第十五章原發(fā)性肝癌

1、第十五章原發(fā)性肝癌1. 掌握本病的臨床表現(xiàn)、診斷要點(diǎn)、肝癌的分型、分期、并發(fā)癥，AFP診斷肝癌的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)與哪些疾病鑒別。2. 熟悉腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)、超聲、CT、MRI、X線肝血管造影等對(duì)肝癌的診斷價(jià)值。3. 了解本病的病因、發(fā)病機(jī)制和防治原則。講授目的和要求講授主要內(nèi)容概述 病因和發(fā)病機(jī)制病理 臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室和其他檢查 診斷標(biāo)準(zhǔn)鑒別診斷 治療 概 述 自肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌死亡率極高，在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中列第三位，僅次于胃癌和食管癌。我國(guó)每年死于肝癌者約11萬(wàn)人，占全世界的45%。流行病學(xué)世界：東南亞及非洲撒哈拉沙漠以南地區(qū)為高發(fā)區(qū)，歐美、大洋洲為低發(fā)區(qū)。中國(guó)：沿海高于內(nèi)地，東南和東北

2、高于西北和西南。廣西扶綏、江蘇啟東等為高發(fā)區(qū)，肝癌年死亡率可達(dá)40/100000以上男女比：高發(fā)區(qū)34：1，低發(fā)區(qū)：12：1。年齡：高發(fā)區(qū)：4049歲最高，低發(fā)區(qū)：多見于老年。病因和發(fā)病機(jī)制 尚未確定，可能多種因素的綜合作用有關(guān)。 病毒性肝炎：乙肝、丙肝肝硬化：肝炎后、酒精性肝硬化，肝細(xì)胞惡變可能在肝細(xì)胞再生過(guò)程中發(fā)生 黃曲霉毒素：黃曲霉毒素B1飲用水污染：池塘中蘭綠藻產(chǎn)生的藻類毒素有關(guān) 溝溏水：60101/100000 井水：019/100000遺傳因素：a1-抗胰蛋白酶缺陷癥其他：酒精中毒；亞硝胺；有機(jī)磷；華枝睪吸蟲 微量元素：銅、鋅 鉬HBV和HCV與PHC的關(guān)系HBV PHC病人，肝炎

3、病毒標(biāo)志陽(yáng)性90%（對(duì)照15%）、30%有慢性肝炎；肝癌高發(fā)區(qū)HBsAg 陽(yáng)性發(fā)生肝癌較陰性者高650倍；我國(guó)肝癌病人中單純整合型HBV-DNA 占51.1%，HBV 的X基因可改變HBV感染的肝細(xì)胞的基因表達(dá)，與癌變可能有關(guān)。HCV 我國(guó)：HCC 中5%8%HCV陽(yáng)性（02%）；日本：HCV與HCC的關(guān)系更為密切,為70.3%；HCC中很多病人為HCV+HBV感染。肝癌與肝硬化的關(guān)系肝硬化與肝癌的關(guān)系亦令人關(guān)注肝癌中50%90%合并有肝硬化，多為大結(jié)節(jié)型肝硬化肝硬化病人合并肝癌可達(dá)49.9%，特別是大結(jié)節(jié)型肝硬化占73.3% 國(guó)際上公認(rèn)的公式HBV 0r HCV肝硬化肝癌 病 理大體形態(tài)分型

