阿片類的合理選用-課件

1、癌癥止痛用阿片類藥物的合理選擇王治海1三個階梯用藥的不同選擇2嗎啡是癌痛治療用藥的金標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容4關(guān)于滴定3幾個藥物之間的比較三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則基本原則：1、按階梯給藥2、口服（無創(chuàng)）給藥3、按時給藥4、個體化5、注意具體細(xì)節(jié)根據(jù)WHO的指南，阿片類藥物是鎮(zhèn)痛治療中的最重要選擇臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物非甾體抗炎藥(NSAID)- COX-1抑制劑：吲哚美辛、阿司匹林、吡羅昔康等- COX-2抑制劑：對乙酰氨基酚、布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、賽 來昔布等阿片類藥：可待因、嗎啡、羥考酮、芬太尼、氫嗎啡酮、 鹽酸二氫埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙諾啡其他輔助用藥- 皮質(zhì)激素類藥物：強的

2、松、強的松龍、氟美松- 抗驚厥藥物：卡馬西平、加巴噴丁- 三環(huán)類抗抑郁藥：阿米替林、丙咪嗪、多慮平(多賽平)、氯丙咪嗪非甾體類藥物主要針對輕度和中等度的癌痛，其對骨轉(zhuǎn)移性癌痛效果較好對骨膜受腫瘤機械性牽拉、肌肉或皮下等軟組織受壓或胸腹膜受壓產(chǎn)生的疼痛也有效炎性疼痛 非甾體類藥物有封頂效應(yīng)，即有日限量，再增加劑量不會增加療效反而增加副反應(yīng)因此如果疼痛繼續(xù)加重，需要換用或加用阿片類藥物藥名劑量 日限量阿司匹林 500-1000mg/4-6h6g 對乙酰氨基酚 650-1000mg/6h 2g 布洛芬400-500mg/6h 3.2g 雙氯芬酸 25-100mg/6h 舒林酸150-200mg/12

3、h 400mg 非諾洛芬 200-400g/4-6h 3.2g意施丁25-75mg/12h80%硫酸嗎啡30 45%45 65%5575%6585%7090%80%分析：山西省腫瘤醫(yī)院2019年10月2019年10月門診晚期癌痛患者信息，統(tǒng)計使用口服嗎啡類制劑超過90天以上的患者用藥數(shù)據(jù)。結(jié)果：共有56例患者入選 10月 患者中男34例，女22例，年齡1986,中位年齡61.04歲。 基本疾病分別為 肺癌15例、腸癌15例、胰腺癌6、胃癌6例、宮頸癌7例、其他7例。疼痛部位分別為2處以上8例、1處48例。疼痛性質(zhì)中四肢痛7例、內(nèi)臟痛37例、混合痛12例、1例伴神經(jīng)痛。 病人基本情況20方法與結(jié)

4、果中位數(shù)范圍初始劑量(mg/d)4010165mg最大劑量(mg/d)200251000平均用藥時間(d)138.592703 區(qū)間設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)是日均劑量300mg以內(nèi)，每60mg為極差設(shè)定不同的遞增區(qū)間，參考相關(guān)文獻(xiàn)2300mg599mg和大于600mg定為另外兩區(qū)間600例次155時間(天)46.808.4劑量(mg)388.75704.76劑量環(huán)比值：147%、67%、49%、28%患者疼痛緩解情況，56例患者中，完全緩解1例，明顯緩解38例，中度緩解17例。三種劑型的構(gòu)成比%王治海等 山西省20192019年麻醉藥品銷售情況分析 藥物流行病學(xué)雜志 2019.22(2) :87-89衛(wèi)生部辦

5、公廳文件：GPM阿片類鎮(zhèn)痛藥物的使用方法短效阿片類：嗎啡即釋片長效阿片類：嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑等慢性癌痛治療，阿片受體激動劑類藥物維持用阿片類藥 首選口服給藥途徑，有明確指征時可選用透皮吸收給藥，合并臨時皮下注射，必要時可自控鎮(zhèn)痛給藥衛(wèi)生部辦公廳文件. 衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)2019161號最佳鎮(zhèn)痛藥的選擇取決于1. 疼痛強度 2. 現(xiàn)行的鎮(zhèn)痛治療 3. 伴隨疾病常用阿片類藥物阿片類藥物轉(zhuǎn)換：鎮(zhèn)痛和副作用之間更好的平衡 不推薦用于癌痛的藥物若副作用明顯，可更換為等效劑量的其他阿片類藥物口服和腸外途徑給藥之間轉(zhuǎn)換時，必須考慮相對效能，以免造成過量或劑量不足 嗎啡 羥考酮 芬太尼丙氧氨酚哌

