-關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)用潔凈廠房建設(shè)的要求

1、.關(guān)于醫(yī)療器械生產(chǎn)用潔凈廠房建設(shè)的要求體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則（試行）已實施近兩年，2011 年將實施無菌和植入醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量體系管理規(guī)范，在日常監(jiān)管過程中，發(fā)現(xiàn)目前部分企業(yè)潔凈產(chǎn)房建設(shè)不夠規(guī)范。為此，現(xiàn)提出潔凈廠房的建設(shè)要求如下：一、目前涉及的標(biāo)準(zhǔn)和工作文件1、YY 0033-2000 無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范；2、YY/T 0567.1-2005 醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工 第 1 部分：通用要求；3、YY/T 0567.2-2005 醫(yī)療產(chǎn)品的無菌加工 第 2 部分 過濾；4、GB 50457-2008 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范；5、體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則（試行）中附錄 A；6、關(guān)于印發(fā)醫(yī)療

2、器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范無菌醫(yī)療器械實施細(xì)則和檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行） 的通知（國食藥監(jiān)械2009835 號）；7、關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范植入性醫(yī)療器械實施細(xì)則和檢查評定標(biāo)準(zhǔn)（試行）的通知(國食藥監(jiān)械2009836 號) 二、選址的要求1、廠址選擇時應(yīng)考慮：所在地周圍的自然環(huán)境和衛(wèi)生條件良好，至少沒有空氣或水的污染源，還宜遠(yuǎn)離交通干道、貨場等。2、廠區(qū)的環(huán)境要求：廠區(qū)的地面、道路應(yīng)平整不起塵。宜通過綠化等減少露土面積或有控制揚塵的措施。垃圾、閑置物品等不應(yīng)露天存放等，總之廠區(qū)的環(huán)境不應(yīng)對無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)造成污染。3、廠區(qū)的總體布局要合理：不得對無菌醫(yī)療器械的生產(chǎn)區(qū)，特別是潔凈區(qū)有不良影響。

3、三、潔凈室（區(qū)）的布局要求按照 YY 0033-2000無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范附錄 B 中無菌醫(yī)療器械器具生產(chǎn)環(huán)境潔凈度級別設(shè)置指南來設(shè)置潔凈度的級別。潔凈室（區(qū)）設(shè)計中要注意以下方面的內(nèi)容：1、按生產(chǎn)工藝流程布置。流程盡可能短，減少交叉往復(fù)，人流、物流走向合理。必須配備人員凈化室（存外衣室、盥洗室、穿潔凈工作服室及緩沖室）、物料凈化室（脫外包間、緩沖室和雙層傳遞窗），除配備產(chǎn)品工序要求的用室外，還應(yīng)配備潔具室、洗衣間、暫存室、工位器具清洗間等，每間用室相互獨立，潔凈車間的面積應(yīng)在保證基本要求前提下，與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。2、按空氣潔凈度級別，可以寫成按人流方向，從低到高；車間是從內(nèi)向外，由高到

4、低。3、同一潔凈室（區(qū)）內(nèi)或相鄰潔凈室（區(qū)）間不產(chǎn)生交叉污染生產(chǎn)過程和原材料不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生相互影響；不同級別的潔凈室（區(qū)）之間有氣閘室或防污染措施，物料的傳送通過雙層傳遞窗。4、空氣凈化應(yīng)符合 GB 50457-2008醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計規(guī)范第九章的要求。潔凈室里的新鮮空氣量，應(yīng)取下列最大值： 1）補償室內(nèi)排風(fēng)量和保持室內(nèi)正壓所需新鮮空氣量； 2） 室內(nèi)沒人新鮮空氣不應(yīng)小于 40 立方米/h。5、潔凈室人均面積應(yīng)不少于 4 （除走廊、設(shè)備等物品外），保證有安全的操作區(qū)域。6、如屬體外診斷試劑的應(yīng)符合體外診斷試劑生產(chǎn)實施細(xì)則（試行）的要求。其中陰性、陽性血清、質(zhì)粒或血液制品的處理操作應(yīng)當(dāng)在

