歐洲藥典CEP證書修訂更新規(guī)定指南PAPHCEP(04)2,4R

1、歐洲藥典CEP證書修訂/更新規(guī)定指南PA/PH/CEP（04）乙4R執(zhí)行日期:2010年3月伯歐洲藥典適用性證書持有人必須向EDQM報(bào)吿所有與中報(bào)文件有關(guān)的變更,申報(bào)時(shí)應(yīng)填寫申請(qǐng)表格和所有必要的資料，證明變更符介以下指南的規(guī)定。變更分類根據(jù)變更可能對(duì)最終產(chǎn)品產(chǎn)生的影響程度，變更分為三類（通知/微小/巫大）。分類原則是根據(jù)EC法規(guī)1234/2008（IA-IAIN/IB/II）：EC成員國(guó)市核人用和曽用制劑銷售許可證變更規(guī)定根據(jù)變更可能對(duì)最終產(chǎn)品產(chǎn)生的影響程度，變更分為三類（通知/微小/巫大）所有未劃為通知或者重大變更都是微小變更，但以下情形必須按新證書申請(qǐng)辦理：增加新合成途徑或新生產(chǎn)場(chǎng)地，而且

2、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生變化。持有人轉(zhuǎn)讓，新持有人與現(xiàn)行法人不同，這種轉(zhuǎn)讓不是公司合并、出售的結(jié)果，生產(chǎn)廠也沒(méi)有以自己名義獲取原有證書。歐洲藥典修訂或其它法規(guī)要求而產(chǎn)生的變更另論，通常由EDQM發(fā)起。需要中報(bào)的文件所冇變更的申報(bào)文件必須包括以下內(nèi)容：附函中請(qǐng)表，列出中請(qǐng)的變更變動(dòng)內(nèi)容并說(shuō)明變動(dòng)的合理性若適用的的話，表明符合條件的數(shù)據(jù)更新申報(bào)文件相關(guān)的章節(jié)下述各種變動(dòng)所要求的具體文件-支持性信息，包括與原版本的對(duì)比數(shù)據(jù)（列表數(shù)據(jù)），表明原內(nèi)容及現(xiàn)內(nèi)容,強(qiáng)調(diào)變更所有變更都需要中報(bào)批分析數(shù)據(jù)：-而且必須現(xiàn)行歐洲藥典標(biāo)準(zhǔn)、以及CEP證書附加的有關(guān)耍求。-必須說(shuō)明生產(chǎn)場(chǎng)地、生產(chǎn)日期和生產(chǎn)批最。應(yīng)以數(shù)字形式表示定

3、量結(jié)果（即：不得籠統(tǒng)表達(dá)為“合格”等），數(shù)位應(yīng)合理。以下分五節(jié)討論以種變更悄況：通知小和?。┗瘜W(xué)微生物質(zhì)M：（R）的CEP證書和TSE證書典型微小變動(dòng)重大變動(dòng)（MAJ）更新證書持有人轉(zhuǎn)讓文字性變更不應(yīng)作為單獨(dú)的變更提交。但是當(dāng)文件相關(guān)部分變更時(shí)應(yīng)當(dāng)同時(shí)報(bào)告。不管怎么樣，應(yīng)該提供中明除了變更本身之外，文件相關(guān)部分的內(nèi)容沒(méi)有發(fā)生文字性變更。通知（IN/AN）通知分為立即通知和每年報(bào)告的通知1.立即通知ININI證書持仃人或生產(chǎn)廠原名原址變更條件：證書持有人/生產(chǎn)法人地位不變（公司出讓或被兼并除外）。文件要求：官方出具（如：商會(huì)）的有關(guān)新名稱和新地址的正式文件更新所有聲明（見(jiàn)申請(qǐng)表附錄）IN2生產(chǎn)場(chǎng)

