中國藥典衛(wèi)生學(xué)檢驗培訓(xùn)GMP對藥品質(zhì)量控制與質(zhì)量管理驗的理念課件

1、簡述GMP對藥品質(zhì)量控制及檢驗實驗室管理四川食品藥品檢驗所2010年4月1 管理要求和技術(shù)要求管理要求：組織、質(zhì)量體系、文件控制、 檢驗的分包（委托檢驗）、服務(wù)和供應(yīng)品的采購、抱怨、不符合檢驗工作的控制、糾正措施、預(yù)防措施、記錄的控制、內(nèi)部審核、管理評審技術(shù)要求：總則、人員、設(shè)施和環(huán)境條件、檢驗方法與方法的確認、儀器設(shè)備及標準物質(zhì)、檢驗的溯源、抽樣、檢驗樣品的處置、檢驗結(jié)果的質(zhì)量保證、結(jié)果報告 2中國藥品生物制品檢定所 管理要求-組織（一）藥品生產(chǎn)企業(yè)設(shè)置的檢驗實驗室（簡稱實驗室）應(yīng)符合法律、法規(guī)及法定監(jiān)督管理部門的要求，確保藥品檢驗質(zhì)量。明確職、權(quán)、責。3中國藥品生物制品檢定所 管理要求-組

2、織（一）職責主要包括：1、制定和修訂檢驗操作規(guī)程；2、制定并執(zhí)行檢驗用設(shè)備、儀器、試劑、試液、標準物質(zhì)、滴定液、檢定菌、實驗動物等管理辦法；3、對物料、中間產(chǎn)品和成品進行檢驗、留洋，并出具檢驗報告；4、監(jiān)測潔凈室（區(qū)）的塵埃粒數(shù)和微生物數(shù)；5、監(jiān)測制藥用水的質(zhì)量；6、對原料、中檢產(chǎn)品及成品進行留樣觀察及穩(wěn)定性試驗，并出具留樣測試報告及總結(jié)報告。4中國藥品生物制品檢定所 管理要求-組織（一）實驗室應(yīng)配備技術(shù)負責人和質(zhì)量負責人，并指定技術(shù)負責人、質(zhì)量負責人、檢驗報告書審核簽字人等關(guān)鍵管理人員的代理人。5中國藥品生物制品檢定所 管理要求-組織（一）實驗室應(yīng)配備一定數(shù)量的、與藥品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)藥品的規(guī)

3、模、品種相適應(yīng)的具有專業(yè)知識的管理人員和檢驗人員。6中國藥品生物制品檢定所 管理要求-質(zhì)量體系（二）質(zhì)量體系包括實施質(zhì)量管理所需的組織結(jié)構(gòu)（含職責）、程序、過程和資源。建立質(zhì)量體系文件，主要由質(zhì)量手冊、程序文件和作業(yè)指定書、質(zhì)量記錄等質(zhì)量文件構(gòu)成。有措施保證質(zhì)量體系文件的有效實施和維持。7中國藥品生物制品檢定所 管理要求-文件控制（三）質(zhì)量體系文件是實驗室檢驗工作的依據(jù)，是實驗室內(nèi)部的法規(guī)性文件。有三個特點：法規(guī)性、唯一性和適用性。8中國藥品生物制品檢定所 管理要求-文件控制（三）質(zhì)量體系文件的編寫遵循三個原則：系統(tǒng)協(xié)調(diào)的原則、科學(xué)合理的原則、可操作實施的原則。9中國藥品生物制品檢定所 管理要

4、求-文件控制（三）質(zhì)量體系文件清單發(fā)布應(yīng)確保內(nèi)容：1、在實驗室各相關(guān)作業(yè)場所，都能得到相應(yīng)文件的授權(quán)版本；2、定期審查文件，必要時進行修訂，以保證質(zhì)量體系文件的持續(xù)適用和滿足適用的要求；3、及時撤出無效或作廢文件，防止誤用；4、因存檔而保留的作廢文件應(yīng)有明確的標記。10中國藥品生物制品檢定所 管理要求-文件控制（三）實驗室制定的文件應(yīng)有唯一性標識。唯一性標識包括制（修）訂日期、修訂標識、頁碼、總頁數(shù)和制定人、修訂人、批準人等內(nèi)容。文件變更應(yīng)由原審查人進行審查和批準。11中國藥品生物制品檢定所 管理要求-檢驗的分包（四）檢驗分包是指實驗室由技術(shù)、設(shè)備等原因，需將檢驗一部分委托本實驗室以外的其他實