5、至少萬級環(huán)境下進行，與相鄰區(qū)或保持相對負(fù)壓， 并符合防護要求。7、應(yīng)標(biāo)明回風(fēng)、送風(fēng)及制水管道的走向。四、溫、濕度的要求1、與生產(chǎn)工藝要求相適應(yīng)。2、生產(chǎn)工藝無特殊要求時，空氣潔凈度百、萬級的潔凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為 2024, 相對濕度應(yīng)為 45%65%；空氣潔凈度十萬級、三十萬級的潔凈室（區(qū)）溫度應(yīng)為 1826， 相對濕度應(yīng)為 45%65%。有特殊要求時，應(yīng)根據(jù)工藝要求確定。3、人員凈化用室的溫度，冬季應(yīng)為 1620，夏季應(yīng)為 2630。五、常用的監(jiān)測設(shè)備風(fēng)速儀、塵埃粒子計數(shù)器、溫濕度計、壓差計等， 六、無菌檢測室的要求潔凈廠房必須配備獨立凈化空調(diào)系統(tǒng)的無菌檢測室（與生產(chǎn)區(qū)分開），要求為萬級條件

6、下的局部百級。無菌檢測室應(yīng)包括：人員凈化室（存外衣室、盥洗室、穿潔凈工作服室及緩沖室）、物料凈化室（緩沖室或雙層傳遞窗）、無菌檢查間、陽性對照間。七、第三方檢測機構(gòu)的環(huán)境檢測報告提供一年內(nèi)有資質(zhì)的第三方檢測機構(gòu)環(huán)境檢測報告，檢測報告須附平面圖，標(biāo)明各房間面積。1、檢測的項目暫為六項：溫度、濕度、壓差、換氣次數(shù)、塵埃數(shù)、沉降菌。2、檢測的部位有：（1）生產(chǎn)車間：人員凈化室；物料凈化室；緩沖區(qū)；產(chǎn)品工序要求的用室；工位器具清洗間、潔具室、洗衣間、暫存室等。（2）、無菌檢測室。八、需潔凈廠房生產(chǎn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄要求舉例植入和介入到血管內(nèi)及需要在萬級下的局部百級潔凈區(qū)內(nèi)進行后續(xù)加工（如灌裝1. 植入

7、血管：如，血管支架、心臟瓣膜、封等）的無菌醫(yī)療器械或單包裝出廠的配件，人工血管等。其（不清洗）零部件的加工，末道清洗、組2. 介入血管：各種血管內(nèi)導(dǎo)管等。如中心裝、初包裝及其封口等生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)不低于靜脈導(dǎo)管、支架輸送系統(tǒng)等。10000級潔凈度級別。植入人體組織器械：起博器、皮下植入b)植入到人體組織、與血液、骨髓腔或給藥器、人工乳房等。非自然腔道直接或間接接入的無菌醫(yī)療器械2. 與血液直接接觸：血漿分離器、血液過或單包裝出廠的配件，其(不清洗)零部件的慮器、外科手套等。加工、末道清洗、組裝、初包裝及其封口等3. 與血液間接接觸器械：輸液器、輸血器、生產(chǎn)區(qū)域應(yīng)不低于100000級潔凈度級別。靜脈針

