第七章-藥物與介質(zhì)、輔料的相互作用課件

1、第七章 藥物與介質(zhì)、輔料的相互作用概 述相互作用藥物與藥物藥物與輔料臨床上的藥物相互配伍物理藥劑學(xué)的重點如克林霉素與紅霉素有拮抗作用，不能聯(lián)合使用；又如維生素C包合后，能提高其穩(wěn)定性；如乙酰水楊酸片劑中，不能采用硬脂酸鎂做潤滑劑；第一節(jié) 藥物受pH值變化的影響一、配伍時pH值變化對藥物性質(zhì)的影響主要針對藥物與注射液配伍后葡萄糖液滅菌后pH在3.55.5之間；生理鹽水則在5.56.0之間。第一節(jié) 藥物受pH值變化的影響二、體內(nèi)pH值對藥物吸收的影響如：某藥物在胃內(nèi)比在腸道中降解快。若藥物在胃內(nèi)的排空速率可能影響它的生物利用度及藥效。消化道不同部位及血液的pH值第二節(jié) 陰陽離子藥物間的相互作用陰陽

2、離子的作用Irvin認(rèn)為離子對：降低中性物質(zhì)與溶液的吸引力，親脂性；可促進帶電藥物的吸收.第二節(jié) 陰陽離子藥物間的相互作用同離子作用實際上，常見為“鹽析”作用。鹽析：系指溶液中加入無機鹽類而使某種物質(zhì)溶解度降低而析出的過程。如： 鹽酸小檗堿生理鹽水小檗堿沉 淀第二節(jié) 陰陽離子藥物間的相互作用鄰氯青霉素鈉氯丙嗪磷酸可待因麻黃堿鄰氯青霉素鈉與氯丙嗪、磷酸可待因、麻黃堿等混合時，發(fā)生；5h抗菌效力降低20%；5d降低99%。第三節(jié) 藥物的螯合作用藥物的螯合系指藥物與金屬原子或離子之間相互作用，形成環(huán)狀配位結(jié)構(gòu)的配位化合物，也稱金屬螯合物，簡稱螯合物。金屬離子的來源： 生產(chǎn)設(shè)備、包裝容器等金屬部件。第

3、三節(jié) 藥物的螯合作用一、藥物金屬螯合物結(jié)構(gòu)特征1.螯合劑的結(jié)構(gòu)特征分子中含有幾個環(huán)，以五元環(huán)、六元環(huán)最穩(wěn)定；性質(zhì)十分穩(wěn)定，導(dǎo)致其溶解度大大降低；大都具有特殊的顏色。第三節(jié) 藥物的螯合作用一、藥物金屬螯合物結(jié)構(gòu)特征2.螯合劑的結(jié)構(gòu)類型含氮螯合1,10-菲繞啉含氧螯合酒石酸含氮、氧螯合8-羥基喹啉含硫螯合銅鋅靈紅 色與Cu生成紫紅色發(fā)藍光黃 色第三節(jié) 藥物的螯合作用二、藥物金屬螯合物的穩(wěn)定常數(shù)螯合物與配合物螯合物配合物金屬非螯配合物轉(zhuǎn)化為螯合物是自發(fā)反應(yīng)；金屬螯合物與具有相同配位原子的非螯配合物相比，其穩(wěn)定性大大增加，但藥效可能降低。第三節(jié) 藥物的螯合作用四、藥物金屬螯合劑的應(yīng)用1.解毒、抗菌和化