5、驗室（符合合格的分包方）進行。分包計劃呈報所在生產(chǎn)企業(yè)相關(guān)負責人，經(jīng)批準后方可分包。實驗室在分包前應(yīng)對分包方進行審計，應(yīng)確保并證實分包方有能力完成分包任務(wù)。12中國藥品生物制品檢定所管理要求-服務(wù)和供應(yīng)品的采購（五）保證所采購的服務(wù)和供應(yīng)品的質(zhì)量。采購文件在發(fā)出之前，技術(shù)內(nèi)容應(yīng)經(jīng)過質(zhì)量負責人審查，技術(shù)負責人批準。應(yīng)對影響檢測質(zhì)量的重要服務(wù)和供應(yīng)品的供應(yīng)商進行評估，并保證評估的記錄和獲批準的供應(yīng)商名錄。13中國藥品生物制品檢定所 管理要求-抱怨（六）實驗室來自各方面的抱怨，在其質(zhì)量文件或程序中，應(yīng)規(guī)定抱怨處理程序，應(yīng)對抱怨予以記錄，認真對待，正確處理。14中國藥品生物制品檢定所 管理要求-不符合

6、檢驗工作的控制（七)指檢驗工作的任何方面或工作的結(jié)果不符合標準、程序等有關(guān)要求。實驗室應(yīng)實施既定的政策和程序?qū)Σ环蠙z驗工作進行有效的控制。15中國藥品生物制品檢定所 管理要求-糾正措施（八）實驗室應(yīng)制定政策和程序，當出現(xiàn)不符合或偏離質(zhì)量體系及技術(shù)運作中的政策和程序時，立即實施糾正措施。糾正措施的原因分析糾正措施的選擇與實施糾正措施的監(jiān)控附加審核16中國藥品生物制品檢定所 管理要求-預(yù)防措施（九）事先主動確定改進工作的過程。包括措施的啟動和控制，以確保其有效性。17中國藥品生物制品檢定所 管理要求-記錄的控制（十）實驗室應(yīng)對記錄進行控制管理，包括記錄的識別、收集、索引、存取、存檔、維護、清理的

7、程序。實驗室應(yīng)有程序保護和備份以電子形式存檔的記錄，并防止未經(jīng)授權(quán)的侵入或修改。記錄的分類：管理記錄和技術(shù)記錄控制在各種載體上的記錄，包括書面、計算機存儲或電子介質(zhì)等，所有記錄應(yīng)予安全保護和保密。所有記錄應(yīng)清晰明了并歸檔保存，存放在適宜的環(huán)境中。18中國藥品生物制品檢定所 管理要求-內(nèi)部審核（十一）實驗室應(yīng)根據(jù)預(yù)定的計劃和程序，定期進行內(nèi)部審核，以驗證實驗室運作持續(xù)符合質(zhì)量體系的要求。內(nèi)審應(yīng)由經(jīng)過培訓(xùn)和具有資格的內(nèi)審員來執(zhí)行，內(nèi)審員應(yīng)獨立于被審核的活動。內(nèi)審的步驟為：審核策劃、審核實施、審核報告和跟蹤審核。內(nèi)部審核的范圍可以是針對全部或局部項目。當內(nèi)部審核中發(fā)現(xiàn)問題時，應(yīng)采取糾正措施或緊急措施

8、。19中國藥品生物制品檢定所 管理要求-管理評審（十二）管理評審是對管理體系的適用性、有效性作定期的評審，使之得到不斷改進與完善，以保證管理體系持續(xù)適用與有效運行。20中國藥品生物制品檢定所 實驗室-人員檢驗實驗室應(yīng)保證所有操作專門設(shè)備（氣相色譜議、高效液相色譜儀、顯微鏡、集菌器等）、從事檢驗、數(shù)據(jù)復(fù)核與簽發(fā)報告人員的能力。對從事特定工作（如高壓滅菌）的人員，應(yīng)根據(jù)相應(yīng)的教育、培訓(xùn)、經(jīng)驗和技能進行資格確認。應(yīng)制定實驗人員的技能目標和教育培訓(xùn)計劃等。21中國藥品生物制品檢定所 實驗室-設(shè)施和環(huán)境條件設(shè)施和環(huán)境條件：實驗室的環(huán)境條件應(yīng)能滿足檢驗工作的需要，實驗室的設(shè)施、檢驗場地等應(yīng)便于檢驗工作的正

