病理生理學(xué)之肝功能不全

1、病理生理學(xué)之肝功能不全概 述1肝性腦病2肝腎綜合征3目 錄第一節(jié) 概述肝臟的大體解剖圖消化與吸收功能：膽汁對(duì)脂肪的消化和吸收代謝功能：糖、脂類、蛋白質(zhì)、維生素和激素代謝生物轉(zhuǎn)化功能：氨、藥物、毒物維持機(jī)體凝血及免疫功能：凝血因子、免疫球蛋白、補(bǔ)體肝臟的功能一、肝臟疾病的常見病因和機(jī)制致病因素病因及疾病生物性因素甲、乙、丙、丁、戊、己、庚型肝炎病毒及細(xì)菌、阿米巴肝膿腫、肝吸蟲、血吸蟲等寄生蟲化學(xué)性因素殺蟲劑、磷、銻、四氯化碳、三氯乙烯、氯仿、硝基苯、三硝基甲苯等工業(yè)毒物；抗生素、中樞神經(jīng)類藥、麻醉劑等藥物；慢性酒精中毒遺傳性因素肝豆?fàn)詈俗冃?、原發(fā)性血色病、半乳糖血癥、I-III型高脂血癥、酪氨酸

2、血癥等免疫性因素原發(fā)性膽汁性肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、原發(fā)性硬化性膽管炎等營(yíng)養(yǎng)性因素饑餓、攝入黃曲霉素、亞硝酸鹽等二、肝臟細(xì)胞與肝功能不全肝小葉結(jié)構(gòu)肝小葉模式圖小葉間A、V肝板肝竇中央靜脈小葉下靜脈 肝細(xì)胞電鏡模式圖肝功能不全 (hepatic insufficiency)肝細(xì)胞損傷代謝、分泌、合成、解毒與免疫功能黃疸、出血、繼發(fā)性感染、腎功能障礙、肝性腦?。ㄒ唬└渭?xì)胞損害與肝功能障礙代謝障礙糖代謝障礙：低血糖（肝細(xì)胞死亡，肝糖原不 能轉(zhuǎn)變成葡萄糖，胰島素滅活減少， 糖耐量降低）蛋白質(zhì)代謝障礙：白蛋白合成減少，運(yùn)載蛋白功能 障礙葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)：受檢者口服一定量的葡萄糖后，定時(shí)測(cè)定血中葡萄糖含量，

3、服后若血糖略有升高，兩小時(shí)內(nèi)恢復(fù)服前濃度為正常；若服后血糖濃度急劇升高，2-3小時(shí)內(nèi)不能恢復(fù)服前濃度則為異常。臨床上常對(duì)癥狀不明顯的病人采用該實(shí)驗(yàn)來(lái)診斷有無(wú)糖代謝異常。糖耐量降低：表現(xiàn)為血糖增高幅度高于正常人，回復(fù)到空腹水平的時(shí)間延長(zhǎng)。如：糖尿病，甲亢，嚴(yán)重肝病和糖原累積病。糖耐量增高：空腹血糖值正常或偏低，口服糖后血糖濃度上升不明顯，耐量曲線平坦。多見于內(nèi)分泌功能低下，如甲狀腺功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下和垂體功能低下。水電解質(zhì)代謝紊亂 肝腹水： 門脈高壓；血漿膠體滲透壓降低； 淋巴循環(huán)障礙；鈉、水潴留（GFR 降低，醛固酮增多，ANP減少）電解質(zhì)代謝紊亂： 低鉀血癥（醛固酮 ）；低 鈉血癥

4、（ADH ）肝硬變時(shí)肝腹水的發(fā)生機(jī)制膽汁分泌和排泄障礙 膽紅素的攝取、運(yùn)載、酯化、排泄障礙可導(dǎo)致高膽紅素血癥或黃疸膽汁酸的攝入、運(yùn)載或排泄障礙可導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積凝血功能障礙：肝功能嚴(yán)重障礙可誘發(fā)DIC生物轉(zhuǎn)化功能障礙藥物代謝障礙，易發(fā)生藥物中毒解毒功能障礙，毒物入血增多激素滅活功能減弱（胰島素，醛固酮，ADH等）（二）肝Kupffer細(xì)胞與腸源性內(nèi)毒素血癥 kupffer細(xì)胞被激活，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用 kupffer細(xì)胞功能障礙可導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒素血癥1.內(nèi)毒素入血增加：大量側(cè)支循環(huán)；屏障功能下降2.內(nèi)毒素清除減少1.產(chǎn)生活性氧2.產(chǎn)生多種細(xì)胞因子（TNF-, IL-1, IL-6, IL-1