4、學(xué)治療作用解毒抗菌螯合物對敏感的微生物有毒性；化學(xué)治療水楊酸鉛順 鉑第三節(jié) 藥物的螯合作用四、藥物金屬螯合劑的應(yīng)用2.螯合物在藥物制劑中的作用螯合作用可以影響到藥物的作用：產(chǎn)品中加入適量螯合劑（EDTA-Na），主要的目的是延緩或阻止金屬離子對藥物的催化降解作用；增加腸道的吸收影響藥物吸收與作用第四節(jié) 藥物的絡(luò)合作用一、藥物絡(luò)合物的形成與類型電子供體+電子受體通過氫鍵形成：X-H-Y1.傳荷絡(luò)合物2.氫鍵絡(luò)合物第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用藥物的包合絡(luò)合作用系指利用大分子材料裝載小分子藥物的操作。形成的體系稱為包合物，亦稱分子膠囊。大分子材料主分子；小分子藥物客分子.第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍

5、生物包合作用包合物的特點：1.提高藥物穩(wěn)定性；2.增加藥物溶解度；3.液體藥物粉末化、防止揮發(fā)性成分揮發(fā)；4.掩蓋不良氣味、降低藥物的刺激性和不良反應(yīng)；5.調(diào)節(jié)藥物溶出速率、提高生物利用度等.第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用包合材料最常用的為環(huán)糊精（Cyclodextrin，簡稱CYD）是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產(chǎn)生的環(huán)糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用下生成的一系列環(huán)狀低聚糖的總稱，通常含有612個D-吡喃葡萄糖單元；、-CYD分別由6、7、8個葡萄糖分子構(gòu)成.-CYD第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用-CYD的化學(xué)結(jié)構(gòu)與基本性質(zhì)具有穩(wěn)定的圓柱形三維空間結(jié)構(gòu)；三維環(huán)的頂部和底部有氫氧基 ；內(nèi)部是不親水的糖

6、苷基 ；第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用包合物的包合原理1.環(huán)糊精內(nèi)部呈疏水性，并大量覆蓋；2.當(dāng)客分子體積大小與主體分子內(nèi)徑相當(dāng)時，客分子全部或部分嵌入主分子中；3.主客分子通過范德華力（氫鍵作用）結(jié)合，客分子易于釋放，主分子骨架不發(fā)生改變.全部嵌入部分嵌入第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用環(huán)糊精的制備方法飽和溶劑法將CYD溶于水中形成飽和溶液；加入客分子藥物，混合，并攪拌；如客分子極性較低，可以用適當(dāng)有機溶劑（乙醇、甲醇等）溶解；鹽析沉淀或冷凍干燥法得到固體.第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用環(huán)糊精包合物在藥物制劑中的應(yīng)用改善溶解度增加穩(wěn)定性降低毒副作用提高生物利用度達到緩釋目的液體藥物

7、固體化掩蓋不良氣味水中溶解度提高3.3倍。前列腺素E1CYD，可避免光、氧、熱及水解的影響。氯丙嗪CYD，可降低其溶血反應(yīng)。主要是提高藥物在水中的溶解度與溶解速度。-CYD溶解度好； -CYD溶解度較差。液體藥物粉末化后，可進一步制成散、片、膠囊，甚至注射劑等。大蒜油CYD，可消除其臭味。第五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用-CYD的衍生物1.衍生物的種類親水性衍生物甲基- -CYD、羥丙基- -CYD，糖基- -CYD等，均能溶于水，提高藥物生物利用度；疏水性衍生物乙基化- -CYD，按取代程度不同，溶解度下降，可作為水溶性藥物緩釋載體。-CYD本身水溶解度較小，因此其應(yīng)用受到了較大的限制！第

8、五節(jié) 藥物與環(huán)糊精衍生物包合作用-CYD的衍生物2.衍生物的溶解度第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用一、藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合 P325藥物進入血漿后游離型藥物：未被血漿蛋白結(jié)合的藥物;能透過生物膜，進入到相應(yīng)的組織或靶器官搜集整理，產(chǎn)生效應(yīng)或進行代謝與排泄。結(jié)合型藥物：藥物與血漿蛋白結(jié)合。暫時失去藥理活性，結(jié)合型體積增大，不易通過血管壁，暫時“儲存”于血液中。第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用一、藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合血漿白蛋白由單一多肽鏈組成，等電點為4.9；是兩性的，能夠與酸性和堿性藥物結(jié)合；藥物與白蛋白的結(jié)合是可逆的。第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用一、藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合的部位陰離子：與

