林可霉素類與糖肽類抗生素

1、林可霉素類與多肽類抗菌藥物(yow)簡介周慧琴2014年7月共七十五頁林可霉素類簡介(jin ji)林可霉素是1962年由美國人Mason等從林肯鏈霉素的代謝(dixi)產(chǎn)物中分離出來的。林可霉素與已知的大多抗生素類藥物不會表現(xiàn)交叉耐藥性，并且毒副作用較低，抗菌活性強，因此林可霉素和它的衍生物鹽酸克林霉素很快發(fā)展成為臨床應用上的主要抗生素。共七十五頁林可霉素類主要品種：林可霉素：鏈霉菌產(chǎn)生的林可胺類抗生素。克林霉素（氯潔霉素）：林可霉素的半合成抗生素，比林可霉素口服(kuf)吸收好，毒性小，抗菌作用強，取代林可霉素。共七十五頁林可霉素類抗菌機制： 作用(zuyng)機制與大環(huán)內(nèi)酯類相同，能不可

2、逆性結(jié)合到細菌核糖體50S亞基上，抑制細菌蛋白質(zhì)合成。屬速效抑菌劑。 易與革蘭陽性菌的核糖體形成復合物，而難與革蘭陰性菌的核糖體結(jié)合，故對革蘭陰性菌幾乎無作用。 共七十五頁林可霉素類抗菌譜及抗菌活性： 抗菌譜與紅霉素類似。 對各類厭氧菌有強大抗菌作用(zuyng)。 對革蘭陽性需氧菌有明顯活性。 對部分需氧革蘭陰性球菌、人型支原體和沙眼衣原體也有抑制作用。 腸球菌、革蘭陰性桿菌、MRSA、肺炎支原體對本類藥物不敏感。 克林霉素的抗菌活性比林可霉素強48倍。共七十五頁林可霉素類耐藥性： 大多數(shù)細菌(xjn)對林可霉素和克林霉素存在完全交叉耐藥性。 本類與大環(huán)內(nèi)酯類存在部分交叉耐藥性。共七十五頁林

3、可霉素類體內(nèi)(t ni)過程：比較項目林可霉素克林霉素吸收口服吸收差，生物利用度為2035，且易受食品影響口服可被完全吸收，生物利用度為87，受食品影響小達峰時間約24h約1ht1/2約44.5h約2.5h分布血漿蛋白結(jié)合率 兩藥血漿蛋白結(jié)合率高達90%以上。能廣泛分布到全身組織和體液，并達到有效治療水平，骨組織可達到更高濃度。乳汁中的濃度約與血中濃度相當。胎盤屏障能透過胎盤屏障。血腦屏障兩藥物均不能透過正常血腦屏障，但炎癥時腦組織可達有效治療濃度。代謝主要在肝臟經(jīng)氧化代謝成無活性的產(chǎn)物或經(jīng)膽汁排入腸道或經(jīng)腎小球濾過。僅有10原形藥物排入尿中，難達有效治療濃度。停藥后，克林霉素在腸道中的抑菌作

4、用一般可持續(xù)5天，對敏感菌可持續(xù)2周。共七十五頁林可霉素類臨床應用 1、主要用于厭氧菌、包括脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、放線桿菌等引起的口腔、腹腔和婦科感染。 2、治療需氧革蘭陽性球菌引起的呼吸道、骨及軟組織、膽道感染及敗血癥、心內(nèi)膜炎等。 3、對金黃色葡萄球菌(p to qi jn)引起的骨髓炎為首選藥。 共七十五頁林可霉素類不良反應 1胃腸道反應：表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，口服給藥比注射給藥多見。林可霉素的腹瀉發(fā)生率為1015，克林霉素為4。長期用藥也可引起二重感染、偽膜性腸炎。2過敏反應輕度皮疹、瘙癢或藥熱，也可出現(xiàn)一過性中性粒細胞減少和血小板減少。3其他(qt)偶見黃疸及肝損傷。 共七十五

5、頁林可霉素類藥物相互作用： 1、具有神經(jīng)肌肉阻滯作用，與抗肌無力藥合用時將導致后者對骨骼肌的效果減弱。 2、與紅霉素、氯霉素之間具有拮抗作用，兩種藥物不應同時使用。 3、與阿片類鎮(zhèn)痛藥合用，可能使呼吸中樞抑制現(xiàn)象加重。 4、與吸入性麻醉藥同用，神經(jīng)肌肉阻斷現(xiàn)象可有加強，導致骨骼肌軟弱和呼吸抑制或麻痹(呼吸暫停)，在手術中或術后同用也應注意。以抗膽堿酯酶藥物或鈣鹽治療(zhlio)可望有效。 5、與新生霉素、卡那霉素、氨芐青霉素、苯妥英鈉、巴比妥鹽酸鹽、氨茶堿、葡萄糖酸鈣及硫酸鎂可產(chǎn)生配伍禁忌。共七十五頁林可霉素類合理應用 1.禁用于對林可霉素或克林霉素過敏(gumn)的患者。 2.使用本類藥物