5、0）3.釋放組織因子，引起凝血（三）肝星形細(xì)胞與肝纖維化肝星形細(xì)胞：占肝細(xì)胞總數(shù)5%；貯脂；胞體 收縮，調(diào)節(jié)肝竇血流。 失去脂肪滴，并增殖 表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白，向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化 蛋白合成旺盛，收縮能力增強(qiáng) 合成大量的I型膠原纖維 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)表達(dá)降低；金屬蛋白酶組 織抑制物(TIMP)表達(dá)增強(qiáng)星形細(xì)胞被活化（四）肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝功能障礙肝竇內(nèi)皮細(xì)胞：占肝臟細(xì)胞總數(shù)13%；血栓調(diào)節(jié) 蛋白表達(dá)低下，抗凝活性低；通過(guò)小孔調(diào)節(jié)血液-肝細(xì)胞間的物質(zhì)交換。介導(dǎo)Kupffer細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附 產(chǎn)生一些生物活性物質(zhì)和細(xì)胞因子，導(dǎo)致肝細(xì)胞損害（五）肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞與

6、肝功能障礙肝臟相關(guān)淋巴細(xì)胞（Pit細(xì)胞）：占肝細(xì)胞總數(shù)0.5%；肝大顆粒淋巴細(xì)胞。有致密顆粒和桿狀核心小泡。致密顆粒含有穿孔素、蛋白聚糖分子等核心小泡含有強(qiáng)殺傷性物質(zhì)黏附于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞，產(chǎn)生損傷作用【肝性腦病，hepatic encephalopathy 】是指繼發(fā)于嚴(yán)重肝臟疾患的中樞神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)能障礙所呈現(xiàn)的精神、神經(jīng)綜合癥。第二節(jié) 肝性腦病一、肝性腦病的病因與分類病因機(jī)理分類急性嚴(yán)重肝病肝臟不能處理毒性代謝產(chǎn)物內(nèi)源性腦病慢性肝病伴門-體分流毒性產(chǎn)物繞過(guò)肝臟外源性腦病物質(zhì)代謝障礙凝血功能障礙免疫功能障礙黃疸生物轉(zhuǎn)化障礙早期（一期）：性格改變之后（二期）：行為改變進(jìn)而（二期）：智能改變隨

7、后（三期）：意識(shí)障礙最終（四期）：昏迷狀態(tài) 肝性腦病的分期分 期一期 欣快、反應(yīng)遲緩、睡眠節(jié)律的變化。 有輕度的撲翼樣震顫。二期 行為異常、嗜睡、定向理解力減退 及精神錯(cuò)亂。經(jīng)常出現(xiàn)撲翼樣震顫。三期 有明顯的精神錯(cuò)亂、昏睡等癥狀。四期 神志喪失，不能喚醒，沒(méi)有撲翼樣 震顫。臨床表現(xiàn)由輕到重：性格行為輕微改變 精神錯(cuò)亂行為異?；杷杳?二、肝性腦病的發(fā)病機(jī)制 急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭，肝臟功能失代償，毒性代謝產(chǎn)物在血循環(huán)中堆積而致腦細(xì)胞的代謝和功能障礙。氨中毒學(xué)說(shuō)假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)氨基丁酸學(xué)說(shuō)1.生理情況下體內(nèi)氨的來(lái)源食物蛋白質(zhì)分解成氨基酸后產(chǎn)氨自血液彌散至腸腔的尿素分解產(chǎn)氨腎小

8、管上皮谷氨酰胺分解產(chǎn)氨組織（肝、腎、腦、肌肉等）腺苷酸分解產(chǎn)氨2.氨的清除 肝臟經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素由腎排出體外腎小管上皮產(chǎn)氨與 H+ 結(jié)合成胺鹽排出（一）氨中毒學(xué)說(shuō) NH3 + H+ NH4+脂溶性水溶性 Others尿素 尿素酶氨基酸 氧化酶NH3NH4+ H+OH-糞 鳥AA 循環(huán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3Generation Intestine Kidney MuscleClearance Urea Cycle Others 正常人血氨的來(lái)源與去路NH3肝臟鳥氨酸循環(huán)鳥氨酸瓜氨酸精氨酸尿素（ 2NH3+CO2尿素+H2O 消耗 4ATP）NH3NH3ATP產(chǎn)生增