4、： 塊狀型：5cm, 10cm稱巨塊型，單塊,多塊,融合塊,74% 結(jié)節(jié)型：?jiǎn)谓Y(jié)節(jié)、多結(jié)節(jié)和融合結(jié)節(jié)，5cm,22.2%，常伴有肝硬化 彌漫型：癌結(jié)節(jié)較小，彌漫分布，2.6 %. 小肝癌：3cm單個(gè)癌結(jié)節(jié)、或相鄰兩個(gè)癌結(jié)節(jié)之和3cm,1.2%.組織學(xué)類型： 肝細(xì)胞癌（HCC） 90% 膽管細(xì)胞癌（CCC） 混合型：罕見轉(zhuǎn)移途徑肝內(nèi)轉(zhuǎn)移：肝內(nèi)轉(zhuǎn)移最早、最常見 門靜脈、肝靜脈、膽管癌栓肝外轉(zhuǎn)移：占50% 血行轉(zhuǎn)移：肺、腎上腺、骨、腎、腦 淋巴轉(zhuǎn)移：肝門、主動(dòng)脈旁、胰、脾、 鎖骨上淋巴結(jié)種植轉(zhuǎn)移：少見，腹膜、隔、卵巢、胸腔臨床表現(xiàn)起病隱匿，早期缺乏典型癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀大多已進(jìn)入中晚期。亞臨床肝癌：

5、無(wú)任何癥狀和體征，經(jīng)AFP普查發(fā)現(xiàn)。自然病程： 過(guò)去認(rèn)為36月 現(xiàn)在認(rèn)為至少24個(gè)月AFP亞臨床臨床癥狀晚期死亡 10月 8月 4月 2月癥狀肝區(qū)疼痛：多呈持續(xù)性脹痛或鈍痛；如破裂出血，產(chǎn)生急腹癥 肝大：進(jìn)行性腫大，質(zhì)地堅(jiān)硬，表面凹凸不平，有大小不等的結(jié)節(jié)。黃疸：肝細(xì)胞受損或癌壓迫膽道 肝硬化征象惡性腫瘤的全身表現(xiàn)：進(jìn)行性消瘦、發(fā)熱、食欲不振、乏力、營(yíng)養(yǎng)不良和惡病質(zhì)。伴癌綜合癥：自發(fā)性低血糖癥、紅細(xì)胞增多癥、高血鈣、高血脂、類癌綜合征轉(zhuǎn)移灶癥狀臨床分期(1977年全國(guó)肝癌研究協(xié)作會(huì)議) I期：無(wú)癥狀和體征（亞臨床期） II期：介于I期與III期之間III期：有黃疸、腹水、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或惡病質(zhì)之一者

6、臨床分型單純型：臨床和化驗(yàn)檢查無(wú)肝硬化表現(xiàn)硬化型：有明顯肝硬化的臨床和化驗(yàn)表現(xiàn)炎癥型：有或無(wú)肝硬化但伴有持續(xù)性癌性高熱或ALT明顯增高臨床分期(2001年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì))Ia期:單個(gè)腫瘤最大直徑=3厘米,無(wú)癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,childA.Ib期:單個(gè)或兩個(gè)腫瘤最大直徑=5厘米,在半肝,無(wú)癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,childA. IIa期:單個(gè)或兩個(gè)腫瘤最大直徑=10厘米,在半肝,無(wú)癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,childA.或兩個(gè)腫瘤最大直徑10厘米,在半肝,無(wú)癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,childA.2.或兩個(gè)腫瘤最大直徑5厘米,在左右肝,無(wú)癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,

7、childA.3.或多個(gè)腫瘤,無(wú)癌栓,腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,childA.4.腫瘤情況不定,有門靜脈分支,肝靜脈或膽管癌栓和或childBIIIa期:腫瘤情況不定,有門靜脈主干,下腔靜脈癌栓,腹腔淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,childA或BIIIb期:腫瘤情況不定,癌栓,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不定, childC并發(fā)癥肝性腦?。航K末期表現(xiàn)，占死因34.9%上消化道出血: 占死因15.1%肝癌結(jié)節(jié)破裂出血：發(fā)生率9%14%，約占肝癌死因的10% 繼發(fā)感染：易并發(fā)各種感染如肺炎、敗血癥、腸道感染等 實(shí)驗(yàn)室和其他檢查腫瘤標(biāo)記物的檢測(cè)1. 甲胎蛋白（-fetoprotein，AFP）：廣泛用于普查（早于癥狀出現(xiàn)811月）、診

