肺癌血清學(xué)標(biāo)志物

1、 肺癌血清標(biāo)志物1廚房油煙吸煙和被動(dòng)吸煙冬季取暖環(huán)境污染致肺癌高發(fā)室內(nèi)裝修路邊燒烤2環(huán)境污染致肺癌高發(fā)PM 2.53 肺癌的流行病學(xué)4 肺癌：全球性發(fā)病率和死亡率高的惡性腫瘤最常見的惡性腫瘤之一，是首位死亡的惡性腫瘤；吸煙是最主要的風(fēng)險(xiǎn)因素：83%肺癌來自吸煙或既往吸煙人群Globocan database 2008努力提高肺癌診斷和治療水平，但5年生存率仍僅為13%左右，與25年前差別不大5 肺癌的組織學(xué)分類腺癌（30-40%）外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移來源于分泌粘液細(xì)胞鱗癌（25-30%）中間區(qū)域，低轉(zhuǎn)移來源于氣道上皮細(xì)胞小細(xì)胞癌小細(xì)胞肺癌（SCLC）占肺癌20-25%肺部神經(jīng)內(nèi)分泌病變中間區(qū)域，快

2、速侵襲性生長小或散在病灶，影像學(xué)難發(fā)現(xiàn)診斷時(shí)多發(fā)生轉(zhuǎn)移，預(yù)后差治療方式： 放化療為主腫瘤分期： 局限期（局限在胸腔內(nèi)） 廣泛期（擴(kuò)展到胸腔外）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌80%治療方式： 手術(shù)治療為主組織學(xué)分類：大細(xì)胞癌（10-15%）外周區(qū)域，高轉(zhuǎn)移腫瘤超過2.5-4cm6 肺癌病理發(fā)展過程腫瘤大小 2mm標(biāo)志物可能被檢出肺癌基因啟動(dòng) 導(dǎo)致死亡潛伏期約10年診斷關(guān)鍵點(diǎn)臨床期約2年高危有效篩查CT篩查可發(fā)現(xiàn)早期NSCLC，但對(duì)SCLC并無篩查獲益7 肺癌早期診斷面臨的挑戰(zhàn)肺部疑似腫塊和肺部結(jié)節(jié)需要與肺癌進(jìn)行鑒別診斷如何更早的發(fā)現(xiàn)SCLC？通過活檢確診，但并非所有的患者均可進(jìn)行活檢- 致死性

3、- 不穩(wěn)定的臨床狀況- 非局限性的腫瘤- 錯(cuò)誤的活檢痰細(xì)胞學(xué)檢查 超過15%錯(cuò)誤判斷血清腫瘤標(biāo)志物檢測方便、快速、費(fèi)用低，創(chuàng)傷小，有局限性8 中國原發(fā)性肺癌臨床診療流程繼續(xù)隨訪影像學(xué)檢查肺癌相關(guān)標(biāo)志物檢測組織病理學(xué)檢查明確診斷與TNM分期排除診斷可切除性評(píng)估可切除不可切除以手術(shù)為主的綜合治療以放化療為主的綜合治療隨訪復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移門診擬診肺癌患者原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2011年版）9 肺癌腫瘤標(biāo)志物 胃泌素釋放肽前體 （ pro-gastrin-releasing peptide，proGRP） 鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ，SCC） 細(xì)胞

4、角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment，CYFRA 21-1） 神經(jīng)特異性烯醇化酶（neurone specific enolase，NSE） 癌胚抗原（ carcinoembryonic antigen ，CEA） 肺癌輔助診斷，療效監(jiān)測，預(yù)后評(píng)估發(fā)揮重要作用 美國臨床生化委員會(huì)(NACB)和歐洲腫瘤標(biāo)志物專家組(EGTM) 推薦的常用肺癌標(biāo)志物Tumour markers in lung cancer Guideline:EGTM recommendations10 鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原 （ squarmous cell carcinoma antigen ）SCC