4、所名稱或地址改變條件：生產(chǎn)場(chǎng)所具體位置應(yīng)保持不變。文件要求：-官方出具（如：商會(huì)）的有關(guān)新名稱和新地址的正式文件-肖明更新：按中報(bào)文件組織生產(chǎn)、GMP聲明或愿意接受檢査的聲明IN3取消生產(chǎn)場(chǎng)所條件：無(wú)文件耍求：無(wú)。但必須證明取消的A理性。IN4變更或増加起始物料或中間體廠家，新廠家與原廠家同屬一個(gè)集團(tuán)條件、相關(guān)物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和A成路線（包括中控、所以原料的分析方法）與已批準(zhǔn)的相同成品不是生物制品或無(wú)菌制品文件耍求：CEP證書持有者申明成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行的一致CEP證書持有者中明起始物料或中間體的介成路線（草藥的制備方法，地理來(lái)源和制造）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法與現(xiàn)行的一致新舊地址的清單新IH地址

5、至少兩批（至少為中試批次）的成品批分析數(shù)據(jù)（對(duì)比表格）IN5變更或増加成品的生產(chǎn)地址/車間，新廠家與原廠家同屈一個(gè)集團(tuán)條件成品的質(zhì)最標(biāo)準(zhǔn)（包括中控、所以原料的分析方法）和制備方法（包括批最）及詳細(xì)的合成路線與已批準(zhǔn)的相同成品不是生物制品或無(wú)菌制品文件要求：CEP證書持有者中明成品的A成路線（草藥的制備方法，地理產(chǎn)地和制造）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法與現(xiàn)行的一致新舊地址的清單噺舊地址至少兩批（至少為中試批次）的成品批分析數(shù)據(jù)（對(duì)比表格）聲明更新：按申報(bào)文件組織生產(chǎn)、GMP聲明或新地址愿意接受檢査的聲明IN6）提拓成品質(zhì)最標(biāo)準(zhǔn)條件：該變動(dòng)不是生產(chǎn)過(guò)程的異常引起所冇變動(dòng)必須符介現(xiàn)行已經(jīng)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)范圍分

6、析方法不變或微小變化文件要求變動(dòng)前后質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照表IN刀成品檢驗(yàn)方法微小變動(dòng)。CEP證書規(guī)定方法的表述形式變動(dòng)。條件：己按有關(guān)指南耍求進(jìn)行正確的驗(yàn)證，證明新檢驗(yàn)方法至少等同丁原方法總雜限度不變，未檢出新雜質(zhì)分析方法本身不變（如：柱長(zhǎng)或柱溫改變，但柱子類別或方法不變）；-檢測(cè)方法不是生物方法或生物產(chǎn)品使用生物試劑的方法（不包括藥典中標(biāo)準(zhǔn)的微生物方法）文件耍求-更新后的方法描述，表述應(yīng)符合CEP證書附件方法格式文件相關(guān)部分的修訂，包括分析方法的描述，驗(yàn)證數(shù)據(jù)總結(jié)等-驗(yàn)證結(jié)果對(duì)比，或僅對(duì)比檢測(cè)結(jié)果表明新方法與原方法等同IN8）成品標(biāo)準(zhǔn)增加參數(shù)條件-該變動(dòng)不是生產(chǎn)過(guò)程的異常引起任何新的檢測(cè)方法不涉及新

7、的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)沾標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以新方式使用檢測(cè)方法不是生物方法或生物產(chǎn)品使用生物試劑的方法（不包括藥典中標(biāo)準(zhǔn)的微生物方法）變化不涉及基因毒性雜質(zhì)文件要求-變動(dòng)前后質(zhì)星標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照表若有，任何詳細(xì)的新的檢測(cè)方法和驗(yàn)證數(shù)據(jù)包括標(biāo)準(zhǔn)的所冇參數(shù)的大生產(chǎn)兩批批檢驗(yàn)數(shù)據(jù)IN9從CEP證書上取消/減少再檢驗(yàn)口期/貯藏條件更為嚴(yán)格條件：該變動(dòng)不是生產(chǎn)過(guò)程的異?；蚍€(wěn)定性實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)問(wèn)題引起文件耍求：說(shuō)明取消/減少再檢驗(yàn)口期的A理性IN10刪除己批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間提交的變更管理計(jì)劃條件刪除己批準(zhǔn)的變更管理計(jì)劃不是由丁異常結(jié)果或在實(shí)行計(jì)劃變更引起的OOS結(jié)果文件耍求：修訂文件相關(guān)的部分2.ANAN1起始物料或中間體廠家名稱和/或地址改