9、氨基酸的N原子結(jié)合；陽離子：與氨基酸的COO-基結(jié)合；非離子：通過靜電作用結(jié)合.特 點：屬于傳荷絡(luò)合作用，因此具有可逆性、飽和性與競爭性。第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用三、藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合對藥物作用的影響1.對藥物吸收的影響藥物脂性，蛋白結(jié)合率 ，吸收變慢；2.對藥物藥理作用的影響藥物進入血腦屏障的程度取決于游離型藥物的濃度；3.對抗生素藥物作用的影響游離型的才具有抗菌活性，結(jié)合率，C，效果。4.對藥物轉(zhuǎn)運的影響結(jié)合型體積，過膜能力，起效、排泄都受到影響。第六節(jié) 藥物與蛋白質(zhì)的結(jié)合作用藥物與蛋白結(jié)合在制劑中的應(yīng)用白蛋白微球以白蛋白為載體，包裹藥物形成的1500m的球狀實體。如：喜樹堿-白蛋白微

10、球服用后，藥物從微球中緩慢釋放出來,減小喜樹堿與正常組織細胞的接觸，降低毒性，并延長了藥物在體內(nèi)的半衰期，同時白蛋白經(jīng)消化、吸收，給機體提供營養(yǎng)。PC第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用一、藥物與磷脂相互作用1.磷脂的分類P330第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用一、藥物與磷脂相互作用1.磷脂的特征具有一個極性頭和兩個非極性的尾；極性頭：磷酸基季銨鹽；非極性尾：1620個碳的脂肪酸鏈；通常，兩條脂肪鏈長度不等。磷 脂硬脂酸鈉第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用一、藥物與磷脂相互作用3.藥物磷脂復(fù)合物的應(yīng)用脂質(zhì)體磷 脂生物膜第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用一、藥物與磷脂相互作用脂質(zhì)體的載藥機理第七節(jié) 藥物與天然輔

11、料相互作用一、藥物與磷脂相互作用脂質(zhì)體的特點靶向性和淋巴定向性緩釋性細胞親和性與組織相容性具有肝、脾網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的被動靶向性；將藥物包封于脂質(zhì)體內(nèi)，可以減少腎排泄和代謝而延長藥物在血液中的滯留時間，使藥物在體內(nèi)緩慢釋放，延長藥物的作用時間；脂質(zhì)體是類似生物膜結(jié)構(gòu)的泡囊，對正常組織和細胞無損害和抑制作用；第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用二、藥物與明膠相互作用1.藥物與明膠形成復(fù)合物明 膠是天然多肽的聚合物，由纖維蛋白構(gòu)成；其中甘氨酸丙氨酸脯氨酸羥基脯氨酸占總量的近70%；平均分子量在15萬25萬之間；酸法A明膠堿法B明膠等電點為9.0；等電點為4.85.2；體系pH不同，明膠分子荷電不同，與帶相反電荷的藥物形成復(fù)合物。第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用胰島素與明膠復(fù)合物制備胰島素是一種肽類物質(zhì)，很容易被胃腸中的酶分解。因此胰島素多采用皮下注射給藥；但反復(fù)的注射，不僅要求高，且成本也多；胰島素等電點為5.3，且荷正點；B型明膠等電點為4.85.2，當(dāng)體系pH 值在5.2以上時，明膠帶負電；胰島素與明膠形成的復(fù)合物，可減少胃腸道對胰島素活性的破壞作用。第七節(jié) 藥物與天然輔料相互作用肝素鈉與明膠復(fù)合物制備肝 素含有大量硫酸基和羧基當(dāng)體系pH 值為89時，開始荷負電！選擇何種類型的明膠？第七節(jié) 藥