6、時，應注意偽膜性腸炎的發(fā)生，如有可疑應及時停藥。 3.本類藥物有神經(jīng)肌肉阻滯作用，應避免與其他神經(jīng)肌肉阻滯劑合用。 4.有前列腺增生的老年男性患者使用劑量較大時，偶可出現(xiàn)尿潴留。 5.本類藥物不推薦用于新生兒。 6.妊娠期患者確有指征時方可慎用。哺乳期患者用藥期間應暫停哺乳 。 7.肝功能損害的患者確有應用指征時宜減量應用。 8.靜脈制劑應緩慢滴注，不可靜脈推注。 共七十五頁多肽(du ti)類抗生素共七十五頁概述(i sh)多肽抗生素是生物體內(nèi)經(jīng)誘導產(chǎn)生的一種具有生物活性的小分子多肽，分子量在20007000左右，由2060個氨基酸殘基組成。目前（2013年）世界上已知的多肽抗生素共有120

7、0多種。此類抗生素與傳統(tǒng)抗生素相比(xin b)，具有不同的作用靶位點，故不易使病原菌產(chǎn)生抗藥性，故可作為消滅“超級病菌”的藥物。該類抗生素主要包括多粘菌素類（多粘菌素B、多粘菌素E）、桿菌肽類（桿菌肽、短桿菌肽）和糖肽類（萬古霉素與去甲萬古霉素、替考拉寧等）。共七十五頁多粘菌素類（Polymyxins）從多粘桿菌屬不同的細菌中分離出的一組抗生素，根據(jù)其化學結(jié)構的不同可分為多粘菌素A、B 、C、D、E、K、M和P8種，其中僅多粘菌素B和多粘菌素 E兩種毒性較低，用于臨床，其余(qy)數(shù)種均因毒性過大而不能在臨床應用。多粘菌素B及多粘菌素E在1960年代曾被用于治療重癥銅綠假單胞菌或其他革蘭陰性

8、桿菌感染，由于新的、低毒、效好的抗生素陸續(xù)開發(fā)，此兩藥已被其代替，不過當上述細菌對其他抗生素耐藥而對此兩藥敏感時，仍可作為次選的藥物。共七十五頁多粘菌素類作用機理：此類抗生素首先影響敏感細菌的外膜。藥物的環(huán)形多肽部分的氨基與細菌外膜脂多糖的 2價陽離子結(jié)合點產(chǎn)生靜電相互作用,使外膜的完整性破壞,藥物的脂肪酸部分得以穿透外膜，進而使胞漿膜的滲透性增加，導致胞漿內(nèi)的磷酸、核苷等小分子外逸，引起細胞功能障礙直至死亡。由于革蘭氏陽性菌的細胞壁是一層厚而致密的肽聚糖和磷壁酸組成(z chn)可以阻止藥物進入細菌體內(nèi)，故此類抗生素對革蘭氏陽性菌無作用。共七十五頁多粘菌素類 抗菌譜：多粘菌素B及多粘菌素 E

9、具有相同的抗菌譜。大多數(shù)革蘭氏陰性桿菌如綠膿桿菌、大腸桿菌、克萊布斯氏桿菌屬、腸桿菌屬對其非常敏感；對嗜血流感桿菌、百日咳桿菌、沙門氏菌屬、志賀氏菌屬有較好抗菌作用；對變形桿菌屬、粘質(zhì)塞拉蒂（原譯沙雷）氏桿菌則相對耐藥；對奈瑟爾氏菌屬、布魯斯氏桿菌屬不敏感。對革蘭氏陽性菌無效。厭氧菌中除脆弱擬桿菌外，其他擬桿菌和梭形桿菌等均敏感。細菌對此類抗生素的耐藥性產(chǎn)生較慢，偶可見到耐藥的銅綠假單胞菌菌株。多粘菌素B與多粘菌素E存在完全(wnqun)的交叉耐藥。共七十五頁多粘菌素類體內(nèi)代謝：兩藥主要從腎臟排泄。多粘菌素 B硫酸鹽排泄較慢，進入體內(nèi)后有一延滯時間。注射(zhsh)后開始的12小時僅有0.1藥