8、斷、療效判斷、預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)檢測(cè)方法：放射免疫法，單克隆抗體酶免疫快速法。正常值：500g/L持續(xù) 1月AFP200g/L持續(xù) 8周AFP由低濃度逐漸升高不降 排除妊娠、活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎瘤活動(dòng)性慢性肝炎和肝硬化病例有20%-45%的AFP呈低濃度陽(yáng)性，多不超過(guò)200ug/L,常先有血清ALT(GPT)明顯升高，AFP呈同步關(guān)系，一般在1-2個(gè)月內(nèi)隨病情好轉(zhuǎn)、ALT下降而下降。如AFP呈低濃度陽(yáng)性持續(xù)達(dá)2個(gè)月或更久，ALT正常，應(yīng)特別警惕亞臨床肝癌的存在。 假陰性：PHC分化程度、分泌時(shí)相、類型等假陽(yáng)性：妊娠、活動(dòng)性肝病、生殖腺胚胎瘤甲胎蛋白異質(zhì)體（Fuc AFP)：用扁豆凝集素 LCA親和雙向

9、放射免疫電泳法，人體血清AFP可分成LCA結(jié)合型和LCA非結(jié)合型兩種AFP異質(zhì)體，兩者占總量的比值因病而異，PHC結(jié)合型比值高于25%，良性肝病低于25%。根據(jù)兩型異質(zhì)體的比值可鑒別良惡性肝病，且診斷不受 AFP 濃度、腫瘤大小和病期早晚的影響。谷氨酰轉(zhuǎn)移酶同工酶(GGT2) 用聚丙烯酰胺凝膠電泳可將血清-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)分出同工酶各系帶，其中以GGT2在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性肝癌的陽(yáng)性率可提高到90%，特異性達(dá)97.1%。非癌性肝病和肝外疾病假陽(yáng)性率低于5%。GGT2與AFP無(wú)關(guān)，在低濃度AFP肝癌及假陰性肝癌中，也有較高的陽(yáng)性率。在小肝癌中GGT2陽(yáng)性率78.6%。 3.異常凝血酶原(AP)

10、 又稱-羧基凝血酶原。肝癌細(xì)胞本身有合成和釋放谷氨酸羧化不全的異常凝血酶原的功能，用放免法測(cè)定AP，以250ug/L為陽(yáng)性，則肝細(xì)胞癌患者的陽(yáng)性率為67%，而良性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌時(shí)僅少數(shù)呈陽(yáng)性，因此對(duì)亞臨床肝癌有早期診斷價(jià)值。 巖藻糖苷酶(AFU) 肝細(xì)胞癌的血清AFU活性升高，超過(guò)110nkat/L時(shí)應(yīng)考慮為肝細(xì)胞癌，診斷敏感性為75%，特異性為90%。對(duì)AFP陰性肝癌及小肝癌，AFU的陽(yáng)性率均在70%以上。 5.其他 酸性同工鐵蛋白(AIF)、醛縮酶A(ALD-A),5-核苷酸磷酸二酯酶同工酶V (5-NPDV)等在肝癌時(shí)增高，特異性強(qiáng)，AFP陰性時(shí)也升高，肝癌時(shí)陽(yáng)性率均在70%以上。堿性

11、磷酸酶同工酶I(ALP-I)幾乎僅見于肝細(xì)胞癌，特異性強(qiáng)，但陽(yáng)性率低，僅24.8%。 縱觀上述AFP以外的肝癌標(biāo)記物雖然對(duì)原發(fā)性肝癌尤其是AFP陰性肝癌的診斷有輔助意義，但仍不能取代AFP在肝癌診斷中的地位。遇診斷困難的病例，聯(lián)合檢測(cè)2-3種標(biāo)記物可顯著提高肝癌的診斷率 B型超聲波（US）:超聲檢查可顯示直徑為2cm以上的腫瘤 CT平掃+增強(qiáng):CT可顯示2cm的腫瘤。 CT+血管造影 CTA（CT-Angiography):對(duì)1cm以下腫瘤的檢出率可達(dá)80%以上。 CTAP（門靜脈期CT）:可發(fā)現(xiàn)僅的小肝癌。 MRIX線肝血管造影 數(shù)字減影肝動(dòng)脈造影（DSA） 核素掃描 單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層儀

