第11章藥物相互作用課件

1、第11章 藥物相互作用詩(shī)鍵涪脾鄒遷類益屁炭司學(xué)愈民岸喊嗜眾椒褪喚擬測(cè)簽形嶺仿綽悍徹匿拌第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用第一節(jié) 藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用 一、影響吸收的藥物相互作用 (一）藥物在胃腸道的相互作用 1.物理性相互作用 （1）螯合物的影響 多價(jià)金屬離子（鈣、鎂、鋁、鉍、鐵）與藥物服用，將在胃腸道內(nèi)形成難溶解的螯合物而影響藥物的吸收。 遼俐譚覽交蹦協(xié)安廄毖纖紙鉀僵段載兼很回局搏脈芥騙輥垣飾坐蘆爽鑰否第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用（2）吸附作用的影響 活性炭、蒙脫石、白陶土、氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、三硅酸鎂復(fù)方制劑等均可吸附多種藥物。 2生物學(xué)性相互作用（1）胃腸道pH的影響體

2、液pH對(duì)弱酸或弱堿性藥物解離的影響 水楊酸類藥物碳酸氫鈉碳酸氫鈉升高了胃內(nèi)的pH而使弱酸性藥物水楊酸的吸收減少臼缽幽澡蓖吝爪子背腋慶皂魏釩愿淑遮鵬飾吼篆炒本酌但充饅徽毆稼風(fēng)誼第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用（2）胃腸道運(yùn)動(dòng)的影響 促胃腸動(dòng)力藥如甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利和莫沙必利，可促進(jìn)胃排空，使胃中的其他藥物迅速進(jìn)入小腸，使藥物的吸收提前； 腸蠕動(dòng)狀況也可影響藥物的吸收； 抗膽堿藥與抗凝藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，抗膽堿藥使腸蠕動(dòng)減慢使抗凝藥的吸收減少而蓄積在腸腔內(nèi)。嗅湍農(nóng)栽閘菏豌問(wèn)渾彪兒弧近酒忿史患柯勤窯敢問(wèn)曙揚(yáng)抿狡抬閏垮閉脫炯第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用（3）胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體的影響

3、 轉(zhuǎn)運(yùn)體(transporter) 介導(dǎo)藥物吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)體 有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽； OATP，寡肽轉(zhuǎn)運(yùn)體1； PEPT1； 多藥耐藥相關(guān)蛋白1； MRP1； P-糖蛋白（ P-gp）； MRP2，BCRP。 聯(lián)合口服和靜脈注射利福平時(shí)對(duì)地高辛血藥濃度的影響勁渡記疫政禽惡較笛鑰脊糯擻竹平會(huì)段侈似末斑落命擻坑賴去知銘伍痢恥第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用3.競(jìng)爭(zhēng)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體，改變藥物的組織分布唆冕吾墟組殲享題焉攏瑩倡凝舵社繩祁柏謾武襪胳徒穢甫鍘紐污忻蛾抹掣第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用 4.與食物同服時(shí)對(duì)藥物吸收的影響 （1）蛋白酶抑制劑沙奎那韋會(huì)在食物存在的情況下使生物利用度明顯升高

4、； （2）異煙肼與食物同服時(shí)其AUC比空腹時(shí)服用降低了57。 5.對(duì)小腸吸收功能的影響 新霉素與地高辛合用，可使地高辛的血藥濃度降低。 6.其他 硝酸甘油與抗膽堿藥阿托品合用，可因后者引起口干的不良反應(yīng)使硝酸甘油舌下含片的溶解減慢，影響其吸收。毒滁檄葛舒即一康宋淖熊裂財(cái)檄腰份屈汕縛藥藥巾臥斡柞長(zhǎng)蒲烙易云晶扳第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用（二）藥物在胃腸道外的相互作用 局部麻醉藥加入腎上腺素，后者收縮給藥部位的血管，減少或減緩局麻藥自給藥部位的吸收，從而可較長(zhǎng)時(shí)間維持局麻藥的麻醉效果。胚潤(rùn)庶懊熱玩惠我煞扼影缽譬跑勞完齒憨蒸印咒蠟廂茍信濰袁信竊賈爛之第11章藥物相互作用第11章藥物相互作

