危重癥感染與抗生素應(yīng)用

1、 危重癥感染(gnrn)與抗生素應(yīng)用北京(bi jn)兒童醫(yī)院陳賢楠 共八十九頁內(nèi)容提要(ni rn t yo)危重癥與重癥感染 流行病學(xué)信息 sepsis的新概念/現(xiàn)狀 重癥感染流行病學(xué) 抗生素學(xué)信息 細菌耐藥性和抗生素針對性應(yīng)用(yngyng)給藥方式 臨床藥理學(xué)一些臨床問題 現(xiàn)狀和思考 共八十九頁危重癥與感染(gnrn)Sepsis“膿毒癥、敗血癥、全身感染”1991年ACCP/SCCM的新的定義(dngy)： Sepsis=感染+ SIRS(全身炎癥反應(yīng)綜合征)感染包括：細菌/病毒/真菌/支、衣原體/寄生蟲SIRS:體溫/呼吸/心率/白細胞和桿狀核 血小板/CRP/補體/血沉/細胞因子

2、危重癥與感染共八十九頁腫瘤(zhngli)院內(nèi)感染率：普通(ptng)病房617%;ICU2540%危重癥與感染共八十九頁Sepsis流行病學(xué)(li xn bn xu)的變化19791999年sepsis發(fā)病率增加了300% 1995年美國人口調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示每年大約有23萬6000患者死于此癥。常被視為并發(fā)癥，實際的死亡數(shù)高過50%。ICU內(nèi)發(fā)生率達20%， 感染性休克(xik)病死率50%。消耗大量醫(yī)療資源危重癥與感染共八十九頁醫(yī)療條件改善(gishn)，重癥感染發(fā)病率為什么的增加？* 先天性/遺傳性/腫瘤疾病增多* 人口的老齡化* 生命支持(zhch)技術(shù)的提高* 免疫抑制治療的易感患者增

3、加* 社區(qū)和醫(yī)院獲得性感染的增加* 耐藥菌株的增加 危重癥與感染共八十九頁巴塞羅那宣言 (國際危重醫(yī)學(xué)大會(dhu)2002,10,2) 向sepsis宣戰(zhàn) 聲明的目的：全球sepsis的發(fā)病率和死亡率均很高，耗費大量的人力物力。 鑒于所面臨的嚴峻情況，我們作為”向sepsis”宣戰(zhàn)的成員，呼吁全球醫(yī)務(wù)專業(yè)人員(rnyun)和他們的組織、政府、衛(wèi)生機構(gòu)甚至公眾的對我們行動的支持, 力圖在5年內(nèi)將sepsis的死亡率減少25%。危重癥與感染共八十九頁兒科重癥感染(gnrn)的流行病學(xué)特點 全身感染/肺部、腸道和CNS感染的發(fā)生率高病原體的多元化:病毒/細菌/支原體/真菌 同時或相繼出現(xiàn)多種病原體

4、感染75% 以上院內(nèi)感染為細菌感染；50%為 G - 菌（成人65%），院內(nèi)耐藥菌/條件致病菌感染增加（VAP,導(dǎo)管敗血癥）病毒/細菌性傳染性疾病仍然存在：乙腦/流腦/痢疾(l ji)/其他腸道感染/敗血癥反復(fù)實驗室培養(yǎng)（-），不明病原體的重癥Sepsis、MODS 增多危重癥與感染共八十九頁兒科感染危重癥的常見(chn jin)G-細菌：北京兒童醫(yī)院PICU重癥感染資料(zlio)兒科常見院內(nèi)感染的G-細菌： 大腸埃希氏菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、不動桿菌屬、銅綠假單胞菌、沙雷菌屬危重癥與感染共八十九頁例1.原發(fā)系統(tǒng)性肉堿缺乏(quf)綜合征并發(fā) sepsis， ARDS+MODS 女