10、量從尿中排出,但繼續(xù)用藥后則尿中排泄量增加,尿中可回收總量的60；多粘菌素E甲烷磺酸鈉排泄較快,注射給藥8小時后的40從尿中排出。多粘菌素B硫酸鹽的消除半衰期為6小時，多粘菌素E甲烷磺酸鈉的消除半衰期為 1.62.7小時。在腎功能不良時，兩藥的消除半衰期明顯延長，必須減少藥量。兩藥在體內(nèi)均不能進入胸水、腹水、房水或腦脊液，用于治療革蘭氏陰性桿菌性腦膜炎時需用鞘內(nèi)給藥的方法。共七十五頁多粘菌素類毒副作用：神經(jīng)系統(tǒng)毒性。當劑量偏大或因腎功能不良，藥物在體內(nèi)積蓄時，可出現(xiàn)感覺異常、頭痛、嗜睡、興奮、共濟失調(diào)、視力與言語障礙等，這些癥狀均為可逆性。腎臟毒性。全身給藥劑量過大或時間過長可出現(xiàn)腎臟毒性，尤

11、其是原已有腎臟疾患者則更易產(chǎn)生。 表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿、 血尿及尿素氮上升，若及時停藥一般可恢復神經(jīng)肌肉接頭處阻滯(z zh)。腎功能損害或用過肌肉松弛劑的病人，進行腹腔內(nèi)或肌肉注射多粘菌素類抗生素時，可能出現(xiàn)呼吸肌麻痹，停藥后可逐漸恢復。共七十五頁多粘菌素類應用(yngyng)目前多粘菌素主要作為革蘭陰性桿菌嚴重感染的最后選擇，僅限用于應用其他抗菌藥無效或菌株呈多重耐藥時?？诜米髂c道術前準備，或預防白血病、粒細胞缺乏(quf)者的細菌感染。局部使用于創(chuàng)面、五官的革蘭陰性桿菌（主要為銅綠假單胞菌）感染，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染可采用鞘內(nèi)給藥。共七十五頁多粘菌素類注意事項：全身用藥的劑量應限定，療程一

12、般不超過兩周。不宜與其他腎毒性藥物合用。也不宜與肌肉松弛劑及麻醉劑合用。腎功能不全者、老人、新生兒不宜注射給藥，必需(bx)使用時應按腎功能不全程度嚴格減低劑量。共七十五頁多粘菌素類特點(tdin)總結(jié)（1）除變形桿菌外，對各種革蘭陰性桿菌包括銅綠假單胞菌具極強的抗菌作用，厭氧菌中除脆弱擬桿菌外，其他(qt)擬桿菌和梭形桿菌等均敏感。對革蘭陽性菌無效。（2）細菌不易產(chǎn)生耐藥性。（3）口服不吸收，藥物的組織滲透性差，難以滲入組織、空腔和腦脊液等體液中。（4）主要經(jīng)腎排泄，不良反應發(fā)生率高，其腎毒性、神經(jīng)毒性、神經(jīng)肌肉接頭阻滯明顯，此外還有局部刺激、過敏反應、肝毒性等不良反應。（5）多粘菌素B與多

13、粘菌素E存在完全的交叉耐藥。共七十五頁桿菌(gnjn)肽及短桿菌(gnjn)肽特點： （1）分別由苔蘚樣桿菌及短芽孢桿菌分離得到，均是由肽鏈連結(jié)的氨基酸組成。 （2）屬慢性殺菌菌劑。兩種抗生素對大部分革蘭氏陽性細菌有高度抗菌活性。金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌對其很敏感，對 B族鏈球菌常耐藥。桿菌肽對致病性奈瑟爾氏球菌敏感，短桿菌肽則稍弱。此外，對某些革蘭陰性球菌、放線菌、螺旋體和阿米巴原蟲也有一定作用，而對革蘭陰性桿菌均無效。 （3）細菌不易產(chǎn)生耐藥性。 （4）全身用藥時腎毒性明顯(mngxin)，而局部用藥吸收少，局部刺激小，變態(tài)反應少見。共七十五頁桿菌(gnjn)肽及短桿菌(gnjn)肽作

14、用機理： 桿菌肽的作用機理主要是抑制細菌細胞壁的合成；短桿菌肽則主要是改變細菌胞漿膜的滲透性。臨床應用： 因為這兩種抗生素均有嚴重(ynzhng)腎臟毒性，故僅用于局部治療?？芍瞥伤獎?、油膏、噴霧劑等外用，或配成溶液，滴眼、滴耳、清洗創(chuàng)面、沖洗膀胱等,常與新霉素或多粘菌素B合用以擴大其抗菌譜。共七十五頁糖肽類萬古霉素是由Micormick等于1956年從一株東方(Dngfng)擬無枝酸菌的發(fā)酵液中分離得到的一種糖肽類抗生素。萬古霉素問世后的前20年，由于青霉素和頭孢菌素類抗生素的上市使用，萬古霉素僅作為保留藥物，治療由少數(shù)金黃色葡萄球菌引起的嚴重感染性疾病，臨床使用很少。共七十五頁糖肽類后來(