8、變條件生產(chǎn)地址的地點(diǎn)不變文件要求更新起始物料/中間體廠家淸單AN2取消111間體/起始物質(zhì)的生產(chǎn)廠家條件：無(wú)文件要求：-證明取消的合理性更新起始物料/中間體廠家清單AN3成品或生產(chǎn)過(guò)程使用的任一物質(zhì)的代碼或索引號(hào)或商標(biāo)名變動(dòng)條件：變更與成品質(zhì)雖或變更物料質(zhì)量無(wú)關(guān)文件要求-產(chǎn)品代碼、索引號(hào)、商標(biāo)名新舊對(duì)照表AN4生產(chǎn)匚藝微小變化條件：-成品或中間體標(biāo)準(zhǔn)不變，并且雜質(zhì)定性、定量含量均沒(méi)有不好的變化-合成途徑未變,即：中間體不變。匸藝中未用到新試劑、催化劑或溶劑。植物制劑產(chǎn)品的地理產(chǎn)地、原料藥生產(chǎn)操作不變產(chǎn)品不是生物制品文件要求至少兩個(gè)批號(hào)產(chǎn)品的批分析數(shù)據(jù)（變動(dòng)詢后對(duì)照表）（至少應(yīng)為中試批）AN5成

9、品或中間體批最變動(dòng)，但不超過(guò)原批帚10倍條件生產(chǎn)方法所有變動(dòng)只與批屋放大有關(guān)，如：使用不同大小的設(shè)備至少冇符合己批準(zhǔn)質(zhì)帚標(biāo)準(zhǔn)的兩個(gè)成品批號(hào)檢驗(yàn)結(jié)果（新批杲）產(chǎn)品不是生物或無(wú)菌產(chǎn)品變動(dòng)不影響生產(chǎn)匸藝的巫現(xiàn)性.-成品/中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變?cè)坎皇墙?jīng)過(guò)通知批準(zhǔn)的文件要求新生產(chǎn)批號(hào)（新批量）原批準(zhǔn)批暈和新批暈-批量變動(dòng)后，新的工藝描述證書持有者申明：生產(chǎn)方法所有變動(dòng)只與批就放大有關(guān)：變動(dòng)不影響生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性；成品/中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變AN6成品或中間體批最變化：變小條件：生產(chǎn)方法所有變動(dòng)只與批覽變小有關(guān)，如：使用不同大小的設(shè)備至少有符合己批準(zhǔn)質(zhì)最標(biāo)準(zhǔn)的兩個(gè)成品批號(hào)檢驗(yàn)結(jié)果（新批応）產(chǎn)品不是生物或無(wú)菌產(chǎn)

10、品變動(dòng)不影響生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性-該變動(dòng)原因不是生產(chǎn)過(guò)程的異?；蚍€(wěn)定性實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)問(wèn)題引起的原批最不是經(jīng)過(guò)通知批準(zhǔn)的文件耍求新生產(chǎn)批號(hào)（新批最）原批準(zhǔn)批暈和新批暈批最變動(dòng)后，新的工藝描述證書持有考申明：生產(chǎn)方法所有變動(dòng)只與批最放大有關(guān)：變動(dòng)不影響生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性；成品/中間體質(zhì)暈標(biāo)準(zhǔn)不變AN7AN7）成品制造増加新的中控檢測(cè)和限度條件變動(dòng)原因不是生產(chǎn)過(guò)程的異常引起的任何新的檢測(cè)方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)活標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以新方式使用-檢測(cè)方法不是生物方法或生物產(chǎn)品使用生物試劑的方法（不包括藥典中標(biāo)準(zhǔn)的微生物方法）文件耍求：新舊中控檢測(cè)對(duì)比表若有，任何新的非藥典分析方法和驗(yàn)證數(shù)據(jù)詳情AN8）刪除成品制造1不巫要的

