齊魯醫(yī)學(xué)Lynch綜合征與子宮內(nèi)膜癌

1、 Lynch綜合征與子宮內(nèi)膜癌2021/10/23 星期六1Lynch綜合征與子宮內(nèi)膜癌什么是Lynch綜合征 Lynch綜合征（Lynch syndrome,LS）又稱(chēng)遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌綜合征（hereditary nonpolyposis colorectal carcinoma, HNPCC），屬常染色體顯性遺傳病，由DNA錯(cuò)配修復(fù)基因（mismatch repair gene,MMR）突變導(dǎo)致。依據(jù)腫瘤部位分I型（遺傳性部位特異性結(jié)直腸癌）和II型（伴腸外腫瘤型，包括子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱腎盂腫瘤、胃癌、小腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、皮膚癌和腦瘤等）。2021/10/23 星

2、期六2Lynch綜合征女性患者子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 子宮內(nèi)膜癌是LynchII綜合征家族中最常見(jiàn)的腸外表現(xiàn)，研究發(fā)現(xiàn)約5%的子宮內(nèi)膜癌患者伴有MMR基因突變，屬于Lynch綜合征；約40% 60% 的Lynch綜合征女性患者表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜癌。2021/10/23 星期六3一、Lynch綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)二、Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的臨床病理特征 三、Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的篩查 四、Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的臨床防治措施 2021/10/23 星期六4Lynch綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn) 一、臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 阿姆斯特丹（Amsterdam）標(biāo)準(zhǔn)（1991）：適用于典型大家系診斷，未包括L

3、ynch綜合征相關(guān)的腸外腫瘤。 阿姆斯特丹（Amsterdam）標(biāo)準(zhǔn)（1999）： 至少有3名家族成員患HNPCC相關(guān)腫瘤,其中1人是另外兩人的一級(jí)親屬 至少連續(xù)兩代受累 至少1人在50歲以前確診 必須排除家族腺瘤性結(jié)直腸息肉病 腫瘤必須經(jīng)病理學(xué)證實(shí). 以上標(biāo)準(zhǔn)需要對(duì)先證者至少3代家族成員（包括父系和母系）進(jìn)行腫瘤家族史的詳細(xì)調(diào)查，并依據(jù)病理診斷、死亡證明或醫(yī)學(xué)記錄繪制出詳細(xì)的家系圖譜。但是，隨著家系的不斷縮小，部分人群死亡或失訪(fǎng)，單純依靠家系分析難以滿(mǎn)足以上標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)診斷Lynch綜合征具有一定局限性；隨著腫瘤易感基因篩查的研究進(jìn)展，通過(guò)家族史遴選高危人群進(jìn)行相關(guān)遺傳咨詢(xún)和基因突變的檢測(cè)已

4、進(jìn)一步成為篩查L(zhǎng)ynch綜合征患者的有效途徑。2021/10/23 星期六5（二）臨床結(jié)合分子檢測(cè)診斷標(biāo)準(zhǔn)：貝塞斯達(dá)（Bethesda）指南（1997）：用于篩選具有遺傳家族史患者進(jìn)行Lynch綜合征相關(guān)分子檢測(cè)，通過(guò)進(jìn)行腫瘤微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)潛在的MMR基因突變攜帶者。貝塞斯達(dá)（Bethesda）指南修訂版（2004）： （1）發(fā)病年齡50歲的結(jié)直腸癌患者； （2）同時(shí)或異時(shí)患有結(jié)直腸癌或其他HNPCC綜合征相關(guān)性腫瘤的患者； （3）高頻MSI（MSI-H）的結(jié)直腸癌患者且發(fā)病年齡60歲； （4）有1位或以上一級(jí)親屬患結(jié)直

5、腸癌和HNPCC綜合征相關(guān)性腫瘤，其中1種腫瘤發(fā)病于50歲前； （5）有兩位或以上一級(jí)或二級(jí)親屬患結(jié)直腸癌和HNPCC綜合征相關(guān)性腫瘤。對(duì)滿(mǎn)足以上任一標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行MSI分析和MMR蛋白免疫組化（IHC）檢測(cè)，對(duì)MSI-H或IHC檢測(cè)MMR蛋白表達(dá)缺失的患者，進(jìn)一步行MMR基因突變檢測(cè)以確定HNPCC綜合征的診斷。 2021/10/23 星期六6Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的臨床病理特征 1.發(fā)病年齡早 Bonadona V研究中Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者平均發(fā)病年齡49歲（26-87歲）；Stoffel E研究中為47.5歲（29-73)歲。 2. 合并其他部位原發(fā)腫瘤 Lynch