15、huli)隨著-內(nèi)酰胺類抗生素的大量使用，由甲氧西林耐藥金葡菌（MRSA）所引起的感染逐漸流行，你甲氧西林金黃色葡萄球菌目前被認為是最頑固的耐藥菌，它對幾乎所有的 -內(nèi)酰胺類抗生素包括第三代頭孢菌素具有耐藥性；對大部分四環(huán)素類抗生素和氨基糖苷類等其他抗生素也產(chǎn)生耐藥性。共七十五頁糖肽類至1982年，有報道稱在美國大醫(yī)院中，MRSA引起的感染已由原來的2%上升至20%。國內(nèi)研究表明(biomng)，1998-2000年耐甲氧西林金葡菌和敏感金葡菌的比例高達30%以上。共七十五頁糖肽類在這種情況下，萬古霉素愈來愈引起人們(rn men)的重視，是目前臨床上用于治療由MRSA引起的嚴重感染疾病的首選

16、藥物，并被國際抗生素專家譽為“人類對付頑固性耐藥菌株的最后一道防線”和“王牌抗生素”。共七十五頁糖肽類萬古霉素（國內(nèi)生產(chǎn)的為N-去甲基萬古霉素）是一個極為重要的糖肽類抗生素，其抗菌譜很窄，基本上局限于很小一部分革蘭氏陽性菌和一些螺旋體。在萬古霉素發(fā)現(xiàn)(fxin)的前20年，并未引起人們的重視，因為當時新出現(xiàn)的 -內(nèi)酰胺類抗生素基本上能夠控制臨床出現(xiàn)的各種感染。共七十五頁糖肽類隨著近年來多重耐藥腸球菌如糞腸球菌的出現(xiàn)，恢復了人們對萬古霉素的強烈興趣，并愈發(fā)體現(xiàn)(txin)出了它的作用。萬古霉素是一個非常有價值的抗生素。不過在臨床上通常被用作經(jīng) -內(nèi)酰胺類抗生素或其它抗菌藥物治療失敗后才使用的最后

17、手段，故也常被認為是抗菌藥物的最后一道防線。共七十五頁糖肽類抗生素 簡介： 糖肽類抗生素是在結(jié)構上共具高度修飾的七肽骨架，作用靶點在細菌胞壁成分(chng fn)D-丙氨酰-D-丙氨酸上的一類抗生素。代表藥物：萬古霉素、去甲萬古霉素、和替考拉寧 。 共七十五頁糖肽類抗生素作用機制： 與-內(nèi)酰胺類抗生素相同，都是通過干擾細菌細胞壁肽聚糖的交聯(lián)，從而使細菌細胞發(fā)生溶解。 革蘭陽性菌的細胞壁是由一層厚厚的肽聚糖層構成，其位于細胞質(zhì)膜（內(nèi)膜的外側(cè)）；而革蘭陰性菌在一薄薄的肽聚糖層外面還有一完整的細胞外膜，其阻止(zzh)萬古霉素和替考拉寧等糖肽類抗生素滲透到肽聚糖。 因此，這類抗生素僅對革蘭陽性菌有效

18、。共七十五頁糖肽類抗生素抗菌譜： 所有的糖肽類抗生素都對革蘭氏陽性細菌有活性，包括耐藥葡萄球菌(MRSA MRSE等)、JK棒狀桿菌、腸球菌（包括糞腸球菌和屎腸球菌）、利斯特氏菌、耐藥鏈球菌、梭狀芽胞桿菌等致病菌。對革蘭氏陰性(ynxng)細菌無效 。 共七十五頁糖肽類抗生素主要品種： 目前臨床上應用的有萬古霉素、去甲(q ji)萬古霉素和20世紀80年代后期上市的替考拉寧，后者在抗菌活性、藥代特性及安全性方面均優(yōu)于前兩者 。共七十五頁萬古霉素萬古霉素是三環(huán)糖苷化非核糖體肽的一種分支產(chǎn)物，由放線菌屬的東方擬無枝酸菌（以前被命名為東方諾卡菌）通過發(fā)酵產(chǎn)生。是第一個臨床應用的糖肽類抗生素,也是糖肽

19、類抗生素的代表藥物，有50年臨床應用經(jīng)驗,是治療MRSA/MRCNS (耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌)感染的一線(yxin)用藥。共七十五頁萬古霉素作用機制：屬于(shy)快速殺菌劑，具有三重作用機制1、抑制細菌細胞壁的合成。2、改變細菌細胞膜的通透性。3、阻礙細菌RNA的合成。共七十五頁萬古霉素抗菌譜： 為窄譜抗生素，僅對革蘭陽性菌有效，對耐藥金葡菌尤為敏感。對絕大多數(shù)革蘭陽性菌（包括球菌和桿菌）具有強大(qingd)殺菌作用，包括化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌。對厭氧鏈球菌、難辨梭狀芽孢桿菌、炭疽桿菌、放線菌、白喉桿菌、淋球菌、綠色鏈球菌、牛鏈球菌、糞鏈球菌等也有一