11、中控檢測(cè)和限度條件該變動(dòng)原因不是生產(chǎn)過(guò)程的異常引起的文件耍求：新舊中控檢測(cè)對(duì)比表證書持有者說(shuō)明該參數(shù)不重耍的證明/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估AN9）提烏成品制造中中控檢測(cè)限度條件該變動(dòng)原因不是生產(chǎn)過(guò)程的異常引起的檢測(cè)過(guò)程不變，或變化很小文件要求：新舊中控檢測(cè)對(duì)比表AN10）增加起始物料/中間體標(biāo)準(zhǔn)條件該變動(dòng)原因不是生產(chǎn)過(guò)程的異常引起的任何新的檢測(cè)方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)活標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以新方式使用檢測(cè)方法不是生物方法或生物產(chǎn)品使用生物試劑的方法（不包括藥典中標(biāo)準(zhǔn)的微生物方法）文g求：新I口中拓檢測(cè)對(duì)比表若有，任何新的非藥典分析方法和驗(yàn)證數(shù)據(jù)詳情AN11）刪除成品/起始物料川|間體一個(gè)不巫雯的質(zhì)蚩標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)，或刪除起始物

12、料/中間體/試劑檢測(cè)程序條件：該變動(dòng)原因不是生產(chǎn)過(guò)程的異常引起的該闡述不亜?；蚩商娲臋z測(cè)程序己經(jīng)批準(zhǔn)了t文件耍求：新舊中控檢測(cè)對(duì)比表證書持有者說(shuō)明該參數(shù)不雨要的證明/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估AN12）生產(chǎn)過(guò)程所用起始物質(zhì)|間體/試劑的分析方法微小變動(dòng)。條件：分析方法本身不變（如：柱長(zhǎng)或柱溫改變，但柱子類別或方法不變）；己按有關(guān)指南要求進(jìn)行正確的（再）驗(yàn)證，證明新檢驗(yàn)方法至少等同J：原方法未檢出新雜質(zhì)-成品不是生物產(chǎn)品文件要求-更新后的方法描述AN13）提高起始物質(zhì)/中間體/試劑質(zhì)就標(biāo)準(zhǔn)條件：-該變動(dòng)不是生產(chǎn)過(guò)程的異常引起所有變動(dòng)必須符介現(xiàn)行己經(jīng)批準(zhǔn)的質(zhì)最標(biāo)準(zhǔn)范閘檢測(cè)方法不變或變化很小如文件要求-變動(dòng)前后質(zhì)最

13、標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照表AN14）內(nèi)包材成分變化條件：在相關(guān)特性上，新舊包材至少等同t按照ICH條件開(kāi)始相應(yīng)的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)至少已有兩批中試或大生產(chǎn)批次進(jìn)行了穩(wěn)泄性參數(shù)評(píng)價(jià)，執(zhí)行時(shí)至少有三個(gè)月的符合的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性參數(shù)NB:若新包裝比原包裝更嚴(yán)格，三個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)不是必須的如果復(fù)測(cè)期（按新包裝）后不符合標(biāo)準(zhǔn)或可能不符介標(biāo)準(zhǔn)，須盡快完成這些研究并立即將數(shù)據(jù)提交給EDQMT產(chǎn)品不是無(wú)菌、液體或生物產(chǎn)品t文件要求：若有的話，新舊內(nèi)包裝標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比新包裝的-些適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，包括證明材料符合相關(guān)藥典耍求或歐盟對(duì)與食品接觸的塑料材料或物體的法規(guī)證書持有者申明：要求的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)已經(jīng)按照ICH條件（指明批號(hào)）進(jìn)行，執(zhí)行時(shí)可提供符