5、Ag 是由鱗癌細(xì)胞產(chǎn)生并分泌的抗原，常出現(xiàn)于臨床進(jìn)展期， 正常鱗狀細(xì)胞內(nèi)該成分不易釋放入血，故正常含量極低，對(duì)肺鱗癌患者特異性較高；汗液、唾液可使測定結(jié)果增高； Body JJ, et al. Evaluation o f SCC antigen as a new marker for lung cancer . Cancer, 1990.SCC11 CK19是一種酸性多肽，主要存在肺腫瘤上皮細(xì)胞質(zhì)中， 能被蛋白酶降解或細(xì)胞死亡后以溶解片段的形式釋放到血液中；CYFRA21-1在NSCLC中水平明顯增高，一般認(rèn)為對(duì)肺鱗癌有 較高的敏感性；在治療中CYFRA21-1下降20%認(rèn)為化療有效；濃度高

6、比濃度低者生存期短；CYFRA 21-1細(xì)胞角蛋白19片段 （cytokeratin 19 fragment）12 神經(jīng)特異性烯醇化酶（neurone specific enolase） NSE 是糖酵解通路中的一種酶，存在于神經(jīng)元或神經(jīng)內(nèi)分泌組 織細(xì)胞里，在細(xì)胞被破壞時(shí)釋放出來； 小細(xì)胞肺癌是一種能分泌NSE的神經(jīng)內(nèi)分泌性質(zhì)的腫瘤，所以 NSE用于SCLC的診斷和治療監(jiān)測有一定價(jià)值； SCLC患者在接受化療后NSE水平較前升高提示預(yù)后不良和生存期 短 ； Plebani M, e t al. Clinica l evaluation of seven tumor markers in lun

7、g cancer diagnosis: can any combination improve the results. Br J Cancer,1995.NSE13 GRP胃泌素釋放肽 （ pro-gastrin-releasing peptide）GRP是27個(gè)氨基酸構(gòu)成的生物活性肽，分子量 2850 D，可促進(jìn)胃泌素的釋放；存在于正常人腦、胃腸的神經(jīng)纖維以及胎兒肺的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞；14 生理學(xué)功能 初始作為胃腸激素被檢測 刺激胃的G細(xì)胞分泌胃泌素 參與平滑肌細(xì)胞的收縮 促進(jìn)細(xì)胞間的相互作用 參與上皮細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和細(xì)胞擴(kuò)散 GRP SCLC可分泌較高水平的 GRP，作為自主生長因子，以自

8、分泌或旁 分泌的形式促進(jìn)腫瘤快速增長中樞神經(jīng)系統(tǒng)迷走神經(jīng)氣管支氣管節(jié)后纖維 呼吸道平 滑肌細(xì)胞副交感神經(jīng)節(jié)15 GRPGRPGRPR腫瘤發(fā)生、增殖、血管形成和侵襲腫瘤治療的分子靶點(diǎn)抑制腫瘤生長反式激活腫瘤細(xì)胞的EGFR 作用機(jī)制復(fù)雜，尚未清楚PI3KAKT腫瘤細(xì)胞增殖+GRP16 GRP的體內(nèi)代謝PreproGRPGRPproGRP27aa未被識(shí)別的序列半衰期短血液中不穩(wěn)定 t1/2 2 min 血清或血漿樣本檢測多個(gè)裂解產(chǎn)物氨基酸鏈表觀健康人血清濃度2 - 50pg/ml 酰胺化內(nèi)源性蛋白分解穩(wěn)定前體蛋白裂解產(chǎn)物148aa125aa31-115, 31-118, 31-125aa 三個(gè)亞型，

9、檢測共有31-98片段17 SCLC以外的疾病，也可致其升高，但多100pg/mLproGRP在良性疾病中的分布 51.6%的慢性腎衰患者proGRP水平升高 Molina R et al. Anticancer Res. 2005, 25, 1773-177818 proGRP在不同腫瘤中的分布proGRP升高的百分比NSCLCSCLC乳腺癌宮頸癌結(jié)直腸癌肝癌胰腺癌腎癌ENT-TU 在SCLC中 proGRP顯著升高Petra Stieber, Inst. F. Klin. Chemie, Klinikum der Universitt Mnchen Grosshadern, 201019