20、定抗菌作用。對多數(shù)革蘭氏陰性菌、分支桿菌屬、擬桿菌屬、立克次體屬、衣原體屬及真菌均無效。共七十五頁萬古霉素的藥代動力學1、給藥方式： 靜脈滴注（口服不易吸收，僅用于結(jié)腸炎；肌肉注射可引起局部疼）2、吸收與分布： 靜脈注射后可廣泛分布至全身大多數(shù)組織和體液內(nèi)，在血清、胸腔液、心包液、腹水、滑膜(hu m)液、尿液、腹膜透析液和心房組織中可達到有效殺菌濃度。 可滲透進入骨髓、骨組織、關節(jié)液。 在膽汁中不能達到有效濃度。 不易穿過正常血腦屏障進入腦脊液中，當腦膜炎癥時可滲入腦脊液并達到有效治療濃度。 本品可通過胎盤。共七十五頁萬古霉素的藥代動力學1次靜脈注射0.5和1后，max分別為1030ugml

21、和2550ugml。t1/2成人約11小時，小兒小時。在體內(nèi)基本不代謝(dixi)，給藥量的8090在24小時內(nèi)由腎小球濾過，經(jīng)尿以原形排出，少量經(jīng)膽汁排泄。腎功能不全時半衰期可延長。分布容積為0.431.25Lkg蛋白結(jié)合率約55。共七十五頁治療藥物(yow)濃度1、萬古霉素血藥谷濃度臨床上應控制在10-20mgL-1，至少要保持在10mgL-1，以避免發(fā)生耐藥。2、對復雜性感染，包括由MRSA引起的心內(nèi)膜炎、骨髓炎、腦膜炎、HAP等，萬古霉素血藥谷濃度應達到15-20mgL-1，以保證達到治療目標，提高臨床有效率。 萬古霉素峰濃度和腎毒性之間無相關關系，不支持(zhch)通過監(jiān)測萬古霉素峰

22、濃度來降低腎毒性發(fā)生共七十五頁萬古霉素適應癥1.MRSA敏感菌株引起嚴重/危及生命的感染。2.對青霉素過敏或其它抗菌藥治療無效的：金葡菌血癥，肺炎，下呼吸道感染，骨感染，單純性皮膚/皮膚軟組織感染。3.存在某些用藥限制的心內(nèi)膜炎。4.口服治療，用于經(jīng)甲硝唑治療無效或治療后復發(fā)的偽膜性結(jié)腸炎。5.可用于治療血液透析患者(hunzh)發(fā)生葡萄球菌屬所致動、靜脈分流感染。共七十五頁萬古霉素用法(yn f)用量常用劑量：每天2g(效價)，可分為每6小時500mg或每12小時1g應用，每次靜滴在60分鐘以上，可根據(jù)年齡、體重、癥狀適量增減(zn jin)。老年人每12小時500mg或每24小時1g，每次

23、靜滴在60分鐘以上。兒童、嬰兒每天40mg/kg，分2-4次靜滴，每次靜滴在60分鐘以上。新生兒每次給藥量10-15mg/kg，出生一周內(nèi)的新生兒每12小時給藥次，出生一周至一月新生兒每8小時給藥一次，每次靜滴在60分鐘以上共七十五頁萬古霉素不良反應1、腎毒性： 萬古霉素所導致的腎功能損害發(fā)生率約為1-5%，與其他常用抗菌藥物沒有差別。如果同時聯(lián)用其他具有腎毒性藥物，如氨基糖苷(tnggn)類藥物，患者腎毒性會明顯增加。 近期研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)用藥劑量（15-20mg kg-1）導致腎功能損害少見，臨床每日用量超過4g會導致腎功能損害增加。 為了避免腎功能損害，一般不推薦大劑量萬古霉素，也需要避免

24、和其他具有腎毒性藥物聯(lián)合使用。共七十五頁萬古霉素不良反應2、耳毒性：近年來，有關萬古霉素導致耳毒性的報道愈來愈少。研究表明，萬古霉素耳毒性與藥物純度和血藥濃度有關，當血藥濃度大于80mg L-1方會產(chǎn)生耳毒性。隨著藥物純度提高及用藥的合理化，耳毒性已經(jīng)非常罕見，萬古霉素單藥治療(zhlio)的患者不推薦監(jiān)測耳毒性。共七十五頁萬古霉素不良反應3、紅人綜合征： 紅人綜合征是表現(xiàn)為一種顏面部、上胸部充血為主的一種不良反應，嚴重者導致患者喘憋、呼吸困難、血管神經(jīng)性水腫、血壓下降等，主要源于藥物導致肥大細胞脫顆粒，組胺(z n)釋放有關。 萬古霉素導致紅人綜合征與藥物純度和輸注速率有關，由于藥物純度提高