5、10歲 日期/住院天數(shù)細菌學(xué)資料1999,2,18 ，D3，痰培養(yǎng) 陰溝腸桿菌 3,4，D14，痰培養(yǎng) 粘質(zhì)沙雷氏菌 3,13，D23，痰培養(yǎng) 嗜麥芽假單胞菌 3,16，D26，痰培養(yǎng) 嗜麥芽假單胞菌 4,2，D43，痰培養(yǎng) 銅綠假單胞菌 4,10，D51，痰培養(yǎng) 銅綠假單胞菌血培養(yǎng)白念珠菌 5, 24，D95，股靜脈V導(dǎo)管 溶血葡萄球菌共八十九頁共八十九頁例2.支原體肺炎(fiyn)，繼發(fā)sepsis、MODS女 ,9 m2002,5,15第 2次入院：sepsis+ALI ， 氣道高反應(yīng)性，持續(xù)發(fā)熱2周 實驗室陽性病原學(xué)結(jié)果：血IgM: 支原體、CMV、微小病毒B19陽性 3次纖支鏡 痰培

6、養(yǎng)：銅綠假單胞菌，肺炎克雷伯，鮑曼不動、毛霉菌；血培養(yǎng) MRSE; 其他化驗(huyn)： CRP118mg/dl, Plt 40.81012/L ，ESR70 mm/h 血IgE121IU/ml(正常32) ,CD4/CD8 應(yīng)用多種抗生素(細菌/病毒/真菌)，CMV 30余天，放棄治療死亡共八十九頁耐藥菌株的出現(xiàn)是當(dāng)前在抗生素使用(shyng)中的一個重要的問題細菌耐藥共八十九頁細菌(xjn)耐藥-全球性難題 70年代末至今，G+、G-菌ESBLS超廣譜(un p)b-內(nèi)酰胺酶AmPC染色體介導(dǎo) I 型b-內(nèi)酰胺酶MRSA耐甲氧兩種葡萄球菌VRE耐萬古霉素腸球菌PRP耐青霉素肺鏈球菌G-菌

7、仍是主要的院內(nèi)感染致病菌,G-菌是細菌耐藥的主要原因細菌耐藥共八十九頁G-菌耐藥的主要(zhyo)機制產(chǎn)ESBL產(chǎn)Ampc酶膜孔蛋白(dnbi)發(fā)生突變細菌耐藥共八十九頁超廣譜(un p)內(nèi)酰胺酶（ESBLs） Extended Spectrum Beta-Lactamase 主要由肺炎(fiyn)克雷伯菌、大腸桿菌和產(chǎn)酸克雷伯菌等腸桿菌科細菌產(chǎn)生很容易通過質(zhì)粒介導(dǎo)轉(zhuǎn)移到其他菌株，與多重耐藥有關(guān)細菌耐藥共八十九頁-內(nèi)酰胺酶分類(fn li)及其特征結(jié)構(gòu)分類 功能(gngnng)分類 名稱 來源 代表酶(Ambler） （Bush)絲氨酸-LamC 1 頭孢菌素酶 染色體 AmpCA 2a 青霉

8、素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1，2、SHV-1 2be 超廣譜酶（ESBLs） 質(zhì)粒 TEM-329,SHV-26 2br 耐酶抑制劑廣譜酶（IRTs） 質(zhì)粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧芐霉 質(zhì)粒 PSE-1.3.4，CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1,NHC-A,Sme-1D 2d 氟唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-111,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-LamB 3 金屬酶 染色體 L1，IMP-1，CcrA 細菌耐藥共八十九頁Ampc酶的特性(txng)最早見于(jiny)二代頭孢使用后Amp

9、c酶水解所有三代頭孢酶的抑制劑無效細菌耐藥共八十九頁高選擇(xunz)產(chǎn)AmpC酶耐藥菌的主要原因三代(sn di)頭孢高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株殺滅了其他敏感菌選擇出高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株高產(chǎn)AmpC酶的突變耐藥株大量繁殖，耐藥廣泛傳播大量不合理使用第三代頭孢菌素不但選擇出產(chǎn)ESBL、AmpC酶的大量耐藥菌，而且也是 MRSA、MRSE及VRE發(fā)生率明顯上升的一個重要原因細菌耐藥短時體溫體溫再耐藥菌株共八十九頁細菌耐藥的流行病學(xué)(li xn bn xu)資料共八十九頁近年來國內(nèi)32家醫(yī)院(yyun)監(jiān)測G-結(jié)果可分析菌株數(shù)= 9890/ 10575(93%)菌名94 9596989900

10、01all綠膿桿菌1422583293052823623632041大腸桿菌1011583003192603563021796克雷伯菌屬812031772912573122581579不動桿菌屬921471642042052242681304腸桿菌屬601361192342362061941185嗜麥芽(mi y)窄食單胞15197503395106397變形桿菌屬27663847455326302沙雷菌屬13304143192631203假單孢菌屬639743235189195枸櫞酸桿菌屬2923374032644281黃桿菌屬3145710101766洋蔥博克菌11111310141565