14、合耍求的垠少穩(wěn)定性數(shù)據(jù)且數(shù)據(jù)沒(méi)有問(wèn)題。確泄將完成實(shí)驗(yàn)，并且若在復(fù)測(cè)期（新標(biāo)準(zhǔn)）結(jié)束后出現(xiàn)不合格時(shí)會(huì)立即將數(shù)據(jù)上報(bào)給相關(guān)部門AN15）成品內(nèi)包材質(zhì)帚標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)/或限度改變條件變化不是山丁包材生產(chǎn)或產(chǎn)品儲(chǔ)存過(guò)程的異常產(chǎn)生的檢測(cè)方法不變或變化很小t任何新的檢測(cè)方法不涉及新的非標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)活標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)以新方式使用文件耍求-新舊標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比表TSE證書通知（TIN/TAN）1.立即通知（TIN）:TIN1）収消該物質(zhì)來(lái)源，或?qū)lTSE風(fēng)險(xiǎn)的原料更改為植物的、介成的或無(wú)TSE風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源條件：生產(chǎn)工藝不得改變文件耍求：適用時(shí)，生產(chǎn)廠必須聲明TIN2）牛產(chǎn)場(chǎng)地變動(dòng)或增加,條件：新廠家與原廠家同屈一個(gè)集生產(chǎn)工藝不變、原材

15、料不變、原材料來(lái)源不變新廠址不生產(chǎn)其它具TSE風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品文件耍求CEP證書持有人聲明：生產(chǎn)工藝完與原來(lái)申報(bào)工藝完全相同-CEP證書持有人/生產(chǎn)廠聲明：新廠址不生產(chǎn)其它具TSE風(fēng)險(xiǎn)的產(chǎn)品更新以下聲明：按申報(bào)文件組織生產(chǎn)、符AGMP和愿意接受檢査新廠址質(zhì)量保證體系介紹（包括可追蹤性）TIN3）生產(chǎn)場(chǎng)所質(zhì)賈保證體系變動(dòng)條件：-新質(zhì)量體系至少與以前的體系具等同性生產(chǎn)工藝（包括工藝參數(shù)）或成品質(zhì)暈標(biāo)準(zhǔn)不變文件耍求新的質(zhì)量保證體系介紹（包括可追蹤性）更新以卜聲明：按中報(bào)文件組織生產(chǎn)、符AGMP和愿意接受檢査2.每年報(bào)告的通知（TAN）:TAN1）生產(chǎn)工藝微小變更（包括工藝參數(shù)）或成品質(zhì)帚標(biāo)準(zhǔn)微小變更條件：

16、變更不影響TSE風(fēng)險(xiǎn)TSE證書僅包括TSE風(fēng)險(xiǎn)，不涉及化學(xué)微生物質(zhì)量產(chǎn)品文件要求變動(dòng)前后的工藝對(duì)比生產(chǎn)廠山明：變動(dòng)不影響TSE風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)微生物質(zhì)量產(chǎn)品的典型微小變更這是為了幫助提交和文件準(zhǔn)備而列出的非全面的微小變更清單成品或中間體批最放大超過(guò)原申報(bào)批暈10倍文件要求-變動(dòng)后完整生產(chǎn)工藝描述，說(shuō)明新的批最-至少一個(gè)批號(hào)的大生產(chǎn)批分析數(shù)據(jù)（批眩變動(dòng)詢后對(duì)照表）.起始物料或中間體生產(chǎn)廠家變更或增加CEP證書持有者申明介成路線（草藥的制備方法，地理來(lái)源和制造）、質(zhì)帚標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法與現(xiàn)行的一致-新舊地址的清單-中間體生產(chǎn)廠家申明：按中報(bào)文件組織生產(chǎn)、符AGMP和愿意接受檢査新舊地址至少一批大生產(chǎn)批次的成品