10、proGRP臨床診斷樣本數(shù)（n）Plasma proGRP（均值，pg/ml）健康者4942.5良性疾病2340.1肺癌155336.4 SCLC371367.5 NSCLC11656.3 鱗癌5938.7 腺癌4059.2 未分化型NSCLC1235.2 大細(xì)胞癌5290.9繼發(fā)轉(zhuǎn)移性癌234.3proGRP在不同疾病血漿中的水平J Korean Med Sci, 2011,26:625-630.20 患者男性、71歲 胸片：肺部異常陰影CT：左肺上葉結(jié)節(jié)狀陰影PET：左肺上葉放射性攝取增高灶proGRP：59.5 pg/ml 兩個(gè)月后增加至83.0 pg/mlCASE 1 Kyobu Ge

11、ka. 2012, 65(12):1067-1070. 手術(shù)治療，術(shù)中活檢病理檢查，不支持惡性腫瘤。 最終診斷：矽肺相關(guān)纖維化術(shù)后2年 proGRP：58.5 pg/ml 肺癌外其他原因亦引起proGRP水平輕度增高21 患者男性、78歲，因食欲下降就診 體格檢查：頸部淋巴結(jié)腫大 胸片：右肺上葉高密度結(jié)節(jié)影 CT：右肺上葉3.5cm結(jié)節(jié)狀陰影 上下消化道內(nèi)鏡：未見腫瘤 實(shí)驗(yàn)室檢查：LDH 406 IU/L CYFRA21-1，SCC，CEA，proGRP ：正常CASE 2支氣管鏡肺活檢：印戒細(xì)胞腺癌（70%） + 低分化腺癌（30%） Int J Clin Exp Pathol. 2012;

12、 5(2): 171174. 診斷：肺淋巴瘤？診斷：原發(fā)性肺印戒細(xì)胞癌22 CASE 3Schneider J. et al. Clin. Lab. 2003;49:35-4269歲女性SCLC患者 SCLC患者治療中proGRP水平變化提示治療療效23 proGRP vs NSEproGRP對(duì)于SCLC局限期病變診斷的效能明顯高于NSEEuropean Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.24 proGRP vs NSEproGRP對(duì)于區(qū)分SCLC-NSCLC及SCLC-良性疾病的能力高于NSEEuropean J

13、ournal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.,870,900區(qū)分SCLC- NSCLC區(qū)分SCLC- 良性疾病25 proGRP vs NSE治療后proGRP的降低與腫瘤直徑縮小的相關(guān)性較NSE更為顯著Lung Cancer 76（2012）：439-444. 118名接受化療或化療+放療的小細(xì)胞肺癌患者對(duì)治療的反應(yīng)治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的變化率proGRP（%）NSE（%）腫瘤直徑的變化率 0.50 *（P 410 ng/L，平均隨訪18個(gè)月28 應(yīng)用腫瘤標(biāo)志物指導(dǎo)肺癌的治療NSCLC：由于再分化為神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)生了耐藥

14、更換治療方案治療無效的患者可能存在：SCLC： 治療期間轉(zhuǎn)化成腺癌或混合型腫瘤NSE, proGRPCEA, CYFRA21-1判斷是否需要更換治療方案，組織學(xué)信息是必要的29 肺癌腫瘤標(biāo)志物診斷的敏感性Tumor Biol 2003, 24:209-218Tumor Biol 2004,25: 56-61.040206080SCLCn=167NSCLCn=687% SENSITIVITY100040206080% SENSITIVITY100SCCCYFRA21.1CEACA125NSEProGRPSCCCYFRA21-1CEACA125NSEProGRP702352395931404155