9、常運行且不應(yīng)對人員健康、安全構(gòu)成危害；檢驗場所環(huán)境條件符合檢驗要求。22中國藥品生物制品檢定所 無菌/微生物限度檢查環(huán)境保證培養(yǎng)基保證無菌性檢查靈敏度檢查有效的方法方法驗證SOP操作有效的結(jié)果可靠的結(jié)論結(jié)果判斷23中國藥品生物制品檢定所原料 輔料 設(shè)備環(huán)境藥品（食品）人員 實驗人員 培養(yǎng)基實驗器材實驗環(huán)境檢驗結(jié)果待檢樣品圖25 藥品食品生產(chǎn)過程中可能污染微生物的主要環(huán)節(jié)圖26 藥品食品微生物檢查過程中可能污染微生物的主要環(huán)節(jié)污染微生物的來源24中國藥品生物制品檢定所微生物實驗室保障系統(tǒng)實驗室的建設(shè)： 藥品檢驗用微生物實驗室的建設(shè)方面目前缺乏系統(tǒng)研究，不能簡單照搬工廠GMP車間的建設(shè)要求或其他行

10、業(yè)要求，應(yīng)在滿足GLP要求的原則下，結(jié)合藥品微生物檢驗任務(wù)的需要合理規(guī)劃。實驗室管理規(guī)范： 一個實驗室達標與否，以及是否正常運行，更主要地依賴于嚴格的管理規(guī)范，這不僅是保證檢驗質(zhì)量的要求，也是目前實驗室認證認可的主要要求。標準化研究與發(fā)展 人、機、物料和環(huán)境25中國藥品生物制品檢定所實驗室改造示例：原布局圖26中國藥品生物制品檢定所實驗室改造示例：擬定布局圖27中國藥品生物制品檢定所實驗室改造示例：建議布局圖128中國藥品生物制品檢定所實驗室改造示例：建議布局圖229中國藥品生物制品檢定所實驗室的建設(shè)（硬件）潔凈實驗條件有效性：整體10000級、局部100級。安全性：保護樣品、人員和環(huán)境?？刹?/p>

11、作性：方便、快捷、順暢。潔凈實驗條件的維護、驗證陽性菌實驗室達到P2生物安全標準30中國藥品生物制品檢定所實驗室的建設(shè)（軟件）中檢所抗生素室微生物實驗室質(zhì)量管理體系編寫說明及批準頁1 實驗室概況1.1 實驗室簡介 1.2 實驗室通訊資料 1.3 實驗室認可項目/參數(shù)表1.4 實驗室平面圖及功能區(qū)域 1.5 儀器設(shè)備總覽1.6 常備試劑耗材一覽表1.7 實驗室發(fā)展目標2 管理規(guī)范2.1 安全管理2.2 業(yè)務(wù)流程2.3 人員管理（6個SOP）2.4 樣品管理（3個SOP）3 標準操作規(guī)程3.1 檢驗工作SOP（13個）3.2 儀器操作SOP（30個）3.3 實驗記錄SOP（9個）4 實驗室保障4.

12、1 實驗室設(shè)施、設(shè)備及消耗品供應(yīng)商確定原則4.2 實驗室設(shè)施服務(wù)商4.3 實驗設(shè)備供應(yīng)商4.4 實驗室消耗品供應(yīng)商31中國藥品生物制品檢定所 實驗室-檢驗方法與方法的確認檢驗方法與方法的確認：檢驗實驗室應(yīng)采取適宜的方法和程序控制檢驗全過程（抽樣、樣品處置、運輸、存儲和檢驗）；檢驗方法的選擇（法定標準、實驗室制定的方法、新的檢驗方法）；檢驗方法的驗證。32中國藥品生物制品檢定所 實驗室-儀器設(shè)備及標準物質(zhì)儀器設(shè)備及標準物質(zhì)：實驗室使用儀器設(shè)備的種類、數(shù)量、各種參數(shù)應(yīng)滿足承擔的檢驗的需要；儀器應(yīng)有專人管理，定期校驗檢定，儀器設(shè)備的使用日期、狀態(tài)與使用人簽名的記錄等；實驗室應(yīng)有專人負責標準物質(zhì)的管理