11、共八十九頁呼吸及相關(guān)肺炎(fiyn)病原學(xué)資料 1.(北京兒童醫(yī)院PICU1998.22000.2)藥品銅綠假單胞（25）陰溝腸桿菌（11 ）鮑曼不動（7）肺炎克雷柏（6）粘質(zhì)沙雷（5）藥敏結(jié)果RISRISRISRISRIS丁胺卡納12112209502303302氨芐/青酶烷砜2410830601510500氨芐241011005113*300302頭孢唑啉232011007003*300401頭孢塞肟22307404033*300311頭孢他啶10967404033*300302頭孢三嗪22216504033*300401環(huán)丙沙星2122308304006104慶大霉素1834407502

12、600500亞胺培南61180011106006005替卡西林1276551403240401妥布霉素1816506403600500氧哌嗪10697314121*500401小兒(xio r)急救醫(yī)學(xué)2001,(2) ：1315 注：R 耐藥；I 中度敏感 ； S 敏感； 3*3 : * 前3例為ESBL、*后3例為耐藥共八十九頁呼吸機相關(guān)肺炎(fiyn)病原學(xué)資料 2.44例病人。培養(yǎng)98例次，平均每例培養(yǎng)2.2次除銅綠假單胞、陰溝(yngu)腸桿菌、鮑曼不動、肺炎克雷柏、粘質(zhì)沙雷外，其他細菌包括：大腸埃希氏、副流感嗜血桿菌、產(chǎn)氣桿菌、洛菲不動、枯草桿菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌、表皮葡、

13、溶血葡萄、萘瑟氏菌、短黃桿菌、嗜麥芽假單胞等 培養(yǎng)陽性率95.4%、25例（56.8%）為混合感染,三種以上病原菌5例VAP發(fā)生率69.8%、病死率81.8% 本組資料顯示 肺炎克雷柏耐藥性最廣，ESBL均出自該菌，銅綠假單胞對頭孢三代均顯示耐藥，丁胺卡納/泰能/環(huán)丙敏感陰溝腸、鮑曼不動、粘質(zhì)沙雷共八十九頁大腸(dchng)埃希菌/克雷白菌屬/志賀菌屬/變形桿菌屬對內(nèi)酰胺類抗生素耐藥率比較共八十九頁肺炎(fiyn)克雷白菌共八十九頁陰溝(yngu)腸桿菌共八十九頁抗生素應(yīng)用(yngyng)方式經(jīng)驗性治療：已經(jīng)發(fā)生(fshng)感染，但尚未明 確感染的微生物。目標性治療：已經(jīng)獲得致病菌的藥物敏

14、感性調(diào)查結(jié)果。?預(yù)防性用藥：具有感染高危因素患者用藥。共八十九頁 經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用(yngyng)共八十九頁正確(zhngqu)選擇抗生素的重要性初治經(jīng)驗性抗菌方案不恰當(dāng)時,即使隨后再改變(gibin)初治方案，病人的病死率仍然增加，因此，必須對重癥感染病人，嚴格按照公認的經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用指南來選擇抗生素。經(jīng)驗性應(yīng)用共八十九頁ICU中嚴重感染的危重病患者早期不適當(dāng)(shdng)治療的相關(guān)病死率0%20%40%60%80%100%Luna, 1997Ibrahim, 2000Kollef, 1998Kollef, 1999Rello, 1997Alvarez-Lerma,1996早期(zoq)適

15、當(dāng)治療早期不充分治療*死亡率指粗死亡率或感染相關(guān)死亡率。Alvarez-Lerma F et al. Intensive Care Med 1996;22:387-394.Ibrahim EH et al. Chest 2000;118L146-155.Kollef MH et al. Chest 1999; 115:462-474Kollef MH et al. Chest 1998;113:412-420.Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.Rello J et al. Am J Resp Crit Care Med 1997;156:196-200

