絡(luò)氨酸激酶抑制劑TKI治療腦轉(zhuǎn)移患者意義

1、絡(luò)氨酸激酶抑制劑TKI治療腦轉(zhuǎn)移患者意義NSCLC患者總生存期延長(zhǎng)，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，使腦轉(zhuǎn)移 發(fā)生率增高 1首診的NSCLC患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移 2所有NSCLC患者中 40-55%的患者在整個(gè)病程的某個(gè) 階段 會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移3-41. Mehta MP, et al. J Clin Oncol. 2003;21:2529-2536.2. Sorensen JB, et al. J Clin Oncol. 1988;6:1474-1480.3. Chen AM, et al. Cancer. 2007;109:1668-1675.4. Ceresoli GL, et al. Cancer.

2、 2002;95:605-612.NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 1.singon, M et al. Int. J. Cancer: 2006,119, 14911494NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 2.James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902EGFR突變患者2更容易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 肺腺癌患者1NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后極差致死率增加4倍 1 不給予治療平均中位生存時(shí)間小于7周2 腦轉(zhuǎn)移患者明顯降低生活質(zhì)量，出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移相關(guān)癥狀 如顱內(nèi)高壓癥狀，腦膜刺激癥，癲癇，視乳頭水腫等 與轉(zhuǎn)移部位、水腫效應(yīng)有關(guān)語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)障礙步態(tài)異常 跌倒復(fù)

3、視 1.Mamon HJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23:1530-1537. 2.Zabel A, et al. Lung Cancer 2004; 45 (Suppl. 2):S247-S252. NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的危害 檢查方法主要是MRI及增強(qiáng)CT腦轉(zhuǎn)移影像學(xué)分類：腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移(Brain metastases, BM)腦膜轉(zhuǎn)移(Leptomeningeal metastases, LM)腦膜轉(zhuǎn)移易漏診：腦脊液檢查 （金標(biāo)準(zhǔn)）1.Schwer A.L. Clin Lung Cancer.2006;3(8): 180-1862.NSCLC的腦轉(zhuǎn)移患者的診斷

4、 NSCLC腦轉(zhuǎn)移的治療選擇Weissman DE.J Clin Oncol. 1988;6:543-51Borgelt B, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1980;6:1-9. Patchell RA, et al. N Engl J Med 1990;322:494-500.Alexander E 3rd, et al. J Natl Cancer Inst 1995;87:34-40. Franciosi V, et al. Cancer 1999; 85:1599-605.Bernardo G, et al. Cancer Invest 2

5、002; 20: 293-302. Cortes J, et al. Oncology 2003; 64: 28-35. 治療選擇 中位生存時(shí)間（MST)支持治療+糖皮質(zhì)激素1-2個(gè)月1全腦放療（多發(fā)病灶）6個(gè)月2手術(shù)or 立體定向放療（SRS)（1-3個(gè)病灶）9-10個(gè)月3,4藥物治療（化療）6-8個(gè)月5,6,7靶向藥物（TKI） ?大部分藥物無(wú)法通過(guò)血腦屏障化療藥物血腦屏障透過(guò)性差1Steeg PS, et al. Nat Rev Cancer 2011;11:352-63. 靶向藥物？周細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞基底膜主動(dòng)外排運(yùn)輸親脂性擴(kuò)散TKI能更易穿過(guò)血腦屏障，特羅凱透過(guò)率和腦脊液濃度

6、均高于吉非替尼Togashi Y et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2012,70(3):399-405腦脊液濃度透過(guò)血腦屏障的比例吉非替尼 1.13% 特羅凱 2.77%吉非替尼 特羅凱同一研究結(jié)果的直接比較造影劑釓注射后頭顱MRI的T1加權(quán)圖像：小腦有兩個(gè)有增強(qiáng)信號(hào)的轉(zhuǎn)移病灶把C11-厄洛替尼作為示蹤劑的PET/CT圖像和頭顱MRI圖像進(jìn)行整合：小腦的這兩個(gè)轉(zhuǎn)移病灶有明顯的C11-厄洛替尼濃聚正常腦組織則沒(méi)有C11-厄洛替尼濃聚J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289特羅凱在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移灶有明顯濃聚 主要終點(diǎn)：PFS 次要終點(diǎn)：ORR