12、（SPECT） 影像學(xué)檢查 其他檢查肝穿刺活檢:在超聲或CT引導(dǎo)下用特制活檢針穿刺癌結(jié)節(jié)，吸取癌組織檢查可獲病理診斷。 腹腔鏡檢查 剖腹探查:在疑為肝癌的病例，經(jīng)上述檢查仍不能證實(shí)或否定，如患者情況許可，應(yīng)進(jìn)行剖腹探查以爭(zhēng)取早期診斷和手術(shù)治療。 診斷標(biāo)準(zhǔn)凡有肝病史的中年患者，尤其是男性，如有不明原因的肝區(qū)疼痛、消瘦、進(jìn)行性肝腫大者，應(yīng)作AFP測(cè)定和選作其他檢查，爭(zhēng)取早期診斷肝癌高危人群（肝炎5年以上，乙型或丙型肝炎病毒標(biāo)記陽(yáng)性，35歲以上）的定期隨訪: AFP結(jié)合超聲顯像檢查每年12次是發(fā)現(xiàn)早期肝癌的重要措施AFP持續(xù)低濃度增高但轉(zhuǎn)氨酶正常系亞臨床期肝癌的主要表現(xiàn)。肝臟進(jìn)行性腫大、壓痛、質(zhì)硬、

13、結(jié)節(jié)有診斷價(jià)值，但已為晚期。診斷標(biāo)準(zhǔn)： (2001年中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì))1. AFP400g/L,排除活動(dòng)性肝病、妊娠、生殖腺胚胎瘤及轉(zhuǎn)移性肝癌的情況下，能觸及明顯腫大,堅(jiān)硬及有結(jié)節(jié)狀的肝臟或影象學(xué)有肝癌特征的占位性病變者.2. AFP正常50%，無(wú)明顯黃疸、腹水或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；心、肺和腎功能良好。肝動(dòng)脈栓塞化療（TACE）：有很好的療效，已成為肝癌非手術(shù)療法中的首選方法 物理治療：無(wú)水酒精注射、冷凍、激光、微波、射頻消融 放射治療：不甚敏感，而臨近肝的器官卻易受放射損害；近年由于定位方法的改進(jìn)，療效可顯著提高導(dǎo)向治療、化療、生物及免疫治療、基因治療中醫(yī)中藥綜合治療并發(fā)癥的治療：破裂、上消化道出血、肝性腦病、感染。預(yù) 后瘤體大小、治療方法和腫瘤的生物學(xué)特性是影響預(yù)后的重要因素小肝癌根治性切除者5年存活率可達(dá)69.4%姑息性切除術(shù)5年存活率12.5%藥物治療很少見生存5年者瘤體小（5cm）、包膜完整、無(wú)癌栓形成者、分化好、機(jī)體免疫狀態(tài)好者預(yù)后好合并肝硬化、轉(zhuǎn)移者、并發(fā)出血、肝癌破裂、ALT顯著增加預(yù)后差中晚期雖經(jīng)多種綜合治療，預(yù)后差預(yù) 防一級(jí)預(yù)防 防治病毒性肝炎 預(yù)防糧食霉變 改進(jìn)飲水水質(zhì)二級(jí)預(yù)防 早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療復(fù)習(xí)思考題 1. 原發(fā)性肝癌的臨床表現(xiàn)，如何診斷？應(yīng)與哪些疾病鑒別？2