8、、真空采血管等。4. 骨接觸器械：骨內(nèi)器械、人工骨等。1. 與損傷表面接觸：燒傷或創(chuàng)傷敷料、醫(yī)c)與人體損傷表面和粘膜接觸的無菌醫(yī)用脫脂棉、脫脂紗布，一次性使用無菌療器械或單包裝出廠的(不清洗)零部件的加手術(shù)用品如手術(shù)墊單、手術(shù)衣、醫(yī)用口工、末道精洗、組裝、初包裝及其封口均應(yīng)罩等。在不低于300000級潔凈室（區(qū)）內(nèi)進行。2. 與粘膜接觸：無菌導(dǎo)尿管、氣管插管、宮內(nèi)節(jié)育器、人體潤滑劑等。與無菌醫(yī)療器械的使用表面直接接觸、不清洗即使用的初包裝材料，其生產(chǎn)環(huán)1. 直接接觸：如給藥器、人工乳房、導(dǎo)尿境潔凈度級別的設(shè)置宜遵循與產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境管等的初包裝材料的潔凈度級別相同的原則，使初包裝材料的2. 不直

9、接接觸：如輸液器、輸血器、注射質(zhì)量滿足所包裝無菌醫(yī)療器械的要求，若初器等的初包裝材料包裝材料不與無菌醫(yī)療器械使用表面直接接觸，應(yīng)在不低于300,000潔凈室（區(qū)）內(nèi)生產(chǎn)。對于有要求或采用無菌操作技術(shù)加工的無菌醫(yī)療器械（包括醫(yī)用材料），應(yīng)在10000 級下的局部100級潔凈室（區(qū)）內(nèi)進行生產(chǎn)。備注：如血袋生產(chǎn)中的抗凝劑、保養(yǎng)液的灌裝， 液體產(chǎn)品的無菌制備及灌裝。血管支架的壓握、涂藥。無菌醫(yī)療器械包括通過最終滅菌的方法或通過無菌加工技術(shù)使產(chǎn)品無任何存活微生物的醫(yī)療器械。無菌醫(yī)療器械生產(chǎn)中應(yīng)當(dāng)采用使污染降至最低限的生產(chǎn)技術(shù)，以保證醫(yī)療器械不受污染或能有效排除污染。無菌：產(chǎn)品上無存活微生物的狀態(tài)。滅菌

10、：用以使產(chǎn)品無任何形式的存活微生物的確認(rèn)過的過程。無菌加工：在受控的環(huán)境中進行產(chǎn)品的無菌制備及產(chǎn)品的無菌灌裝。該環(huán)境的空氣供應(yīng)、材料、設(shè)備和人員都得到控制，使微生物和微粒污染控制到可接受水平。無菌醫(yī)療器具：是指任何標(biāo)明了“無菌”的醫(yī)療器械。注：潔凈車間內(nèi)必須包含潔具室、洗衣間、暫存室、工位器具清洗間等。需凈化條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品：是指最終使用時要求無菌或滅菌的產(chǎn)品。注：無菌醫(yī)療器械質(zhì)量管理規(guī)范GMP 法規(guī)要求三室：微生物室、無菌室、陽性對照室。三室需獨立空調(diào)系統(tǒng)， 陽性對照室需配備生物安全柜。微生物室作為限量檢驗使用，陽性室作為陽性對照用，陰性室即無菌檢驗2011 年 1 月 27 日國家食品藥品

11、監(jiān)督管理局又發(fā)布了一個 54 號文件，必須設(shè) 3 間潔凈室，用作無菌室、陽性室、微生物室，而且陽性室必須單獨直排，建議用生物安全柜，保護人員、環(huán)境和樣品。國食藥監(jiān)械201154 號文“四、醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)的無菌檢測實驗室原則上應(yīng)設(shè) 3 間萬級下的局部百級潔凈室，用作無菌室、陽性對照室和微生物限度室。無菌檢測實驗室原則上應(yīng)當(dāng)和潔凈生產(chǎn)區(qū)分開設(shè)置，有獨立的區(qū)域、 單獨的空調(diào)送風(fēng)系統(tǒng)和專用的人流物流通道及實驗準(zhǔn)備區(qū)等?！盇BCD 級別的劃分是參照ISO 標(biāo)準(zhǔn)（歐盟采納的方式），其本身包含了靜態(tài)要求和動態(tài)要求。 舊版 GMP 采納的是美國的潔凈間劃分方式，舊版的潔凈間劃分僅有靜態(tài)的概念，不要求動態(tài)。在