13、。33中國藥品生物制品檢定所 實驗室-檢驗的溯源用于檢驗的所有設(shè)備及對檢驗結(jié)果的準確性與有效性有顯著影響的輔助設(shè)備在投入使用前應(yīng)進行校準；應(yīng)制定校準計劃和程序；以確保實驗室的測量可追溯到已有國家計量基準。34中國藥品生物制品檢定所微生物溯源調(diào)查 1、是不是微生物？ 2、是什么微生物？ 3、微生物來自哪里？參見：FTIR法用于藥品檢出菌與藥品微生物檢驗潔凈室環(huán)境菌的相似性考 察藥學(xué)學(xué)報，2007，42（11）：11891194 判斷無菌檢查陽性結(jié)果有效性的實驗探討藥物分析雜志， 2008， 28（05）：6671 35中國藥品生物制品檢定所1、是不是微生物？（1）、液體培養(yǎng)基渾濁 物理變化？化學(xué)

14、變化？生物學(xué)變化？（2）、平板上的菌落 瓊脂表面、瓊脂中、瓊脂和平皿夾層 菌落or藥渣？36中國藥品生物制品檢定所菌落or藥渣？37中國藥品生物制品檢定所38中國藥品生物制品檢定所菌落or藥渣？經(jīng)60Co射線大劑量照射再檢驗延長培養(yǎng)時間到7天重新劃線培養(yǎng)鏡檢39中國藥品生物制品檢定所2、是什么微生物？宏觀：生長形態(tài)微觀：鏡檢鑒定：生化鑒定（API、BD） 核酸鑒定（16sRNA、DNA） 40中國藥品生物制品檢定所3、微生物來自哪里？ 相似性分析 同源性分析 脈沖場電泳（PFGE）、傅立葉紅外（FTIR） 41中國藥品生物制品檢定所欣弗事件 圖29 欣弗培養(yǎng)物42中國藥品生物制品檢定所欣弗事件

15、 肺炎克雷伯肺炎亞種 巨大芽孢桿菌 粘質(zhì)沙雷菌 圖30 欣弗培養(yǎng)物分離菌株鏡檢43中國藥品生物制品檢定所編號濾筒中形態(tài)革蘭染色BD鑒定0206L渾濁，產(chǎn)氣1、G-球桿菌2、G-短桿菌1、肺炎克雷伯肺炎亞種（Klebsiella pneumoniae ssp pneumoniae）；2、粘質(zhì)沙雷菌（Serratia marcescens）0206G渾濁，劇烈產(chǎn)氣1、G-球桿菌2、G-短桿菌1、肺炎克雷伯肺炎亞種（Klebsiella pneumoniae ssp pneumoniae）；2、粘質(zhì)沙雷菌（Serratia marcescens）0112G致密片狀、絮狀物，振搖不散G+長鏈桿菌（液體

16、培養(yǎng)物直接涂片）0104L顆粒狀懸浮物，振搖能散G+長鏈桿菌（液體培養(yǎng)物直接涂片）298L；298G渾濁，產(chǎn)氣1、G-球桿菌2、G-短桿菌1、肺炎克雷伯肺炎亞種（Klebsiella pneumoniae ssp pneumoniae）；2、粘質(zhì)沙雷菌（Serratia marcescens）303L；303G渾濁，產(chǎn)氣1、G-球桿菌2、G-短桿菌1、肺炎克雷伯肺炎亞種（Klebsiella pneumoniae ssp pneumoniae）；2、陰溝腸桿菌（Enterobacter cloacae）305L；305G渾濁，產(chǎn)氣1、G-球桿菌2、G-短桿菌1、肺炎克雷伯肺炎亞種（Klebsi