25、，如果1g萬古霉素輸注速率大于60min，一般不會發(fā)生這種反應。共七十五頁萬古霉素不良反應4、其他不良反應 還包括胃腸道反應(fnyng)、注射部位疼痛、過敏反應(fnyng)、血小板減少、白細胞減少、嗜酸粒細胞增多等，但發(fā)生率都很低。共七十五頁紅人綜合征的處理(chl)1、減慢萬古霉素的輸注速度，以減少組胺的釋放量。萬古霉素靜脈輸注時間1g不應低于1小時，若仍有紅人綜合征發(fā)生，靜脈輸注時間可延長到2-3小時。2、由于紅人綜合征的發(fā)生與組胺釋放有一定關系，組胺通過與H1和H2受體結(jié)合，導致毛細血管擴張，繼而發(fā)生皮膚充血、瘙癢甚至血壓降低，用H1受體拮抗劑（例如苯海拉明）和H2受體拮抗劑（例如雷

26、尼替?。兄诮档图t人綜合征發(fā)生率，減輕(jinqng)其嚴重程度。共七十五頁萬古霉素藥物(yow)相互作用1、堿性藥物會影響萬古霉素穩(wěn)定性，不得合并輸注。萬古霉素在PH3-5環(huán)境下穩(wěn)定，故不宜與堿性藥物合并輸注，如：氨茶堿、磷酸地塞米松、苯巴比妥鈉以及堿性溶液等。2、由于萬古霉素潛在的腎毒性，故一般不應與具有腎毒性的其他藥物合用，包括利尿藥、氨基糖苷類抗菌藥物。3、抗組胺藥、布克利嗪、賽克利嗪、吩噻嗪類、噻噸類及曲美芐胺等與本品合用時，可能掩蓋耳鳴、頭昏、眩暈等耳毒性癥狀。 4、與華法林合用會影響凝血酶原時間，增大出血風險，可使華法林作用增強45%。5、能增強神經(jīng)肌肉阻滯作用，故當與琥珀膽

27、堿維庫溴銨等阻斷劑合用時應調(diào)整阻斷劑劑量。6、與考來烯胺同時口服，因陰離子交換樹脂能與其結(jié)合(jih)，可使藥效滅活。7、與麻醉藥同用可增加與輸液有關的過敏反應的發(fā)生率。 共七十五頁聯(lián)合(linh)用藥亞胺培南西司他丁聯(lián)合萬古霉素鞘內(nèi)給藥治療嚴重顱內(nèi)感染有明確的療效；頭孢硫脒與萬古霉素聯(lián)合應用(yngyng)時金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌的體外抗菌效應明顯加強，MIC明顯降低；丹參酮與萬古霉素聯(lián)合使用具有相加作用，丹參酮對MRSA有抑制作用等 。共七十五頁治療藥物(yow)監(jiān)測IDSAMRSA指南中指出，嚴重金黃色葡萄球菌感染治療成敗與萬古霉素血藥谷濃度的高低有關(yugun)。從萬

28、古霉素治療有效性的考慮，建議提高萬古霉素劑量使其血藥濃度谷濃度達15-20mgL-1。但研究發(fā)現(xiàn)老年人、長療程、萬古霉素谷濃度過高（30-65mgL-1）是萬古霉素引起腎毒性的危險因素。單用萬古霉素腎毒性的發(fā)生率為1-5%，合用氨基糖苷類抗生素后腎毒性的發(fā)生率可達到14-35%。指南指出，萬古霉素主要監(jiān)測血藥谷濃度。共七十五頁建議常規(guī)(chnggu)做TDM適應征患者1、應用大劑量萬古霉素來維持其血藥谷濃度在15-20mgL-1并且長療程的患者；2、腎功能不全、老年人、新生兒等特殊群體(qnt)患者；3、合用其他耳、腎毒性藥物患者。 實現(xiàn)這些患者給藥個體化，使血藥濃度維持在安全有效的范圍內(nèi)。保

29、證用藥的安全性和有效性同時，減少耐藥菌產(chǎn)生的幾率。共七十五頁萬古霉素總結(jié)(zngji)1、萬古霉素對革蘭陽性球菌有很好的效果，特別是對MRSA 感染，指南推薦，感染MRSA 時，首選萬古霉素。萬古霉素對革蘭陰性菌無效。2、對于部分腎功能不全患者、老年患者，要注意控制萬古霉素的用量及給藥間隔，必要時進行TDM監(jiān)測。3、萬古霉素的不良反應較多，如：紅人綜合征、腎毒性、耳毒性等。主要與給藥濃度及純度有關，為避免腎功能損害，一般不推薦使用大劑量萬古霉素，需要避免和其他(qt)具有腎毒性藥物聯(lián)合使用；耳毒性已較為罕見。共七十五頁去甲(q ji)萬古霉素萬古霉素(Vancomycin)和去甲萬古霉素(No