9、多肝硬化(門靜脈血流受阻、膽汁分泌）細(xì)菌分解蛋白質(zhì)產(chǎn)氨肝腎綜合征氮質(zhì)血癥胃腸道的尿素腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶作用產(chǎn)氨上消化道出血蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細(xì)菌作用下產(chǎn)氨 肌肉收縮 肌肉中腺苷酸分解腎臟產(chǎn)生少量氨腸道pH的影響血氨增高的原因pHpHNH4+NH3氨清除不足 代謝障礙導(dǎo)致鳥氨酸循環(huán)ATP不足 鳥氨酸循環(huán)的酶活力降低 門體分流不經(jīng)過(guò)肝臟血氨增高的原因 -酮戊二酸消耗參與三羧酸循環(huán)的量減少ATP NADH消耗，妨礙呼吸鏈的遞氫過(guò)程ATP 氨抑制丙酮酸脫羧酶活性乙酰輔酶A生成減少ATP 氨與谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP1 干擾腦的能量代謝血氨增多引起肝性腦病的機(jī)制NADHNADNH3NH3 -酮戊二酸谷氨

10、酸谷氨酰胺ATP2 腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)改變興奮性遞質(zhì)谷氨酸、乙酰膽堿減少抑制性遞質(zhì)谷氨酰胺、 -氨基丁酸增多 3 氨對(duì)神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用 干擾神經(jīng)細(xì)胞膜上Na+、K +-ATP酶的活性與K+競(jìng)爭(zhēng)鈉泵，影響K+在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3細(xì)胞4.星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫 增多的血氨可通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞，并與谷氨酸合成谷氨酰胺。谷氨酰胺具有滲透分子作用，細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺增多可繼發(fā)細(xì)胞內(nèi)水分積聚。 （二）假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō) 由于假性神經(jīng)遞質(zhì)在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動(dòng)的傳遞發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而導(dǎo)致昏迷。腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激

11、動(dòng)系統(tǒng)功能 維持大腦皮質(zhì)的興奮性 睡眠的周期與醒覺網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)遞質(zhì) 乙酰膽堿 去甲腎上腺素，多巴胺，5-HT 氨基丁酸，谷氨酸假性神經(jīng)遞質(zhì)生成途徑假性神經(jīng)遞質(zhì)：肝功能障礙時(shí)體內(nèi)產(chǎn)生的 一類與正常神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)相似，并能與正常遞質(zhì)受體相結(jié)合，但幾乎沒(méi)有生理活性的物質(zhì)。如苯乙醇胺，羥苯乙醇胺。（三）血漿氨基酸失衡學(xué)說(shuō)特征： 芳香族氨基酸（AAA)升高 苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸 支鏈氨基酸（BCAA)減少 纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸 原因及機(jī)制： 胰高血糖素增強(qiáng)組織蛋白分解代謝 肝功能障礙 芳香族氨基酸釋放入血 芳香氨基酸降解減少 胰島素組織攝取和利用支鏈氨基酸苯乙胺苯乙醇胺脫羧-羥 化酪胺羥苯乙醇胺脫

12、羧-羥化AAABCAA血腦屏障5-羥色氨酸5-羥色胺羥化脫羧多巴多巴胺去甲腎上腺素苯丙aa酪aa色aa 5-羥色胺是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的一個(gè)抑制性遞質(zhì)，是去甲腎上腺素的拮抗物。腦內(nèi)5-羥色胺增高可引起睡眠，故認(rèn)為它可能是引起肝性昏迷的一個(gè)重要原因。（四）GABA學(xué)說(shuō)（四） GABA學(xué)說(shuō)谷氨酸-氨基丁酸（GABA）谷氨酸脫羧酶與突觸后膜GABA受體結(jié)合-細(xì)胞外氯離子內(nèi)流神經(jīng)原出現(xiàn)超極化抑制昏迷肝清除能力 GABA 抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能血腦屏障 突觸后膜GABA氯離子復(fù)合體1 硫醇、酚及短鏈脂肪酸對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞的毒性 含硫氨基酸-HS-CH3, HS-CH2CH3 酪氨酸/酪胺-酚 短鏈脂肪酸-8個(gè)碳原