17、ella pneumoniae ssp pneumoniae）；2、粘質(zhì)沙雷菌（Serratia marcescens）306L；306G渾濁，產(chǎn)氣G-球桿菌肺炎克雷伯肺炎亞種（Klebsiella pneumoniae ssp pneumoniae）307G渾濁，產(chǎn)氣G-球桿菌肺炎克雷伯肺炎亞種（Klebsiella pneumoniae ssp pneumoniae）308L渾濁（Alcaligenes faecalis）308G致密片狀、絮狀物，振搖不散G+長鏈桿菌（液體培養(yǎng)物直接涂片）309L渾濁（Alcaligenes faecalis）309G致密片狀、絮狀物，振搖不散G+長鏈桿菌

18、（液體培養(yǎng)物直接涂片）304G渾濁G-桿菌嗜麥芽寡養(yǎng)單胞菌（Stenotrophomonas maltophilia）44中國藥品生物制品檢定所欣弗事件 頭狀葡萄球菌頭狀亞種（Staphylococcuscapitis ssp capitis）溶血葡萄球菌（Staphylococcushaemolyticus）緩癥鏈球菌（Streptococcusmitis）科氏葡萄球菌科氏亞種（Staphylococcuscohnii sspcohnii）藤黃微球菌（Micrococcusluteus）溶血葡萄球菌（Staphylococcushaemolyticus）。監(jiān)測到的環(huán)境菌株45中國藥品生物制品

19、檢定所欣弗事件2月12日3月16日共完成107批克林霉素磷酸酯注射液的無菌檢查，共發(fā)現(xiàn)7批樣品無菌檢查不符合規(guī)定（不合格率約為6.5），涉及4個生產(chǎn)企業(yè)。2月12日4月5日共完成90批阿奇霉素注射液的無菌檢查，共發(fā)現(xiàn)3批樣品無菌檢查不符合規(guī)定（不合格率約為3.3），不合格品種涉及3個不同生產(chǎn)企業(yè)。46中國藥品生物制品檢定所粉針劑無菌檢查示例：1、無菌室清洗、浮游菌監(jiān)測，收集回風口浮游菌以備與樣品來源微生物比對；2、按無菌操作規(guī)程著裝、進場，以消毒液洗手，涼干，用酒精棉球搽手，涼干，在營養(yǎng)瓊脂平板表面壓按指印，以監(jiān)控手部帶入微生物；3、樣品瓶經(jīng)消毒液搽拭，100級條件下涼干，蓋口用酒精棉球搽拭、

20、過火，搽過瓶蓋的棉球再在營養(yǎng)瓊脂平板搽拭，以監(jiān)控瓶蓋口可能污染的微生物；4、取一組兩聯(lián)濾器，一筒作為陰性對照，另一筒用于樣品檢查，以少量0.1無菌蛋白胨溶液潤濕濾膜，抽干，每筒預(yù)加入0.1無菌蛋白胨溶液約50ml；5、取一支10ml一次性注射器，吸取5ml 0.9生理鹽水趟洗后從排氣孔注入陰性對照筒，用同一注射器從同一容器中取5ml 0.9生理鹽水，按無菌操作程序注射入樣品瓶中，充分振蕩、溶解，吸出藥液從排氣孔轉(zhuǎn)移至盛有50ml沖洗液的樣品檢查濾筒中；6、陰性對照筒和樣品檢查筒同法處理，濾過，以100ml/次每膜沖洗濾膜，各沖洗2次，抽干，取400ml裝量的培養(yǎng)基一瓶，陰性對照筒和樣品檢查筒各灌注100ml、按規(guī)定條件培養(yǎng)，余下的200ml培養(yǎng)基在100級條件下重新密閉、移出無菌室置室溫條件下繼續(xù)觀察監(jiān)控。47中國藥品生物制品檢定所 實驗室-抽樣抽樣：實驗室應(yīng)有相關(guān)抽樣規(guī)定和程序，對抽樣人員、抽樣步驟、抽樣方法、最終樣品的制作、抽樣工具及盛樣工具等做出具體規(guī)定；抽樣方法應(yīng)能保證樣品的代表性；抽樣量一般為檢驗用的3倍。48中國藥品生物制品檢定所 實驗室-檢驗樣品的處置檢