦顾谺幾乎對(duì)所有真菌均有抗菌活性,為廣譜抗真菌藥。對(duì)新隱球菌、白色念珠菌、芽生菌、莢膜組織胞漿菌、粗球孢子菌、孢子絲菌等有較強(qiáng)抑菌作用,高濃度時(shí)有殺菌作用。 兩性霉素B 【臨床應(yīng)用 】靜脈滴注用于治療深部真菌感染。 真菌性腦膜炎時(shí),除靜脈滴注外,還需鞘內(nèi)注射??诜H用于腸道真菌感染。 局部應(yīng)用治療皮膚、指甲及粘膜等表淺部真菌感染。兩性霉素B 【不良反應(yīng)】 較多,常見寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐、厭食、貧血、低血壓、低血鉀、低血鎂、血

3、栓性靜脈炎、肝功能損害、腎功能損害等。 如事先給予解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗組胺藥及糖皮質(zhì)激素,可減少治療初期寒戰(zhàn)、發(fā)熱反應(yīng)的發(fā)生。 應(yīng)定期進(jìn)行血尿常規(guī)、肝腎功能和心電圖等檢查以便及時(shí)調(diào)整劑量。 制霉素(nystatin,制霉菌素,fungicidin,nilstat,mycostatin) 抗真菌作用和機(jī)制與兩性霉素B相似,對(duì)念珠菌屬的抗菌活性較高,且不易產(chǎn)生耐藥性。 制霉素主要局部外用治療皮膚、粘膜淺表真菌感染??诜蘸苌?,僅適于腸道白色念珠菌感染。注射給藥時(shí)制霉素毒性大,故不宜用做注射。 局部應(yīng)用時(shí)不良反應(yīng)少見??诜罂梢饡簳r(shí)性惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉等胃腸道反應(yīng)。 二、唑類抗真菌藥 二、

4、唑類抗真菌藥 唑類(azoles)抗真菌藥可分成咪唑類(imidazoles)和三唑類(triazoles)。 咪唑類包括:酮康唑、咪康唑、益康唑、克霉唑和聯(lián)苯芐唑等,酮康唑等可作為治療表淺部真菌感染首選藥。 三唑類包括:伊曲康唑、氟康唑和伏立康唑等,可作為治療深部真菌感染首選藥。 【作用機(jī)制】 可干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成,使真菌細(xì)胞膜缺損,增加膜通透性,進(jìn)而抑制真菌生長(zhǎng)或使真菌死亡。酮康唑(ketoconazole) 酮康唑是第一個(gè)廣譜口服抗真菌藥,口服可有效地治療深部、皮下及淺表真菌感染。亦可局部用藥治療表淺部真菌感染。 與食品、抗酸藥或抑制胃酸分泌的藥物同服可降低酮康唑的生物利用

5、度。 口服酮康唑不良反應(yīng)較多。一)、咪唑類咪康唑(miconazole) 咪康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。 口服時(shí)生物利用度很低。 目前臨床主要局部應(yīng)用治療陰道、皮膚或指甲的真菌感染。 因皮膚和粘膜不易吸收,無(wú)明顯不良反應(yīng)。 益康唑抗菌譜、抗菌活性和臨床應(yīng)用與咪康唑相仿 克霉唑(clotrimazole)克霉唑?yàn)閺V譜抗真菌藥。 口服不易吸收,血藥峰 濃度較低,代謝產(chǎn)物大部分由膽汁排出,1%由腎臟排泄。t1/2均為。 局部用藥治療 各種淺部真菌感染。 氟康唑(fluconazole) 氟康唑具有廣譜抗真菌包括隱球菌屬、念珠菌屬和球孢子菌屬等作用。 是治療艾滋病患者隱球菌性腦膜炎的首選藥,與氟胞嘧啶合用可增

6、強(qiáng)療效??诜挽o脈給藥均有效。 不良反應(yīng)發(fā)生率低,常見惡心、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、皮疹等。因氟康唑可能導(dǎo)致胎兒缺陷,禁用于孕婦。 二)、三唑類伊曲康唑(itraconazole) 伊曲康唑抗真菌譜較酮康唑廣,體內(nèi)外抗真菌活性較酮康唑強(qiáng)5100倍,可有效治療深部、皮下及淺表真菌感染,已成為治療罕見真菌如組織胞漿菌感染和芽生菌感染的首選藥物。 口服吸收良好,生物利用度約55%。 不良反應(yīng)發(fā)生率低,主要為胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭昏、低血鉀、高血壓、水腫和皮膚瘙癢等。伏立康唑(voriconazole,UK-109496) 伏立康唑?yàn)閺V譜抗真菌藥,對(duì)多種條件性真菌和地方流行性真菌均具有抗菌活性,抗真菌活性