7、，6個(gè)月生存率，1年生存率，安全性數(shù)據(jù) 顱內(nèi)病灶 PD 或 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移癥狀特羅凱 150mg/天 一線含鉑雙藥治療26個(gè) 周期后顱外病灶無(wú)進(jìn)展 伴有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的 NSCLC 腺癌或 EGFR 活性突變 （n=48）特羅凱二線治療EGFR突變或腺癌腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者研究（ CTONG 0803） YL Wu, C. Zhou, et al. Annals of Oncology 0:1-7,2012 TKI單藥治療Wu YL 2011 WCLCWu YL 2011 ASCO abstract 7605野生型(n=15)外顯子19缺失(n=4)L858R缺失(n=4)未知(n=25)總計(jì)(n

8、=48)CR00112 (4.2%)PR5411626 (54.2%)ORR5421728 (58.3%)SD20158 (16.7%)DCR743636 (75.0%)PD801211 (22.9%)未評(píng)估00011 (2.1%) 客觀緩解率高達(dá)58.3% 疾病控制率高達(dá)75.0% TKI單藥治療YL Wu, C. Zhou, et al. Annals of Oncology 0:1-7,2012ITT人群：PFS（顱內(nèi)）長(zhǎng)達(dá) 個(gè)月 OS 長(zhǎng)達(dá) 個(gè)月YL Wu, C. Zhou, et al Annals of Oncology 0:1-7,2012 TKI單藥治療James, w et

9、al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902共有17個(gè)進(jìn)行了EGFR檢測(cè)，9例EGFR突變型，8例EGFR野生型 TKI聯(lián)合放療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者(N=40) 接受全腦放療特羅凱 150 mg /day 特羅凱 150mg/day 1周特羅凱維持至PD特羅凱同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的II期研究OS顱內(nèi)PFSOS=11.8個(gè)月OS1.00.80.60.40.206121824303642iPFS=8.0個(gè)月CNS無(wú)進(jìn)展生存率1.00.80.60.40.206121824303642時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)特羅凱同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的I

10、I期研究James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902中位隨訪時(shí)間 個(gè)月 TKI聯(lián)合放療 vs vs OS顱內(nèi)PFS1.00.80.60.40.261218243036421.00.80.60.40.26121824303642OSPFS時(shí)間 (月)時(shí)間 (月)突變型 (n=9)野生型 (n=8)突變型 (n=9)野生型 (n=8)James, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902特羅凱同步放療治療EGFR突變型腦轉(zhuǎn)移患者, 生存獲益更明顯 TKI聯(lián)合放療 安全性主要不良反應(yīng)

11、為皮疹，腹瀉，乏力，未見(jiàn)45級(jí)AEJames, w et al. J Clin Oncol. 2013 Mar 1;31(7):895-902 TKI聯(lián)合放療小 結(jié) 特羅凱較吉非替尼具有更高的血腦屏障透過(guò)率，并具有腦 轉(zhuǎn)移灶靶向濃聚作用 特羅凱單藥治療肺腺癌和EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者效果更優(yōu) （CTONG0803）顱內(nèi) 特羅凱同步全腦放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移療效好，且耐受性 良好，；顱內(nèi)；EGFR突變的腦 轉(zhuǎn)移患者獲益更明顯；顱內(nèi)小 結(jié) 特羅凱較吉非替尼具有更高的血腦屏障透過(guò)率，并具有腦 轉(zhuǎn)移灶靶向濃聚作用 特羅凱單藥治療肺腺癌和EGFR突變腦轉(zhuǎn)移患者效果更優(yōu) （CTONG0803）顱內(nèi) EGF

12、R突變患者提早使用TKI治療能否 降低CNS的進(jìn)展率和發(fā)生率？思考和討論Heon S, et, al .Clin Cancer Res 2010;16(23):587382.TKI能降低EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 回顧性分析2002-2009年， 100例IIIB/IV復(fù)發(fā)EGFR突變NSCLC一線使用吉非替尼和特羅凱治療的患者特羅凱患者占85% Heon S, et, al .Clin Cancer Res 2010;16(23):587382.TKI能降低EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 時(shí)間1年2年全組CNS進(jìn)展率 7%19% 時(shí)間1年2年C