6、替啶混合激動-拮抗劑(地佐辛)部分激動劑安慰劑NCCN指南：合理選擇阿片類藥物合理考慮阿片類藥物的綜合治療阿片類藥物作為主要用藥，聯(lián)合非阿片類止痛藥及輔助用藥，可獲得更好的止痛療效，并且減少治療的不良反應(yīng)疼痛程度是選擇阿片類藥物治療的主要依據(jù)輕度疼痛的初始治療時用第一階梯藥物中至重度癌痛則需阿片類藥物治療對已經(jīng)過鎮(zhèn)痛治療的輕度疼痛患者和有第一階梯藥物使用禁忌證的輕度疼痛患者，現(xiàn)在認(rèn)為可直接使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛NCCN：不同癌痛的處理措施 與炎癥有關(guān)的疼痛試用NSAIDs或糖皮質(zhì)激素 不伴有腫瘤急癥的骨痛 神經(jīng)壓迫或炎癥考慮NSAIDs或放療等試用糖皮質(zhì)激素 預(yù)期對抗腫瘤治療 可能有效的疼痛病變試

7、用放療、激素或化療 神經(jīng)病理性疼痛阿片類藥物無法充分緩解：試用抗抑郁/驚厥藥和局部藥物合理劑量試用2-3周后結(jié)果不理想：考慮疼痛科轉(zhuǎn)診/疼痛專科醫(yī)師會診或求助于麻醉師/神經(jīng)外科醫(yī)師羥考酮對神經(jīng)病理性疼痛具有獨特的鎮(zhèn)痛作用疼痛類型與治療的選擇骨疼痛：非甾體類+雙磷酸鹽內(nèi)臟痛：阿片類（羥考酮）+非甾體類+消化科用藥神經(jīng)痛：阿片類+輔助鎮(zhèn)痛藥（加巴噴?。?非甾體類補充類：曲馬多、布桂嗪、糖皮質(zhì)激素、苯二氮卓類、NMDA受體 拮抗劑、有創(chuàng)及非藥物治療復(fù)合痛：綜合治療關(guān)鍵： 疼痛的評估，強阿片類藥物在癌痛治療中有著舉足輕重的地位30分類劑型一般患者癌痛、慢性中、重度非癌痛患者麻醉藥品第一類精神藥品注射劑

8、一次常用量不得超過3日常用量其他劑型不得超過3日用量不得超過7日常用量控緩釋制劑不得超過7日用量不得超過15日常用量第二類精神藥品不得超過7日用量特殊情況應(yīng)注明鹽酸二氫埃托啡處方為一次常用量，藥品僅限于二級以上醫(yī)院內(nèi)使用鹽酸哌替啶處方為一次常用量，藥品僅限于醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)使用。除需長期使用麻醉藥品和第一類精神藥品的門（急）診癌癥疼痛患者和中、重度疼痛患者外，麻醉藥品注射劑僅限于醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)使用單張?zhí)幏降淖畲笥昧?三個階梯用藥的不同選擇2嗎啡是癌痛治療用藥的金標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容4PK/PD理論的指導(dǎo)意義3幾個藥物之間的比較嗎啡生物利用度低：27%代謝產(chǎn)物具有活性嗎啡-6-葡萄糖醛酸的止痛作用是嗎啡的10倍在

9、高劑量的嗎啡治療情況下，嗎啡-3-葡萄糖醛酸可以引起痛覺過敏/異常性疼痛和肌痙攣等副反應(yīng)鎮(zhèn)靜、惡心、頭暈等不良反應(yīng)較為明顯免疫抑制羥考酮羥考酮是強阿片藥物，與受體親和力強具有較高的口服生物利用度(60%-87%)血藥濃度與藥效作用之間有較好的相關(guān)性，因此，可通過檢測血藥濃度來預(yù)見藥物的止痛作用（用量與血藥濃度成比例關(guān)系）本品10mg每12小時服用一次與羥考酮普通片5mg每6小時服用一次相比較，峰谷血藥濃度相同（詳見說明書）* PhysiciansDesk ReferebceS. 58th ed. NJ: Medical Economics Company, 2019, 2854-2855. 多

10、次口服給藥穩(wěn)定狀態(tài)C羥考酮與嗎啡羥考酮和嗎啡之間較少的交叉耐受，最準(zhǔn)確的轉(zhuǎn)換比率為1.2:1到1:0.8實驗結(jié)果顯示嗎啡與羥考酮對機械、熱和電種刺激產(chǎn)生的疼痛均有鎮(zhèn)痛作用，但羥考酮對機械、熱刺激產(chǎn)生疼痛的鎮(zhèn)痛效果要好于嗎啡*不良反應(yīng)與嗎啡相似，但有研究顯示相比較而言，晚期癌癥患者使用長效羥考酮惡心和嘔吐較少*羥考酮較少引起幻覺及瘙癢羥考酮在硬膜外給藥時不太有效，而嗎啡有較強的脊髓鎮(zhèn)痛效果* Camilla S, Lona LC, Soren DA, et a1. A comparative study of oxycodone and morphine in a multi modal, ti