7、為氟康唑的10-500倍。 對(duì)多種耐氟康唑、兩性霉素B的真菌深部感染有顯著治療作用。 不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng),其發(fā)生率較氟康唑低,患者更易耐受。 聯(lián)苯芐唑(bifonazole) 聯(lián)苯芐唑不僅抑制24-甲烯二氫羊毛固醇轉(zhuǎn)化為脫甲基固醇,也抑制羥甲基戊二酰輔酶A轉(zhuǎn)化為甲羥戊酸,從而雙重阻斷麥角固醇的合成,使抗菌活性明顯強(qiáng)于其他咪唑類抗真菌藥,具有廣譜高效抗真菌活性。 臨床用于治療皮膚癬菌感染。 不良反應(yīng)包括接觸性皮炎、一過(guò)性輕度皮膚變紅、燒灼感、瘙癢感、脫皮及龜裂。 三、丙烯胺類抗真菌藥 特比萘芬(terbinafine) 特比萘芬是通過(guò)對(duì)萘替芬 (naftifine)結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)的活性更高、

8、毒性更低和口服有效的丙烯胺類衍生物。對(duì)曲霉菌、鐮孢和其他絲狀真菌具有良好抗菌活性。 可以外用或口服治療甲癬和其他一些淺表部真菌感染。對(duì)深部曲霉菌感染、側(cè)孢感染、假絲酵母菌感染和肺隱球酵母菌感染并非很有效,但若與唑類藥物或兩性霉素B合用,可獲良好結(jié)果。 不良反應(yīng)輕微,常見胃腸道反應(yīng),較少發(fā)生肝炎和皮疹。第二節(jié)、影響真菌細(xì)胞壁的藥物真菌細(xì)胞壁的特點(diǎn):主要為:-葡聚糖、幾丁質(zhì)和甘露聚糖蛋白分子.代表性藥物:卡泊芬凈作用機(jī)理:通過(guò)非競(jìng)爭(zhēng)性的抑制真菌細(xì)胞壁中的-(1,3)-D-葡聚糖合成酶,阻礙葡聚糖的合成,使真菌細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)異常,從而產(chǎn)生殺菌活性。嘧啶類抗真菌藥 氟胞嘧啶(flucytosine,5-氟

9、胞嘧啶,5-fluorocytosine) 氟胞嘧啶是人工合成的廣譜抗真菌藥。 氟胞嘧啶是通過(guò)胞嘧啶透性酶作用而進(jìn)入敏感真菌的細(xì)胞內(nèi),在胞嘧啶脫氨酶的作用下,脫去氨基而形成抗代謝物5-氟尿嘧啶。后者再由尿苷-5-磷酸焦磷酸化酶轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷,抑制胸腺嘧啶核苷合成酶,阻斷尿嘧啶脫氧核苷轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏ず塑?,影響DNA的合成。 主要用于隱球菌感染、念珠菌感染和著色霉菌感染,療效不如兩性霉素B。由于易透過(guò)血腦屏障,對(duì)隱球菌性腦膜炎有較好療效,但不主張單獨(dú)應(yīng)用,常與兩性霉素B合用。第三節(jié)、其他抗真菌藥氟胞嘧啶 氟胞嘧啶口服吸收良好,生物利用度為82%。血漿蛋白結(jié)合率不到5%,廣泛分布于深部體液中??诜?h后血中濃度達(dá)高峰,90%通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)由尿中排出。t1/2為。在腎功能衰竭時(shí)t1/2可延長(zhǎng)至200h。 不良反應(yīng):惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、發(fā)熱、轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸、貧血、白細(xì)胞減少、血小板減少、尿素氮升高等。用藥期間注意檢查血象和肝、腎功能,如有異常立即停藥,孕婦禁用。 學(xué)習(xí)重點(diǎn) 掌握抗真菌藥物的作用及特點(diǎn)。 人有了知識(shí),就會(huì)具備各種分析能

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