16、.病死率*共八十九頁不適當(dāng)抗生素治療增加ICU感染(gnrn)肺炎病死率P=0.03850510152025適當(dāng)治療(n=284)不適當(dāng)治療(n=146)死亡率%16.224.7Adapted from Alvarez-Lerma F et al Intensive Care Med 1996;22:387-394.一項前瞻性單中心隊列(duli)研究經(jīng)驗性應(yīng)用共八十九頁重癥感染(gnrn)的抗生素經(jīng)驗用藥選擇的目標：足夠的抗菌活性/沒有耐藥現(xiàn)象廣譜(un p)，覆蓋潛在的可能感染菌經(jīng)驗性應(yīng)用共八十九頁經(jīng)驗性選擇(xunz)抗生素的總原則1.盡可能選擇殺菌藥物而非抑菌藥物應(yīng)考慮藥物組合的協(xié)同作

17、用(zuyng)流行病學(xué)資料/感染部位推測可能的致病菌在進行經(jīng)驗治療的同時，應(yīng)為目標治療作相應(yīng)準備共八十九頁經(jīng)驗性選擇(xunz)抗生素的總原則2. 社區(qū)(sh q)感染：頭孢噻肟、頭孢曲松 中重度醫(yī)院內(nèi)感染： 馬斯平、頭孢他啶酶抑制劑復(fù)合制劑 舒普深/特治星危及生命的重癥感染：碳青霉烯類加萬古霉素（替考拉寧）加抗真菌藥物 經(jīng)驗性應(yīng)用共八十九頁碳青霉烯類的應(yīng)用(yngyng)原則危及生命的感染易早期使用。劑量不宜太大(成人一般(ybn)不大于1.5g/d,兒童2550mg/d,815mg/kg)。酌情使用抗真菌藥物，保護腸道（益生素制劑），注意菌群失調(diào)。使用時間不宜過長，1經(jīng)驗性應(yīng)用共八十九頁

18、 碳青霉烯類 將面臨的挑戰(zhàn) 細菌(xjn)獲得碳青酶烯類水解酶:內(nèi)酰胺酶B類的金屬酶/內(nèi)酰胺酶A類的SME-1,VIM- 1,IMI-1。（單環(huán)類抗生素和克拉維酸等可能有效）共八十九頁-內(nèi)酰胺酶分類(fn li)及其特征結(jié)構(gòu)分類 功能分類 名稱 來源 代表(dibio)酶(Ambler） （Bush)絲氨酸-LamC 1 頭孢菌素酶 染色體 AmpCA 2a 青霉素酶 質(zhì)粒 PC1 2b 廣譜酶 質(zhì)粒 TEM-1，2、SHV-1 2be 超廣譜酶（ESBLs） 質(zhì)粒 TEM-329,SHV-26 2br 耐酶抑制劑廣譜酶（IRTs） 質(zhì)粒 TEM30-61,TRC-1 2c 羧芐霉 質(zhì)粒 PS

19、E-1.3.4，CARB-3 2e 頭孢菌素酶 染色體 Cxase 2f 非金屬碳青霉烯酶 染色體 IMI-1,NHC-A,Sme-1D 2d 氟唑西林酶 質(zhì)粒 OXA-111,PSE-2 4 青霉素酶 染色體 Zinc-LamB 3 金屬酶 染色體 L1，IMP-1，CcrA 細菌耐藥共八十九頁馬斯平在兒科(r k)危重癥中應(yīng)用定位策略性替換三代頭孢菌素 避免三代頭孢誘導(dǎo)耐藥，對中重度危重病人及時應(yīng)用策略性替代碳青酶烯類 重度危重病人，尚未發(fā)生(fshng)嚴重臟器功能不全時可選用，避免真菌/嗜麥芽窄食假單孢菌出現(xiàn)經(jīng)驗性應(yīng)用共八十九頁針對性抗生素應(yīng)用(yngyng)(耐藥G-菌)共八十九頁治

20、療(zhlio)產(chǎn)ESBLs酶耐藥菌感染按美國國家實驗室標準化委員會（NCCLC）規(guī)定：凡實驗室確診為ESBLs，應(yīng)報告該菌株對所有的青霉素類，頭孢菌素類，氨曲南耐藥，即使是體外顯示(xinsh)藥物敏感，也應(yīng)視為耐藥。應(yīng)選用碳青酶烯類藥細菌耐藥共八十九頁 對執(zhí)行NCCLS標準的爭論主要表現(xiàn)(bioxin)在兩個方面：一是對ESBL的藥敏結(jié)果是按實際的實驗室結(jié)果來報，還是按NCCLS的要求來報二是我國ESBL耐藥菌株的流行及對各種抗菌藥物的耐藥情況與美國類同嗎？ 共八十九頁治療產(chǎn)ESBLs酶細菌(xjn)感染 近年來，國內(nèi)專家認為：各國，各醫(yī)院流行(lixng)的ESBLs亞型不同，國外已TE