11、ssurdifferentiated experimental pain modelrJ. Pain, 123, 2019: 28-36. * Lauretti GR, Oliveira GM, Pereira NL. Comparison of sustained-release morphine with sustained-release oxycodone in advanced cancer patients. Br J Cancer. 2019; 89: 2027-2030. 貼劑(芬太尼)影響因素較多，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響若皮膚溫度升至40時，1/3發(fā)熱、

12、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放說明書最詳盡的藥品之一17個小時血清濃度下降一半緩慢起效可以作為腸梗阻癌痛用藥芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏紅、腫、癢需要標(biāo)記時間不同部位鎮(zhèn)痛相關(guān)指標(biāo)部位n體表溫度起效時間(h)鎮(zhèn)痛時間(h)前臂（對照組）1732.9 2.75.50.5182.52.1腋下1136.2 0.24.50.2176.01.6前胸1534.7 1.14.90.2181.02.7頸部1435.6 0.34.60.3378.41.1背部935.11.15.20.8379.02.9柳子川等 不同體表部位貼用芬太尼差異的比較 中華腫瘤防治雜志 2019（14）.1

13、6；1275不同阿片藥物對受體的作用Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors藥物名稱受 體 類 型 嗎啡+羥考酮+芬太尼+美沙酮+-+派替啶+-奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛2019年中國1824例奧施康定治療中至重度癌痛大型臨床研究有效率（%）結(jié)果顯示：奧施康定有效緩解各種性質(zhì)癌痛，尤其對于神經(jīng)病理性疼痛的緩解率較高，末次療效有效率高達(dá)93.6%，高于總體人群的有效率（90.2%）。混合痛為疼痛性質(zhì)包括內(nèi)臟痛、骨轉(zhuǎn)移痛、神經(jīng)痛、骨轉(zhuǎn)移痛和粘膜痛中的兩種或兩種以上性質(zhì)的疼痛慢性疼痛不提倡使用哌替啶弱：鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡

14、的1/10長：體內(nèi)代謝半衰期13-18小時短：作用時間僅2.5-3.5小時易產(chǎn)生流弊代謝產(chǎn)物去甲哌替啶很弱，毒性增強了1倍，主要為- 輕者：煩躁、焦慮、肌顫、抽搐全身- 重者：癲癇大發(fā)作中樞- 心臟：致命性 正性頻率：心率加快 負(fù)性肌力：心肌收縮減弱，體位性低血壓 長期使用 對人體危害嚴(yán)重 不符合 三階梯止痛原則 不符合全球麻醉藥品 消耗潮流 嚴(yán)防流弊正確理解不同制劑藥物藥時曲線 Mandema Jw et al. Br J Pharmacol 2019;42:747-56即釋型藥物普通控釋型藥物奧施康定 (采用AcroContin技術(shù))血藥濃度小時NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后

15、，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標(biāo)準(zhǔn)”，應(yīng)減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量配角+主角 嗎啡類的不良作用包括有：便秘，達(dá)90%100%，惡心、尿潴留、過度鎮(zhèn)靜等。總的而言嗎啡類的主要不良反應(yīng)是便秘。 楊陽等人的研究表明：口服嗎啡滴定和靜脈嗎啡滴定比較，口服的不良反應(yīng)比靜脈注射多，具有統(tǒng)計學(xué)的差異。 徐曉妹等人研究表明：芬太尼透皮貼劑治療中重度癌性疼痛的療效可以滴定、維持471例病人中肺癌159例，腸癌59例，胃癌38例，肝部31例，食管癌28例，胰腺癌26例，宮頸癌23乳

16、腺癌23例，腎癌18例，其它共計66例。471例病人中，男281例，平均年齡 60.713.7，女190例，平均年齡59.815.3。王治海等 晚期癌痛病人471例患者止痛相關(guān)用藥的處方分析中國藥物與臨床 2019.10(11):1250麻醉藥品組合（3459張?zhí)幏街校﹩岱绕姨N劑嗎緩釋片羥考酮控釋片嗎啡片187456布片1714378嗎針11610嗎緩211羥控22布針211可待因1698王治海等 晚期癌痛病人471例患者止痛相關(guān)用藥的處方分析中國藥物與臨床 2019.10(11):1250輔助藥（471例）總?cè)藬?shù)(471)多日(315)一日(156)胃動力藥178(37.79%)145