12、 ABCD 體系中，A 級靜態(tài)和動態(tài)都等同于ISO4.8 級，即 A 級是按照動態(tài)來要求的。從B 級開始，靜態(tài)和動態(tài)之間差一到二個級別。B 級靜態(tài)為ISO5，動態(tài)ISO7，C 級靜態(tài)ISo7，動態(tài)ISO8，到了D 級，級別已經(jīng)比較低，因此沒有動態(tài)要求，只有靜態(tài)要求為ISO8。如果要把百級換算成 ISO 體系，等同于 ISO5，萬級等同于 ISO7，十萬級等同于 ISO8，三十萬級在國外沒有采納。但是舊版GMP 的潔凈間概念與新版之間無法去等同，正如上面說的，ABCD 是包含動態(tài)要求的，不能簡單地說百級等同于A 級，原來廠房的百級設(shè)備很難達到A 級的。舊版的要求只是靜態(tài)，這樣一來管理要求就差了不

13、少。建議用ISO 來換算，更加科學(xué)客觀。A：動態(tài)、靜態(tài)均為百級B：動態(tài)萬級、靜態(tài)百級C：動態(tài)十萬級、靜態(tài)萬級D、 靜態(tài)十萬級，動態(tài)不要求無菌藥品生產(chǎn)所需的潔凈區(qū)可分為以下4 個級別：A 級高風(fēng)險操作區(qū)，如：灌裝區(qū)、放置膠塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的區(qū)域及無菌裝配或連接操作的區(qū) 域。通常用單向流操作臺（罩）來維持該區(qū)的環(huán)境狀態(tài)。單向流系統(tǒng)在其工作區(qū)域必須均勻送風(fēng)，風(fēng)速為0.36-0.54m/s（指導(dǎo)值）。應(yīng)有數(shù)據(jù)證明單向流的狀態(tài)并須驗證。在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。B 級指無菌配制和灌裝等高風(fēng)險操作A 級區(qū)所處的背景區(qū)域。C 級和D 級指生產(chǎn)無菌藥品過程中重要程度較低的潔凈

14、操作區(qū)。以上各級別空氣懸浮粒子的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定如下表：懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米潔凈度級別靜態(tài)動態(tài)(3)0.5m5m(2)0.5m5mA 級(1)352020352020B 級3520293520002900C 級3520002900352000029000D 級352000029000不作規(guī)定不作規(guī)定注：為了確定A級區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得少于1m3。A級區(qū)空氣塵埃粒子的級別為ISO 4.8， 以0.5m的塵粒為限度標(biāo)準(zhǔn)。B級區(qū)（靜態(tài)）的空氣塵埃粒子的級別為ISO 5，同時包括表中兩種粒徑的塵粒。對于C級區(qū)（靜態(tài)和動態(tài)）而言，空氣塵埃粒子的級別分別為ISO 7和ISO 8。對于D級區(qū)（靜態(tài)

15、）空氣塵埃粒子的級別為ISO 8。測試方法可參照ISO14644-1。在確認(rèn)級別時，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數(shù)器，以避免在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)長的采樣管中5.0m塵粒的沉降。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)采用等動力學(xué)的取樣頭?？稍诔Ｒ?guī)操作、培養(yǎng)基模擬灌裝過程中進行測試，證明達到了動態(tài)的級別，但培養(yǎng)基模擬試驗要求 在“最差狀況”下進行動態(tài)測試。第一條 應(yīng)對潔凈區(qū)的懸浮粒子進行動態(tài)監(jiān)測。根據(jù)潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證中獲得的結(jié)果及風(fēng)險評估，確定取樣點的位置并進行日常動態(tài) 監(jiān)控。在關(guān)鍵操作的全過程，包括設(shè)備組裝、應(yīng)對A級區(qū)進行微粒監(jiān)測。工藝的污染（如活生物、放射危 害）如可能損壞粒子計數(shù)儀時，應(yīng)在設(shè)備調(diào)試操