21、M和SHV型為主，我國不少醫(yī)院耐藥株流行(lixng)以CTX-M型為主，它對頭孢曲松等水解率高、對頭孢噻肟100%耐藥，對頭孢比肟耐藥率低，因此治療上可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇馬斯平細菌耐藥共八十九頁治療(zhlio)產(chǎn)AmpC酶耐藥菌感染首選馬斯平或碳青酶烯類也可選氟喹諾酮（環(huán)丙沙星左氧氟沙星）或氨基糖苷類（阿米卡星）避免使用(shyng)三代頭孢、酶抑制劑復(fù)合制劑細菌耐藥共八十九頁綠膿桿菌感染(gnrn)的治療過去：綠膿桿菌肺炎/敗血癥死亡率高 近年：呼吸道定植（VAP）/生物膜病 少數(shù)原發(fā)性綠膿桿菌敗血癥休克治療原則：聯(lián)合用藥，療效佳且減少(jinsho)耐藥性的產(chǎn)生聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類和-

22、內(nèi)酰胺類兩種抗生素針對性應(yīng)用共八十九頁共八十九頁多重耐藥的綠膿桿菌(l nn n jn)美平/馬斯平/舒普深/頭孢他啶/環(huán)丙沙星+ 丁胺卡那/氨曲南 針對性應(yīng)用共八十九頁嗜麥芽(mi y)窄食假單孢菌（泰能誘導(dǎo)）磺胺(hun n) + 舒普深/特美汀/頭孢他啶針對性應(yīng)用共八十九頁陰溝(yngu)腸/鮑曼不動桿菌感染馬斯平或碳青酶烯類（ESBLs陽性者直接用碳青酶烯類）不用(byng)三代頭孢/酶抑制劑復(fù)合制劑。因為陰溝腸桿菌對三代頭孢敏感率5070%；即使藥敏+，也可能誘導(dǎo)CTX-M型酶和Ampc酶的耐藥菌株。用藥后，可短時體溫有所下降，二天后又上升，培養(yǎng)仍為陰溝腸或陰性，報告為敏感或中敏，此

23、可能篩選突變耐藥株針對性應(yīng)用共八十九頁 流行性腦脊髓炎目前兒科(r k)常用頭孢曲松WHO推薦馬斯平為首選針對性應(yīng)用共八十九頁 暴發(fā)性流腦(li no), 感染性休克男， 4歲，發(fā)熱(f r)18小時，皮疹2小時 2002年2月4日入院查體；呼吸44，HR180，BP70/40mmHg，煩躁，雙肺音清，心音低鈍，皮膚較多淤斑，融合成片，尿量少20ml/h，四肢發(fā)涼發(fā)花，RCT5。CSF，皮膚壓片G-球菌WBC12000，N90，PLT4萬，乳酸6mmol/L，pH7.14,診斷：暴發(fā)性流腦休克型，DIC治療：羅氏芬，擴容糾酸強心，血管活性藥，激素，IVIG，肝素NCPAP和CMV呼吸支持。6h

24、后休克基本糾正，擴容達70ml/kg，但仍存在嚴重代酸和皮膚淤斑增加。同時有消化道出血。共八十九頁繼續(xù)(jx)擴容：達100ml/kg-120ml/kgDIC治療：肝素10ug/kg/h，因消化道出血嚴重，改用低分子肝素。10h血壓、尿量穩(wěn)定，皮膚淤斑未再擴大休克糾正。第2天，CRP 160-200ug/ml，WBC3.2萬加強抗感染：頭孢比肟 50mg/kg.次 q 8 h.48h肺水腫，心衰，調(diào)整強心藥，CMV呼吸支持，利尿等24h后好轉(zhuǎn)。腦水腫治療；甘露醇0.5g/kg, q6h第5天，體溫平穩(wěn)，心、肺、腦、DIC、胃腸情況均有好轉(zhuǎn)。共住院23天，痊愈出院。共八十九頁2002.2.4共八