13、子以下 抑制Na+-K+ATP酶 2 毒性物質(zhì)甲基吲哚與吲哚的毒性作用 色氨酸-甲基吲哚、吲哚 抑制腦細(xì)胞呼吸（五）其他神經(jīng)毒質(zhì)在肝性腦病發(fā)病中的作用 毒性的協(xié)同作用氨、硫醇、和短鏈脂肪酸的協(xié)同增強(qiáng)毒性氨與GABA的協(xié)同作用 氨抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶的活性 GABA氨與氨基酸比例失調(diào) 高血氨 胰高血糖素 血糖 胰島素 BCAA 、AAA 當(dāng)前觀點(diǎn)肝性腦病的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，研究尚不明確基本傾向于上述四個(gè)致病機(jī)制各個(gè)致病學(xué)說(shuō)相互關(guān)聯(lián)、促進(jìn)或加重肝性腦病， 特別是高血氨的致病性非常重要三、肝性腦病發(fā)生的常見誘因 （一）消化道出血食管下端和胃底部靜脈曲張發(fā)生上消化道出血。 （二）堿中毒呼吸性和代謝性堿中毒促

14、進(jìn)氨的生成與吸收。 （三）感染細(xì)菌及其毒素加重肝實(shí)質(zhì)損傷。 （四）腎功能障礙血中有毒物質(zhì)增多。 （五）高蛋白飲食蛋白被腸道細(xì)菌分解，產(chǎn)生大量氨及有毒物質(zhì)。 （六）鎮(zhèn)靜劑安定及巴比妥類鎮(zhèn)靜藥。四、肝性腦病防治的病理生理基礎(chǔ)(一)去除誘因 嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)攝入量 防止食道下端靜脈破裂出血 慎用鎮(zhèn)靜劑和麻醉劑 保持大便通暢 （二）降低血氨減少氨的生成和吸收 禁食蛋白質(zhì)，飲食以糖類為主 （三）提供正常神經(jīng)遞質(zhì) 左旋多巴 （四）補(bǔ)充支鏈氨基酸 復(fù)方氨基酸溶液（五）肝移植 口服乳果糖增加腸道排氨乳果糖乳酸和醋酸腸道pH氨的吸收第三節(jié) 肝腎綜合征肝腎綜合征（hepatorenal syndrome，HRS）肝

15、硬化失代償期或急性重癥肝炎時(shí)，繼發(fā)于肝功能衰竭基礎(chǔ)上的功能性腎功能衰竭,又稱肝性功能性腎衰竭。肝性功能性腎衰竭 (多數(shù))：腎小管正常、腎血流量 、GFR肝性器質(zhì)性腎衰竭 (少數(shù))：多見于急性肝功能衰竭，腎小管急性壞死一、病因和類型二、肝腎綜合征的發(fā)病機(jī)制腎血管收縮腎血流量G F R少尿、內(nèi)環(huán)境紊亂肝功能衰竭腹水 胃腸出血利尿 腹腔放液血容量腎血流量 GFR 腎血管收縮交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)興奮性門脈高壓內(nèi)臟血流激肽釋放酶緩激肽PGE2 TXA2內(nèi)毒素假性神經(jīng)遞質(zhì)功能性腎衰竭肝性功能性腎衰竭的發(fā)病機(jī)制示意圖Thank You!第三節(jié)肝纖維化 定義：肝纖維化(hepatic fibrosis）是指各種病因引起肝細(xì)胞發(fā)生炎癥及壞死等變化，進(jìn)而刺激肝臟中膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)的合成與降解平衡失調(diào)，導(dǎo)致肝內(nèi)纖維結(jié)締組織異常沉積的病理過(guò)程。一、肝纖維化的發(fā)生機(jī)制 肝細(xì)胞外基質(zhì)的過(guò)度增多、異常沉積及降解減少。（肝星形細(xì)胞起著十分重要的作用）參與肝纖維化形成的主要細(xì)胞及作用如下表：表165 參與肝纖維化形成的主要細(xì)胞及作用 肝纖維化中兩大