30、rvancomycin)的化學結(jié)構非常相似，其抗菌譜、藥理、毒性特點、臨床適應證等均基本相同，后者為國內(nèi)首創(chuàng)的品種(pnzhng)。規(guī)格：400mg/支0.4g該品相當于萬古霉素0.5g。共七十五頁替考拉寧替考拉寧，又名太古霉素，1975年被首次發(fā)現(xiàn)(fxin)。它是特定的游動放線菌經(jīng)發(fā)酵、提取后得到的一種萬古霉素族糖肽類抗生素，為多個化學結(jié)構非常相似的化合物組成的抗生素混合物。替考拉寧結(jié)構上與萬古霉素不同的是，在肽骨架上多了脂肪酸側(cè)鏈，提高了親脂性，更易于滲入組織和細胞。共七十五頁替考拉寧抗菌譜：僅對革蘭陽性菌有效， 對金黃色葡萄球菌（比萬古霉素效力強2-4倍），鏈球菌(包括肺炎鏈球菌)，還

31、有梭狀芽孢桿菌，和腸球菌(qijn)（比萬古霉素效力強4-8倍）的抗菌活性優(yōu)于萬古霉素； 耐萬古霉素的VanB,VanC等耐萬古霉素腸球菌（VRE）對本品仍敏感； 對凝固酶陰性葡萄球菌作用與萬古霉素相仿。共七十五頁替考拉寧藥代動力學： 口服不吸收，肌注后生物利用度為94%，半衰期長約為70100小時，蛋白結(jié)合率為90-95%，能迅速分布到組織中，尤其是皮膚和骨，隨后是腎、支氣管、肺，腎上腺，能達到很高的濃度，分布較萬古要廣，在膽汁中也有濃度，似乎可以(ky)進入白細胞及提高其抗菌活性。 呈兩相分布，半衰期分別為0.3和3小時。也較難透過血腦屏障。共七十五頁替考拉寧用法用量：本品既可以靜脈注射也

32、可以肌肉注射?？梢钥焖凫o脈注射， 注射時間為35分種之間，或緩慢靜脈滴注，滴注時間不少于30分鐘。成人：一般每日給藥一次，每日6mg7mg/kg，但第一天可以給藥兩次。2月以上兒童(r tng)前三劑每12小時一次，每次10mg/kg，隨后劑量根據(jù)嚴重程度給予6-10mg/kg，一日一次。新生兒負荷量為第一天16 mg/kg，只用一劑，隨后幾天保持8 mg/kg，每天1次，靜脈滴注時間不少于30分鐘。對敏感菌所致感染的大多數(shù)病人，給藥后4872小時會出現(xiàn)療效反應。共七十五頁替考拉寧不良反應：不良反應比萬古霉素少而輕，尤其耳、腎毒性及紅人綜合征的發(fā)生率明顯為低。比較重要的有血小板減少，神經(jīng)系統(tǒng)頭

33、痛頭暈，聽力喪失，前庭功能(gngnng)紊亂。共七十五頁替考拉寧藥物相互作用：對正在接受腎毒性(d xn)或耳毒性(d xn)藥物(如氨基糖苷類、兩性霉素B、環(huán)孢菌素、呋塞米)治療的患者，應小心使用替考拉寧。共七十五頁替考拉寧臨床應用：根據(jù)以上替考拉寧的特點，臨床上一般對耐藥革蘭陽性菌的嚴重感染仍首選萬古霉素或去甲(q ji)萬古霉素，而對于萬古霉素難以忍受者、或老人、新生兒、腎功能不全者選用萬古霉素有顧慮時，可考慮改用替考拉寧。然而，替考拉寧不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。因該品的毒性低，故也可用作對青霉素與頭孢菌素過敏的葡萄球菌、腸球菌心內(nèi)膜炎和手術預防用藥。共七十五頁替考拉寧總結(jié)(zngji

34、)（1）具有較低的毒副作用，紅人綜合征少見，特別是明顯低的腎毒性；但替考拉寧可致血小板減少，尤其是劑量較大時。（2）具有比萬古霉素長得多的半衰期，每天僅需注射一次；但是起效慢，所以不能成為一線用藥。（3）具有比萬古霉素更方便的給藥途徑，可以采用靜脈注射或肌肉注射方式給藥。（4）對萬古霉素耐藥的腸球菌敏感。（5）替考拉寧的體內(nèi)抗菌活性為萬古霉素的數(shù)倍，與其它抗生素聯(lián)用的安全性高，且具有長的抗生素后效應。（6）較高的蛋白結(jié)合率使感染部位無法達到有效(yuxio)的藥物濃度，導致對嚴重感染療效不確切，需加大劑量。常規(guī)劑量臨床療效不理想（尤其在心內(nèi)膜炎），如加大劑量往往導致副反應增加。（7）金葡菌和凝