25、十九頁共八十九頁預(yù)防性用藥(yn yo)共八十九頁 預(yù)防性用藥(yn yo)指針預(yù)防目的：預(yù)防暴露、預(yù)防疾病、預(yù)防復(fù)發(fā)大部在外科術(shù)前或早產(chǎn)兒HIV感染者的預(yù)防用藥指南 卡肺，真菌，病毒，細菌門診病毒性呼吸道感染的小嬰兒？中性粒細胞低下(dxi)？其他具有感染高危因素患者？ 免疫抑制劑(骨髓或器官移植，白血病，放療化療) 創(chuàng)傷燒傷主要分歧點：是否導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生？ 共八十九頁預(yù)防性抗生素應(yīng)用-隨機(su j)多中心研究顯示有效氟康唑預(yù)防早產(chǎn)兒的真菌定殖和感染研究設(shè)計：體重1000g, MIC的持續(xù)時間 (time above the MIC,%)抗生素后效應(yīng)(PAE):血藥濃度 MIC時間依賴性青

26、霉素、頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、單環(huán) 內(nèi)酰胺類達到48倍MIC 的劑量，給藥間隔使藥血濃度持續(xù)大于MIC或50%MIC(輕度感染)q 68 h, 持續(xù)輸注更好 ，AUC24h/MIC、Cmax/MIC濃度依賴性氨基糖甙類、氟喹諾酮類、甲硝唑 四環(huán)素類、兩性霉素B單次劑量給藥（氨基糖甙類每24h一次)AUC24h/MIC時間依賴而抗菌活性長久長；碳青霉烯類、阿奇霉素、萬古霉素等糖肽類、唑類抗真菌藥q 812 h臨床藥理共八十九頁時間(shjin)依賴性抗生素MIC1Time above MIC3050MIC2B-內(nèi)酰胺類克林霉素大環(huán)內(nèi)脂類紅霉素克拉(kl)霉素TMP/SMZ隨著MIC增高

27、，給藥間隔應(yīng)該縮短要求血藥濃度大于MIC的時間占給藥間隔的40%以上共八十九頁MIC 時間(shjin)曲線(qxin)下面積 另一類抗菌素：AUC24/MIC決定預(yù)后氟喹諾酮類氨基糖甙類濃度依賴性抗生素要求AUC24/MIC比值大于25倍抗生素血濃度共八十九頁細菌學(xué)治愈: 97% 臨床治愈感染的癥狀與體癥迅速消退(xiotu)防止耐藥的傳播細菌學(xué)清除(qngch)規(guī)范用藥方式：足夠的抗生素治療時間依賴抗生素用藥方式-足量抗生素治療的結(jié)果敏感菌耐藥菌Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782TMIC40-50%臨床藥理共八十九頁細菌學(xué)治療失

28、敗：63% 臨床治愈感染癥狀及體癥消退(xiotu)緩慢存在治療失敗的危險性增加臨床并發(fā)癥的危險耐藥菌的傳播(chunb)敏感菌耐藥菌不規(guī)范的給藥方式意味著不足量抗生素治療耐藥菌持續(xù)存在并繁殖 時間依賴抗生素用藥方式 -不足量抗生素治療的結(jié)果Dagan et al. Pediatr Infect Dis J 1998;17:776782TMIC40-50%臨床顯效不等于細菌學(xué)治愈臨床藥理共八十九頁不規(guī)范用藥方式(fngsh)的不良后果 -時間依賴性抗生素藥物濃度長時間低于細菌MIC值（ MIC與動物感染(gnrn)模型致死率的關(guān)系 - 時間依賴性抗生素給藥間隔的重要性 020406080100

29、 % 020406080100血濃度(nngd) MIC 占單次給藥間隔時間的%青霉素頭孢菌素Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1996; 25:213217治療4天后致死率共八十九頁AUC24h /MIC與感染(gnrn)動物模型致死率的關(guān)系A(chǔ)UC 24h /MIC 1 25 10 5 2.5020406080100100 50 致死率氟喹諾酮類致死率共八十九頁危重癥的特殊性PK/PD受循環(huán)/肝腎功能和血液凈化等醫(yī)院性因素的影響，個體差異大。根據(jù)各種抗生素在患者個體的藥代動力學(xué)參數(shù)，設(shè)計出危重病人個體化的給藥方案是臨床藥師和危重病臨床醫(yī)師共同合作(hzu)的