16、作和模擬操作期間進行測試。A級區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量， 應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。灌裝或分裝時，由于產(chǎn)品本身產(chǎn)生粒子或液滴， 灌裝點5m粒子也許不能始終如一地符合標(biāo)準(zhǔn)，這種狀況是可以接受的。在B級區(qū)可采用相似于A級區(qū)的監(jiān)測系統(tǒng)。根據(jù)B級區(qū)對相鄰A級區(qū)的影響程度，采樣頻率和采樣量 可予以調(diào)整。懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)考慮到采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。日常監(jiān)測的采樣量可與潔凈度級別和空調(diào)凈化系統(tǒng)驗證時的空氣采樣量不同。在A級區(qū)和B級區(qū)，連續(xù)或有規(guī)律地出現(xiàn)少量5.0 m粒子計數(shù)時，可能是污染事件的征兆，應(yīng)進行調(diào)查。生產(chǎn)操作全部結(jié)束，操作人員撤離生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)1520分

17、鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達到表中的“靜態(tài)”標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)按照質(zhì)量風(fēng)險管理的原則對C級區(qū)和D級區(qū)（必要時）進行動態(tài)監(jiān)測。監(jiān)控要求以及警戒/糾偏限度可根據(jù)所從事操作的性質(zhì)來確定，但自凈時間應(yīng)達到規(guī)定要求。溫度、相對濕度等其它指標(biāo)取決于產(chǎn)品及操作的性質(zhì)，這些參數(shù)不應(yīng)對規(guī)定的潔凈度造成不良影響。第二條 為評估無菌生產(chǎn)的微生物狀況，應(yīng)對微生物進行動態(tài)監(jiān)測，監(jiān)測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如：棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動態(tài)取樣應(yīng)避免對潔凈區(qū)造成不良影響。成品 批記錄的審核應(yīng)同時考慮環(huán)境監(jiān)測的結(jié)果。對表面和操作人員的監(jiān)測，應(yīng)在關(guān)鍵操作完成后進行。在正常的生產(chǎn)操作監(jiān)測外，可在系統(tǒng)

18、驗證、清潔 或消毒等操作完成后增加微生物監(jiān)測。表面微生物潔凈區(qū)微生物監(jiān)測的動態(tài)標(biāo)準(zhǔn)(a)如下：級別浮游菌沉降菌（90mm）接觸碟（55mm）5 指手套cfu/m3cfu /4 小時(2)cfu /碟cfu /手套A 級1111B 級10555C 級1005025D 級20010050注：表中各數(shù)值均為平均值。單個沉降碟的暴露時間可以少于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續(xù)進行監(jiān)測并累積計數(shù)。第三條 應(yīng)制定適當(dāng)?shù)膽腋×Ｗ雍臀⑸锉O(jiān)控警戒和糾偏限度。操作規(guī)程中應(yīng)詳細(xì)說明結(jié)果超標(biāo)時需采取的糾偏措施。第四條 無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素選擇適當(dāng)?shù)臐崈舳燃墑e。潔凈度級別C 級背景下的局部A 級C 級D 級注：最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例高污染風(fēng)險(1)的產(chǎn)品灌裝（或灌封） 產(chǎn)品灌裝（或灌封）高污染風(fēng)險(2)產(chǎn)品的配制和過濾眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封） 直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理軋蓋灌裝前物料的準(zhǔn)備產(chǎn)品配制和過濾（指濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配） 直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數(shù)秒后方可 密封等狀況；此處的高污染風(fēng)險是指產(chǎn)品容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉容器中配制等狀 況。潔凈度級別非最終滅菌產(chǎn)品的無菌生產(chǎn)示例B 級背景下的A