15、627633317186345069 692420 1828M0M1M0M1在SCLC中，proGRP 是敏感的標(biāo)志物在NSCLC中，CYFRA 21-1是敏感的標(biāo)志物30 檢測項(xiàng)目NSCLC陽性率SCLC陽性率 proGRP 30.0% 73.0% NSE 22.5% 64.0% CEA 55.6% 53.0% CYFRA 21-1 65.2% 46.0% SCC 26.7% 4.5% Molina R, et al. Pro-gastrin- releasing peptide ( ProGRP ) in patients with benign and malignant disease

16、s comparison with CEA, SCC, CYFRA 21-1 and NSE in patients with lung cancer . Anticancer Res, 2005.肺癌腫瘤標(biāo)志物診斷的陽性率31 單指標(biāo)腫瘤標(biāo)志物檢測的局限性項(xiàng)目診斷患者（n）對(duì)照（n）敏感度特異度準(zhǔn)確性CEASCLCNSCLC5425205833.23%89.56%48.72%CYRA21-1NSCLC9737630146.96%91.37%64.41%SCCNSCLC202995529.71%96.93%51.22%NSESCLC2641159343.31%90.76%61.16%proGR

17、PSCLC 88372257.08%91.69%72.64%單項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物對(duì)于肺癌診斷的敏感度和準(zhǔn)確性有限Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.32 項(xiàng)目診斷患者對(duì)照敏感度特異度準(zhǔn)確性NSE+proGRPSCLC33824488.9%72.82%82.16%NSE+CYRA21-1NSCLC、SCLC37221272.9%90.3%79.22%NSE+CEASCLC、NSCLC27115671.69%93

18、.58%79.69%CEA+CYFRA21-1SCLC、NSCLC21317280.19%93.57%86.17%CEA+CYFRA21-1 +NSESCLC、NSCLC104388687.20%86.30%86.79%CEA+SCC+NSESCLC，NSCLC25322385.80%94.00%89.64%Xianfeng LU, et al. meta-analysis of serum tumor markers in lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2010,13:1136-1140.肺癌腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測57.08%72.64%33 肺癌腫

19、瘤標(biāo)志物與CT聯(lián)合檢測CEA+CYFRA 211+SCC+proGRP肺癌 （N=64)CT陽性5014CT陰性肺癌標(biāo)志物陽性肺癌標(biāo)志物陰性8（8/14=57%）6 多腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合CT檢測可降低肺癌的漏檢率，提高敏感性檢查項(xiàng)目 敏感性 CT 78.1% （50/64） 肺癌標(biāo)志物 81.2% （52/64） CT+肺癌標(biāo)志物 90.6% （58/64）34 肺癌腫瘤標(biāo)志物的聯(lián)合檢測NSCLC：CEA + CYFRA 21-1 + SCCSCLC： proGRP + NSE對(duì)于疑似肺癌(咯血、胸痛、肺部腫物)的患者，聯(lián)合檢測的特異度為92%，對(duì)NSCLC診斷的敏感度為82%，對(duì)SCLC診斷的敏

20、感度為80%rafael Molina. ProGRP: A new biomarker for small cell lung cancer. European Journal of Clinical and Medical Oncology,2009,1(2):25-32.35 肺癌腫瘤標(biāo)志物臨床指南Stieber P. et al. Cancer Biomarkers 2009/2010, 6, 22122436 NACB推薦肺癌腫瘤標(biāo)志物臨床指南NACB: Practice Guidelines And Recommendations For Use Of Tumor Markers In The Clinic: Lung Cancer (Section 3P) 組織學(xué)治療前治療后和隨訪未知CYFRA 21-1, CEANSE, ProGRP, 術(shù)后：根據(jù)組織學(xué)結(jié)果選擇標(biāo)志物晚期腫瘤：選擇首選的標(biāo)志物腺癌CYFRA 21-1 和 CEA CYFRA 21-1和/或 CEA鱗癌CYFRA 21-1 和 CEA 和SCC CYFRA 21-1和/或 CEA大細(xì)胞癌CYFRA 21-1 和