6、綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者家系中腫瘤可聚集發(fā)生，同時(shí)或異時(shí)發(fā)生其他部位腫瘤，明顯高于散發(fā)患者，研究發(fā)現(xiàn)，33.3%的Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者合并其他原發(fā)腫瘤，主要為結(jié)直腸癌（44%），卵巢癌（22%），乳腺癌（11%），唇癌（11%）和外陰癌（11%），說(shuō)明Lynch綜合征家系中腫瘤不僅累及多個(gè)家族成員，而且可能累及同一個(gè)體的不同部位。臨床上可見(jiàn)子宮內(nèi)膜癌與結(jié)直腸癌或其他腫瘤同時(shí)或異時(shí)發(fā)生。 2021/10/23 星期六73. Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌組織學(xué)類(lèi)型以子宮內(nèi)膜樣腺癌（型）為主（86%-96.3%），大部分為低級(jí)別癌（44.2%-70.4%）；同時(shí)也包括少數(shù)型子宮內(nèi)膜癌

7、（透明細(xì)胞癌、漿乳癌等）。另外，Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌累及子宮下段的患者多于散發(fā)型，Westin 發(fā)現(xiàn)29%的發(fā)生于子宮下段的內(nèi)膜癌患者屬于Lynch綜合征，這一點(diǎn)與為什么Lynch綜合征相關(guān)結(jié)腸癌多發(fā)生于右半結(jié)腸一樣其機(jī)理尚待闡明。4. Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者預(yù)后好于散發(fā)型 Hakala研究發(fā)現(xiàn)Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者5年生存率為88%，高于散發(fā)型患者（82%）；與天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院的相關(guān)研究結(jié)果類(lèi)似，Lynch綜合征組5年生存率為96.2%，高于散發(fā)型（85.5%）.2021/10/23 星期六8Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的篩查 目前發(fā)現(xiàn)的人類(lèi)MMR基因有

8、hMLH1、hMSH2、hMSH6、hPMS1、hPMS2、TGFBR2和hMLH3等，分別位于染色體2p22-p2l、3p213、2q31-q33、7p22、2p16、3p22和14q24.3。主要檢測(cè)方法包括：MMR蛋白IHC檢測(cè)、MSI分析、MLH1啟動(dòng)子甲基化分析和MMR基因突變分析。關(guān)于Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌患者的篩查，依據(jù)Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)診斷的HNPCC患者可以直接進(jìn)行MMR基因測(cè)序。如果家族史不能?chē)?yán)格符合Amsterdam標(biāo)準(zhǔn)，而符合Bethesda指南（2004），則可以先進(jìn)行MSI和MMR蛋白免疫組化（IHC）檢測(cè)進(jìn)行預(yù)篩查。2021/10/23 星期六9（1）

9、IHC能夠通過(guò)特異性抗體檢測(cè)MMR蛋白（MLH1,MSH2,MSH6 和PMS2）的表達(dá)，但由于截狀蛋白的形成，不能精確反映MMR基因的功能。（2）MSI在85-92%家族性腫瘤中檢測(cè)陽(yáng)性，但同時(shí)也在10-15%散發(fā)性腫瘤中檢測(cè)陽(yáng)性。如果檢測(cè)5個(gè)微衛(wèi)星序列中如有2個(gè)或以上突變則定義為微衛(wèi)星灶高度不穩(wěn)定（MSI-H），通過(guò)這種方法，可以檢測(cè)到93%的MMR基因突變攜帶者。（3）MLH1啟動(dòng)子甲基化檢測(cè)能夠識(shí)別MSI-H是否由表觀遺傳機(jī)制引起而非真正基因突變，當(dāng)甲基化分析與IHC 及MSI同時(shí)進(jìn)行就能夠準(zhǔn)確判斷是否MMR基因突變。2021/10/23 星期六10 由于MMR基因突變的異質(zhì)性，并且對(duì)

10、每例家族史高?；颊叨歼M(jìn)行突變分析花費(fèi)高、費(fèi)時(shí)費(fèi)力，需要專(zhuān)門(mén)的知情同意且預(yù)期的陽(yáng)性率較低。因此，對(duì)高?；颊咴谶M(jìn)行MMR基因突變分析之前進(jìn)行上述聯(lián)合預(yù)篩查，再進(jìn)行基因突變分析更切實(shí)有效。2021/10/23 星期六11Lynch綜合征相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的臨床防治措施 （一）發(fā)病前篩查 （二）口服避孕藥 （三）預(yù)防性手術(shù)2021/10/23 星期六12發(fā)病前的篩查由于Lynch綜合征家系女性患者子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)較高，對(duì)于這類(lèi)患者進(jìn)行癌前篩查有一定必要性。但是目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)特別有效的手段，主要隨訪(fǎng)篩查的方法包括： 1. 臨床癥狀體征 大部分子宮內(nèi)膜癌患者有早期癥狀，即陰道不規(guī)則出血，對(duì)于Lynch綜