13、NS進(jìn)展率 (新發(fā)）6%13%CNS進(jìn)展率 (已有）11%47%TKI能降低EGFR突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的發(fā)生率 和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn) 1.Heon S, et al .Clin Cancer Res 2010;16(23):587382 2.Chen AM, et al.Cancer.2007;109:1668-753.Ceresoli GL, et al Cancer.2002;95:605-12 .全組CNS進(jìn)展率(EGFR-TKI治療） 28%1 出現(xiàn)CNS進(jìn)展的中 位時(shí)間（EGFR-TKI治療）19月1 N=100 中位隨訪時(shí)間42.2 月NSCLC的CNS進(jìn)展率（所有治療） 40-55%

14、2,3出現(xiàn)CNS進(jìn)展的中 位時(shí)間 （所有治療）9-13月2,3全組CNS進(jìn)展率僅28%，CNS進(jìn)展中位時(shí)間為19個(gè)月Stephanie Heon,et. al. Clin Cancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR.TKI和化療對(duì)EGFR突變患者CNS進(jìn)展率的影響 ， 確診為IV期or 術(shù) 后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的EGFR突變NSCLC (n=155)厄洛替尼or吉非替尼一線治療 （n=101） 化療一線治療 （n=54）出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或進(jìn)展 出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或進(jìn)展 回顧性隊(duì)列研究主要終點(diǎn)：6-，12-，24-month CNS 進(jìn)展率 CNS進(jìn)展時(shí)間 Stephanie Heon,

15、et. al. Clin Cancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR.患者基線特征特羅凱患者占89% Stephanie Heon,et. al. Clin Cancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR.TKI和化療對(duì)EGFR突變患者CNS進(jìn)展率的影響 CNS進(jìn)展率 6M12M24MEGFR-TKI1%6%21%化療 7%19%32%P=0.032CNS進(jìn)展率 (新發(fā)）6M12M24MEGFR-TKI1%3%15%化療 7%17%30%除去治療前已有腦轉(zhuǎn)移的入組患者總?cè)虢M患者Stephanie Heon,et. al. Clin C

16、ancer Res; 18(16); 440614. 2012 AACR. 個(gè)月 個(gè)月結(jié)論：對(duì)于EGFR突變的晚期NSCLC患者初始使用TKI治療和 化療相比能顯著降低CNS的進(jìn)展率和延長(zhǎng)CNS的進(jìn)展時(shí)間CNS進(jìn)展時(shí)間（月）TKI和化療對(duì)EGFR突變患者CNS進(jìn)展率的影響 化療組TKI治療組厄洛替尼可用于預(yù)防IIIB/IV期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移劉靜等 山東省腫瘤醫(yī)院， ASCO2013出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病理學(xué)確診為IIIB/IV期NSCLC (n=124)化療組（一，二線未接受厄洛替尼和其他TKI治療）(n=63)厄洛替尼組（一線突變or二線曾接受厄洛替尼治療至少一月）（n=61）本研究排除

17、了存在腦轉(zhuǎn)移的IV期患者，兩組間臨床特征參數(shù)進(jìn)行了平衡分層 主要終點(diǎn)：出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的時(shí)間1-，2-年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率劉靜等 山東省腫瘤醫(yī)院， ASCO2013厄洛替尼可用于預(yù)防IIIB/IV期NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移患者基線特征特征厄洛替尼組( 61 人)化療組(63 人)P 值病人例數(shù)%No. of pts%治療 一線1016.41727.00.193 二線5183.64673.0年齡 均值(范圍)58 (22-92)57 (35-86) 603557.43657.11.000 602642.62741.9性別 男3354.14266.70.199 女2845.92133.3組織學(xué)腺癌5285.247

18、74.60.180 非腺癌914.81625.4分期 IIIB1219.72133.1 0.105 IV4980.34266.7PS 0-1 5082.05688.90.316 2-31118.0711.1劉靜等 山東省腫瘤醫(yī)院， ASCO2013出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)間 （月）95% CI厄洛替尼組(61 人)29.015.5-42.5化療組(63 人)19.013.0-25.0所有患者(124 人)26.0 20.4-31.6 化療組 厄洛替尼組 厄洛替尼組腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)的時(shí)間明顯長(zhǎng)于化療組劉靜等 山東省腫瘤醫(yī)院， ASCO20131-年，2-年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率所有患者(124 人)厄洛替尼組(61 人)化療組(63 人)P 值1-年腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率 (95% CI)20.8% (13.2-28.4)17.9% (7.7-28.1)23