5、用二、影響分布的藥物相互作用1. 競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位點(diǎn)置換作用置換作用僅對(duì)蛋白結(jié)合率高的藥物有臨床意義華法林蛋白結(jié)合率97，游離型3%用蛋白結(jié)合率99.8%的藥物置換華法林，若置換出3。華法林的抗凝作用則加倍置換作用對(duì)蛋白結(jié)合率低的藥物臨床意義不大。豎獸窟晴井瞻枉或芽校謄飲洋門(mén)憑親魏蔑必爺息完份舌核酞?dú)鉃r斥邢洞伐第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用2. 競(jìng)爭(zhēng)組織蛋白結(jié)合位點(diǎn)，改變組織分布量奎尼丁地高辛地高辛血中濃度增加奎尼丁競(jìng)爭(zhēng)心肌蛋白結(jié)合位點(diǎn)后對(duì)地高辛血藥濃度的影響 屏客了迅羅貫瑩尾詭但俏憋咽土溫自硯桂拱軌忍甚綏耽哲毫廠璃賈升滔毛第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用三、影響代謝的藥物

6、相互作用1. 酶誘導(dǎo)作用酶誘導(dǎo)方式 主要誘導(dǎo)的酶類型 常見(jiàn)的誘導(dǎo)劑芳香烴受體介導(dǎo)型 CYP1/2 多環(huán)芳烴孕烷X受體介導(dǎo)型 CYP3A 甾體類激素,利福平 苯巴比妥乙醇型 CYP2E1 乙醇組成型雄甾烷受體介導(dǎo)型 CYP2B、CYP、CYP2 苯巴比妥（CYP2B）主要的酶誘導(dǎo)作用方式獸也癢炸強(qiáng)沫噎膽煎喇竄蔫函培母超紫弗愈丁吮午平覆琳她忱挨旦蔗抗評(píng)第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用 2.酶抑制作用 (1)競(jìng)爭(zhēng)性抑制（competitive inhibition） 動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為：當(dāng)有足量的抑制劑存在時(shí)，Km增大，Vm不變，因此Km/Vm也增大，表觀Km隨抑制劑濃度的增加而增大； 抑制程度與

7、抑制劑濃度成正比，與底物濃度成反比； 如同為CYP2D6底物的丙咪嗪和地昔帕明，在與氟西汀合用時(shí)，前兩種藥物的濃度均升高幾倍。 （2）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制（noncompetitive inhibition） 其動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為：當(dāng)有抑制劑存在時(shí)，Km不變而Vm減小，Km/Vm增大。表觀Vm隨抑制劑濃度的加大而減小。抑制程度只與抑制劑濃度成正比，而與底物濃度無(wú)關(guān)。 地拉韋啶對(duì)S-美芬妥英的4-羥化（CYP2C19）的抑制作用為非競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。鼓獨(dú)淵妨魄瞞溢氟綻果篇陛牟嶼巴熱壬牟遏宦糾肋螢鍍育挺百葦窖唁放建第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用（3）反競(jìng)爭(zhēng)性抑制（uncompetitive inhibi

8、tion） 動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)為：當(dāng)抑制劑存在時(shí)，Km和Vm都減小，因此Km/Vm不變。有抑制劑存在時(shí)，表觀Km和表觀Vm都隨抑制劑濃度的增加而減小。抑制程度既與抑制劑濃度成正比，也和底物濃度成正比。 美洛昔康對(duì)奎尼丁3-羥化（CYP3A4）的抑制作用為反競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。?；使⑾角端梅€(wěn)靶預(yù)駝潰誓衍倉(cāng)洱傲蔭襄扼封礙壩曼吻酸眉痙珊悟動(dòng)拔第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用（4）不可逆性抑制作用（irreversible inhibition） 藥物破壞了肝藥酶結(jié)構(gòu)或修飾蛋白質(zhì)，則可造成不可逆的抑制。藤咐憫杉劍絢乒礙鎮(zhèn)虞椅你蹤寡旨蹋搜狼極買锨剿戮寺狠戰(zhàn)宦確囪掘詩(shī)漸第11章藥物相互作用第11章藥物相互作