11、合征患者，建議密切隨訪(fǎng)其以下癥狀體征：（1）絕經(jīng)后出血，（2）絕經(jīng)前不規(guī)則陰道出血或月經(jīng)過(guò)多 。2021/10/23 星期六132.經(jīng)陰道超聲（TVS） TVS可以檢測(cè)子宮內(nèi)膜厚度及形態(tài)，但是，以往的臨床研究發(fā)現(xiàn)，TVS對(duì)于早期內(nèi)膜癌存在一定假陰性率，因此TVS對(duì)早期子宮內(nèi)膜癌的篩查效果有限。 3. 子宮內(nèi)膜活檢 Renkonen對(duì)175例Lynch綜合征患者進(jìn)行研究，通過(guò)每年子宮內(nèi)膜活檢篩查發(fā)現(xiàn) 11例子宮內(nèi)膜癌和14例子宮內(nèi)膜增生患者。另一項(xiàng)研究對(duì)103例Lynch綜合征患者每2-3年行TVS與內(nèi)膜活檢聯(lián)合篩查，共隨訪(fǎng)11.5年，隨訪(fǎng)率97.1%。類(lèi)似的研究對(duì)41例Lynch綜合征患者隨訪(fǎng)

12、22個(gè)月，通過(guò)宮腔鏡下內(nèi)膜活檢發(fā)現(xiàn)4例子宮內(nèi)膜癌患者。關(guān)于何時(shí)開(kāi)始進(jìn)行內(nèi)膜活檢的篩查，普遍認(rèn)為自30-35歲開(kāi)始每年一次，或者自家族中子宮內(nèi)膜癌患者最早發(fā)病 年齡之前5-10年開(kāi)始進(jìn)行篩查。 2021/10/23 星期六14口服避孕藥 口服避孕藥中主要含有高效孕激素，因此被認(rèn)為具有預(yù)防子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的作用。癌癥與甾體激素研究中心的一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)口服避孕藥能夠降低50%的子宮內(nèi)膜癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。LU等研究也發(fā)現(xiàn)，對(duì)51例Lynch綜合征患者應(yīng)用口服避孕藥或者M(jìn)PA 3個(gè)月，子宮內(nèi)膜病理提示內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)蛻膜化，子宮內(nèi)膜增殖標(biāo)記物KI-67也相應(yīng)下降。 2021/10/23 星期六15預(yù)防性手

13、術(shù) NCCN指南提出對(duì)于Lynch綜合征家系高?；颊呖梢栽谕瓿缮筮M(jìn)行預(yù)防性全子宮雙附件切除，以預(yù)防遺傳性子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌的發(fā)生。Schmeler等對(duì)315例Lynch綜合征患者進(jìn)行了近10年的隨訪(fǎng)，其中6l例預(yù)防性行子宮全切除 術(shù)和47例預(yù)防性行雙側(cè)附件切除術(shù)患者中無(wú)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和原發(fā)性腹膜癌的發(fā)生；而未行預(yù)防性手術(shù)的對(duì)照組中子宮內(nèi)膜癌者發(fā)生率占33，發(fā)生卵巢癌者占5。說(shuō)明預(yù)防性行子宮全切除和雙側(cè)附件切除術(shù)是預(yù)防Lynch綜合征患者發(fā)生子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的有效手段。2021/10/23 星期六16 預(yù)防性手術(shù)的時(shí)機(jī): 一方面完成生育，另一方面，Bonadona研究發(fā)現(xiàn)40歲以前發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的幾率不超過(guò)2%，發(fā)生卵巢癌的幾率不超過(guò)1%，因此該研究建議預(yù)防性手術(shù)可以在40歲以后進(jìn)行，如果該患者需要接受結(jié)直腸癌的手術(shù)，二者也可以同時(shí)進(jìn)行。值得注意的是，預(yù)防性手術(shù)也有相應(yīng)的并發(fā)癥，比如手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)后失去性腺的精神負(fù)擔(dān)以及絕經(jīng)并發(fā)癥，尤其年輕患者，術(shù)后可能出現(xiàn)精神癥狀，或是心血管疾病及骨質(zhì)疏松等。對(duì)于這些患者進(jìn)行激素替代治療（HRT）能夠緩解癥狀。2021/10/23 星期六17總結(jié) 約5% 的子宮內(nèi)膜癌患者為遺傳性子宮內(nèi)膜癌，屬于Lynch綜合征或HNPCC，腫