30、重要內(nèi)容，也是提高抗生素臨床療效/減少副作用的不可忽視的一個實踐領(lǐng)域。 共八十九頁臨床(ln chun)問題？共八十九頁抗生素治療(zhlio)無效情況的處理 抗生素不能覆蓋的細菌。（泰能） 誘導(dǎo)出耐藥菌株。 抗生素的劑量不夠,局部組織的濃不足。 患者是復(fù)合性感染. 抗生素所針對的細菌不是來自病灶 機體反應(yīng)性/免疫功能病灶不易引流/清除DVT( 深靜脈血栓)其他非感染性發(fā)熱因素并存(bn cn)：基礎(chǔ)病/藥物熱過敏綜合癥共八十九頁臨床(ln chun)問題按藥敏用藥，抗生素用到頭，感染(gnrn)不能控制始終未獲得病原體證據(jù)實驗室病原學(xué)結(jié)果是否為致病菌致病菌/定植菌？菌群紊亂所致？如何判斷抗生

31、素有效/無效共八十九頁兒科(r k)臨床問題實驗室細菌學(xué)資料(zlio)不易獲得，難以實現(xiàn)目標性治療（培養(yǎng)、涂片）： 標本量少，次數(shù)少多重感染，抗感染治療無效，呈現(xiàn)腎衰等副作用，最終導(dǎo)致治療失敗共八十九頁如何判斷抗生素有效(yuxio)/無效？重要性：抗生素療程如何掌握/更換的問題？過長發(fā)生菌叢紊亂，肝腎毒性； 療程不足病原菌不能徹底清除，病情反復(fù)高熱的危重病人（觀察2472小時，以小時為時間判定單元）臨床觀察：體溫、血象、感染中毒癥狀、細菌學(xué)培養(yǎng)、免疫指標感染器官癥狀體征：胸片/尿便常規(guī) 難點在于： 混合(hnh)感染、基礎(chǔ)疾病(膠原病/自身免疫病/SIRS)、藥物熱、局部病灶/積液/積膿、

32、激素使白細胞增加、培養(yǎng)陽性率下降、其他實驗室指標受干擾臨床問題共八十九頁抗生素是否有效(yuxio)的判斷2.感染直接導(dǎo)致的發(fā)熱：體溫驟降 感染伴有炎癥反應(yīng)(fnyng)失調(diào)或體腔積液等非感染直接發(fā)熱因素：體溫逐漸下降（開始觀察到下降趨勢的時間和下降的過程可以存在很大的個體差異）亞急性慢性狀態(tài)，伴膠原/自身免疫?。盒杈C合判斷，體溫高峰逐漸降，可反復(fù)?；旌细腥荆盒杈C合判斷，體溫高峰短時內(nèi)逐漸下降，可重新惡化伴耐藥菌感染：如果治療未能覆蓋全部感染菌，短時好轉(zhuǎn)后再次惡化 醫(yī)源性藥物熱等因素：則體溫下降更為緩慢或反復(fù)舉例：姜怡元、任正霞共八十九頁抗生素是否(sh fu)有效的判斷臨床觀察日期/住院天數(shù)

33、細菌學(xué)資料聯(lián)合抗感染治療10周，弛張高熱 6周,體溫逐漸下降中度發(fā)熱2周，低熱2周99,2,18 ，D3，痰:陰溝腸桿菌頭孢曲松 3,4，D14，痰:粘質(zhì)沙雷氏菌泰能 3,13，D23，痰:嗜麥芽假單胞菌氧哌嗪+環(huán)丙+達扶康 3,16，D26，痰:嗜麥芽假單胞菌+SMZco 4,2，D43，痰:銅綠假單胞菌+雙黃連 4,10，D51，痰:銅綠假單胞菌血:白念珠菌魚腥草+穿虎寧 5, 24，D95，靜脈V導(dǎo)管: 溶血葡萄球菌,凝固酶陽性氯霉素先后CMV78天，腎替代療法5天住院(zh yun)115天出院共八十九頁兒科抗生素應(yīng)用(yngyng)現(xiàn)狀缺乏(quf)兒科經(jīng)驗性抗生素應(yīng)用規(guī)范對藥敏報告單的理解或重要性的認識不足對抗生素藥效學(xué)，藥動力學(xué)重視不夠臨床病原菌的動態(tài)監(jiān)測不夠抗生素的個