35、固酶陰性葡萄球菌更易產(chǎn)生耐藥性。共七十五頁替考拉寧與萬古霉素比較(bjio)比較項目萬古霉素替考拉寧作用強度比萬古強1倍左右不良反應紅人綜合征紅人綜合征少見，但大劑量可致血小板減少用藥途徑靜脈滴注靜脈滴注、肌肉注射毒性耳、腎毒性大，不可與氨基糖苷類聯(lián)用耳、腎毒性輕，可與氨基糖苷類聯(lián)用血藥濃度監(jiān)測監(jiān)測不必血腦屏障當腦膜炎癥時可滲入腦脊液并達到有效治療濃度。不能進入，不能用于中樞感染。共七十五頁利奈唑胺糖肽類用于治療嚴重MRSA感染存在局限：潛在的毒副作用需胃腸外給藥（無口服劑型）新近(xnjn)出現(xiàn)了萬古霉素耐藥金葡菌（VRSA) 近年全球MRSA廣泛流行，我國MRSA的發(fā)病率也呈明顯上升趨勢。

36、臨床需要全新藥物以替代糖肽類或作為補充。共七十五頁利奈唑胺類別：人工合成的惡唑烷酮類抗生素作用機制：與細菌50S亞基上核糖體RNA的23S位點結(jié)合，阻止(zzh)形成70S始動復合物，從而抑制細菌蛋白質(zhì)的合成。共七十五頁利奈唑胺抗菌譜：全面覆蓋革蘭陽性菌-金葡菌、腸球菌、鏈球菌。利奈唑胺對甲氧西林(x ln)敏感或耐藥葡萄球菌、萬古霉素敏感或耐藥腸球菌、青霉素敏感或耐藥肺炎鏈球菌均顯示了良好的抗菌作用，體外抗菌譜還包括一些格蘭陰性菌和厭氧菌。共七十五頁利奈唑胺藥代：血漿蛋白結(jié)合率約為31%，且呈非濃度依賴性。口服吸收快速、完全，服藥后約1-2小時達血漿峰濃度，絕對生物利用度約為100%，靜滴滴

37、注/口服序貫給藥無需調(diào)整劑量，口服給藥時無須考慮進食時間。給藥后藥物快速分布于灌注(gunzh)良好的組織，組織穿透力強，能穿過血腦屏障。藥物不通過人體細胞色素P450酶代謝，也不抑制有臨床意義的人體細胞色素同工酶（1A2，2C9，2C19，2D6，2E1和3A4）的活性。共七十五頁特殊人群的藥代動力學特點(tdin) 老年患者(hunzh)65歲無須調(diào)整劑量 在期對照研究中，未發(fā)現(xiàn)老年患者用藥后與年輕患者間存在療效和安全性差異 兒童患者用藥后的療效和安全性已得到研究證實 11歲患兒給藥劑量為10mg/kg q8h；12歲患兒給藥劑量為600mg q12h 無須針對性別差異調(diào)整劑量 腎功能不全

38、患者用藥無須調(diào)整劑量 輕度肝功能不全患者無須調(diào)整劑量共七十五頁利奈唑胺適應癥：治療需氧革蘭陽性(G+)菌引起的感染(gnrn)，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。在經(jīng)腦室腹膜分流術的兒童患者中得到的藥代動力學資料顯示，給予單劑或多劑利奈唑胺后，腦脊液中的藥物濃度差異較大，且未能持續(xù)獲得或維持腦脊液的治療濃度。因此，不推薦利奈唑胺經(jīng)驗性用于兒童患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。 為減少細菌耐藥的發(fā)生并保持利奈唑胺及其他抗菌藥的療效，本品應用于確診或高度懷疑敏感菌所致的治療或預防。共七十

39、五頁利奈唑胺用法用量： 1、復雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)(sh q)獲得性肺炎及伴發(fā)的菌血癥、院內(nèi)感染的肺炎： 成人和青少年(12歲及以上）：每12小時600mg，靜脈注射或口服； 兒童患者(剛出生至11歲)：每8小時按10mg/kg靜脈注射或口服。 建議療程：連續(xù)治療10-14天。 2.萬古霉素耐藥的屎腸球菌感染及伴發(fā)的菌血癥： 成人和青少年(12歲及以上)每12小時600mg，靜脈注射或口服； 兒童患者(剛出生至11歲)：每8小時按10mg/kg靜脈注射或口服。 建議療程：連續(xù)治療14-21天。共七十五頁利奈唑胺不良反應： 1、利奈唑胺最常見的不良事件為腹瀉、頭痛和惡心。其他不良事件有嘔吐、失眠、便秘、皮疹、頭暈、發(fā)熱、口腔念珠菌病、陰道念珠菌病、真菌感染、局部腹痛、消化不良、味覺改變、舌變色、瘙癢(soyng)。2、利奈唑胺上市后見于報道的不良反應有骨髓抑制(包括貧血、白細胞減少、各類血細胞減少和血小板減少)