17、(46.03%)33 (21.15%)緩解便秘172(36.52%)133 (42.22%)29 (18.59%)安定類27 (5.73%)21 (6.67%)7 (4.49%)輔助止痛100 (21.23%)82 (26.03%)19(12.18%)止吐169 (35.88%)137 (43.49%)32 (20.51%)抗抑郁藥3 (0.63%)3 (0.95%)激素2 (0.42%)2 (0.63%)利尿6 (1.27%)6 (1.9%)王治海等 晚期癌痛病人471例患者止痛相關(guān)用藥的處方分析中國藥物與臨床 2019.10(11):12501三個階梯用藥的不同選擇2嗎啡是癌痛治療用藥的金

18、標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容4PK/PD理論的指導(dǎo)意義3幾個藥物之間的比較PK/PD理論PK/PD的基本概念： 藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)是藥理學(xué)的兩個重要組成部分。PK為藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄；而PD則為藥物劑量對藥效的影響以及對臨床疾病的效果。 過去對PK與PD多是分割看待，而PK/PD的綜合研究旨在研究某一藥物劑量相應(yīng)的時間效應(yīng)進(jìn)程。PK/PD理論 晚期癌痛病人應(yīng)用嗎啡類藥物進(jìn)行姑息治療時，在整個治療過程中，藥物劑量與效果緊密相關(guān)，而且初始劑量滴定、過量中毒解救是兩個非常重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。鄧艷華等PK/PD理論1.嗎啡的藥代謝動力學(xué)參數(shù)與應(yīng)用 一次口服普通片20 時，嗎啡的藥代動力學(xué)符合二室開放模

19、型， Cmax=21.276.21g/L T1/2(h)=3.030.74 Tmax(h)=0.560.74, 0.25(h)、 0.5(h)、 1.0(h)、 2(h)、 3(h)、 15.137.3021.217.3122.793.0916.273.15114.90PK/PD理論1.1吸收（absorption）： 吸收是從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程?？梢杂蒙锢枚鹊母拍顏眢w現(xiàn)藥物被吸收的程度和速度，同種藥物不同劑型之間的比較經(jīng)常用到生物利用度。PK/PD理論 例如，以生物等效性為前提條件，普通嗎啡口服片劑與注射劑之間生物利用度為30%，這就可以大致確定嗎啡口服用藥與注射給藥之間的劑量比為

20、30%，指導(dǎo)工作的資料中比值為3：1， 而普通口服嗎啡片劑滴定完成后按前一天總量給予控緩釋制劑是應(yīng)用了相對生物利用度，即等效應(yīng)等劑量，兩個100%。短效阿片類藥物滴定疼痛評分4或出現(xiàn)疼痛急癥的臨床征象未使用阿片類藥物口服 (60分鐘達(dá)峰)疼痛評分未變或增加由醫(yī)護人員進(jìn)行靜脈i注射 (15 min達(dá)峰) 或患者自控鎮(zhèn)痛靜滴i15 mg硫酸嗎啡或等效藥物疼痛評分降至46使用阿片類藥物給藥60 分鐘后再評估療效和副作用 計算前24小時 所需總量 計算爆發(fā)痛 劑量，即前24 小時總量的 10%20%， 給藥時將該量 增加50%100%計算前24 小時所需總量，轉(zhuǎn)換為等效的靜滴總劑量，并增加10%口服5

21、15 mg即釋硫酸嗎啡或等效藥物未使用阿片類藥物使用阿片類藥物給藥15分鐘后再評估療效和副作用疼痛評分降至03劑量加倍給藥60 分鐘后再評估 按需給予當(dāng)前 有效劑量 給藥23 小時 后再評估以確 定有效劑量如果23個劑量周期后療效不佳j，考慮靜脈滴定或全面疼痛評估重復(fù)相同劑量 隨訪24小時 計算24 小時總量 轉(zhuǎn)換成長效藥物 計算24 小時 總量的10%20% 作為爆發(fā)痛劑量疼痛評分未變或增加疼痛評分降至46疼痛評分降至03劑量加倍給藥15 分鐘后再評估如果23個劑量周期后療效不佳j，考慮改變策略或全面疼痛評估重復(fù)相同劑量后續(xù)治療初始劑量后續(xù)劑量 按需給予當(dāng)前 有效劑量 給藥23 小時 后再評估以確 定有效劑量ug/l時間（小時）22.79ug/l16.27+22.7911+16.27+22.79PK/PD理論1.2分布（distrbution）： 分布是指藥物由循環(huán)系統(tǒng)運送至體內(nèi)各臟器組織（包括靶組織）的過程。用表觀分布容積來體現(xiàn)，例如，嗎啡的表觀分布容積為3.23.4 L /kg，這就可以推算到一個體重60kg的人，他可以容納嗎啡的體積達(dá)192204L,事實上一個體重達(dá)60kg的正常人，其體液容量也才為40L，說明嗎啡吸收進(jìn)入體內(nèi)后與特定組織或血漿蛋白相結(jié)合，嗎啡的藥代動力學(xué)符合二室模型。芬太尼透皮貼劑低分子量脂溶性強效（嗎啡的75-100倍）無局部刺激