17、批分析數(shù)據(jù)（對(duì)比表格）改變或增加成品的生產(chǎn)地址/車間文件耍求：CEP證書持有者巾明成品的介成路線（草約的制備方法，地理產(chǎn)地和制造）、質(zhì)最標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法與現(xiàn)行的一致新IH地址的清單聲明更新：按中報(bào)文件組織生產(chǎn)、GMP聲明或新地址愿意接受檢査的聲明新舊地址至少-批大生產(chǎn)批次的成品批分析數(shù)據(jù)（對(duì)比表格）XX$：CEP證書（化學(xué)微生物和TSE證書），將TSE風(fēng)險(xiǎn)原料改為植物、合成或非TSE風(fēng)險(xiǎn)物料來(lái)源文件要求新來(lái)源原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變動(dòng)前后至少各兩批成品分析數(shù)據(jù)（至少是實(shí)驗(yàn)批）對(duì)照表原料生產(chǎn)廠聲明：該原料僅僅來(lái)源丁植物、介成或無(wú)TSE風(fēng)險(xiǎn)（說(shuō)明來(lái)源）證書持有者聲明：成品生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不變要求在CEP證

18、書上延長(zhǎng)/增加復(fù)測(cè)期或變動(dòng)成品貯存條件文件要求（增加再檢驗(yàn)日期）：提供至少網(wǎng)個(gè)實(shí)驗(yàn)批或生產(chǎn)批的長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和加速實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)新包裝的一些適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，包括證明材料符介相關(guān)藥典要求或歐盟對(duì)與食品接觸的塑料材料或物體的法規(guī)文件耍求（延長(zhǎng)再檢驗(yàn)口期/或變動(dòng)成品貯存條件）：提供至少兩個(gè)實(shí)驗(yàn)批或生產(chǎn)批的更新穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)變更/增加生物產(chǎn)品的起始物料/中間體生產(chǎn)廠家文件要求CEP證書持有者申明合成路線、質(zhì)帚:標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法與現(xiàn)行的一致新舊地址的清單-中間體生產(chǎn)廠家申明：按中報(bào)文件組織生產(chǎn)、符合GMP和愿意接受檢査新I口地址三批（至少中試批次）的成品批分析數(shù)據(jù)（對(duì)比表格）變更/增加生物產(chǎn)品生產(chǎn)廠家文件耍求C

19、EP證書持有者申明成品的介成路線、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測(cè)方法與現(xiàn)行的一致新舊地址至少三批（至少中試批次）的成品批分析數(shù)據(jù)（對(duì)比表格）生產(chǎn)廠家更新中明：按中報(bào)文件組織生產(chǎn)、符合GMP和愿意接受檢査生物產(chǎn)品生產(chǎn)工藝微小變更，包括批量改變文件要求新舊工藝直接對(duì)比CEP證書持有者申明成品的質(zhì)最標(biāo)準(zhǔn)與現(xiàn)行的一致新舊工藝至少三批（金少中試批次）的成品批分析數(shù)據(jù)（對(duì)比表格），表明變更對(duì)成品質(zhì)最無(wú)不良影響生物產(chǎn)品/起始物料/中間體或生物方法的檢測(cè)方法變更（包括取代或增加）文件耍求：描述分析方法，驗(yàn)證數(shù)據(jù)總結(jié)對(duì)比數(shù)據(jù)表明新舊方法是等同的。該條不適用丁增加新檢測(cè)方法的情況重大變更（MAJ）MAJ1-變更/増加起始物料或中間體的廠家，新廠家使用的合成1藝或生產(chǎn)條件與原廠家的有很大不同，可能會(huì)改變成品雜質(zhì)情況的質(zhì)最或數(shù)最（如在合成工藝中引入新試劑、新溶劑、新物料）MAJ2成品滅IW步驟的生產(chǎn)工藝變更，包括無(wú)甫制品的批最變更MAJ3-起始物料、中間體或成品的生產(chǎn)工藝變化較大/增加生產(chǎn)工藝，可能會(huì)改變雜質(zhì)情況的質(zhì)量或數(shù)暈（如在介成工藝中引入新試劑、新溶劑、新物料）MAJ4與地理產(chǎn)地或制造相關(guān)的草藥的生產(chǎn)工藝變更MAJ5放寬或刪除中控限度，可能對(duì)成品總體質(zhì)最產(chǎn)生重大影響MAJ6-放寬成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度M