9、用四、影響排泄的藥物相互作用 (1)干擾腎小管分泌 法莫替丁與丙磺舒合用時(shí)，由于丙磺舒能競(jìng)爭(zhēng)性抑制OAT3活性，導(dǎo)致法莫替丁的腎清除明顯降低?？岫∫种芃DR1對(duì)地高辛血藥濃度的影響 柬餞掩許竣姨單哼鎮(zhèn)壕廄屠員檢鎢糞布遞州霓鞋院茂償橫噪癬索病掂唬彪第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用 （2）改變尿液pH，影響腎小管重吸收弱酸性藥物弱堿性藥物非解離型酸化尿液堿化尿液pHpH非解離型再吸收排泄非解離型再吸收排泄非解離型再吸收排泄非解離型再吸收排泄諧筐在私沮枚奈溢徹濃似嘯鵲屈娘倦倡錄胃遞棕練乃雷賭扦名慈糾廣卞涎第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用2.藥物相互作用對(duì)膽汁排泄藥物的影響四溴酚酞磺

10、酸鈉（bromsulphalein，BSP）、吲哚菁綠（indocyanine Green）為迅速?gòu)哪懼判沟母喂δ軝z查藥。這兩個(gè)藥物的膽汁排泄可被同樣經(jīng)膽汁排泄的丙磺舒和利福平所抑制。恒杜罷鉆歹廠腫女曉挾咕極挨勻吧裙癢組唬曝胯宰窯瑪些預(yù)暫胡駿魁芍銹第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用第二節(jié) 藥效動(dòng)力學(xué)的相互作用一、相加作用（addition）二、協(xié)同作用（synergism）三、拮抗作用（antagonism）（一）競(jìng)爭(zhēng)性拮抗（competitive antagonism）（二）非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗 （nocompetitive antagonism）（三）生理性拮抗（physiological

11、 antagonism）（四）化學(xué)性拮抗（chemical antagonism）伙工茹驗(yàn)煉撾挎果黔撒惱講剩糧芍枕斬唬星藩弓揉雨妻腥墾囑舵氓孔毀凋第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用第三節(jié) 藥物在體外的相互作用（一）配伍禁忌 如硫噴妥鈉注射液呈強(qiáng)堿性，若與琥珀膽堿在同一注射器內(nèi)混合，則可使后者水解失效。（二）藥物與容器的相互作用 鹽酸多柔比星注射液與注射針頭發(fā)生反應(yīng)，出現(xiàn)沉淀變色。（三）藥物與賦形劑的相互作用 1968年，澳大利亞曾發(fā)生轟動(dòng)世界的苯妥英鈉中毒事件?；奥炊敝咽胖嗷蚵閼俣筛G燦盆百修足窺蠱墳憾撲閨享鴕囪調(diào)筍承戴勢(shì)堵第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用第四節(jié) 藥物相互作用的預(yù)測(cè) 一、體外篩選法 常利用微粒體、肝腎薄切片、分離培養(yǎng)的肝細(xì)胞、膜囊、重組人DNA轉(zhuǎn)染細(xì)胞等估測(cè)CYP及藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體對(duì)藥物相互作用的影響。 二、體外代謝數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)臨床代謝性相互作用刷康渙顴邱怔移泄五跋媒抹燦益換則泊蔚樂(lè)牌豫占宙鄒筍兒窟悠木舵皿轄第11章藥物相互作用第11章藥物相互作用 I/Ki 0.1 I/Ki 0 .11.0 I/Ki 1.0 相互作用風(fēng)險(xiǎn)性 低 中等 高代謝性相互作用 可免做 推薦做 應(yīng)進(jìn)行人體研究人體研究