二維混合機清潔再驗證方案-01(共9頁)

1、濟寧市安康制藥有限責任公司 二維混合機清潔再驗證方案 第 PAGE 10 頁 共 NUMPAGES 10 頁 起草人2014年 月 日審核人2014年 月 日批準人2014年 月 日生效日期2014年 月 日文件標題二維運動混合機清潔再驗證方案文件編碼QJ-YZ/AKST000版本號00起草人起草日期2014年月 日審核人審核日期 2014年月 日批準人批準日期 2014年月日生效日期 2014年月日頁 數共 10頁1.主題(zht)內容與適用范圍 本方案(fng n)規(guī)定了二維運動(yndng)混合機清潔再驗證的要求和內容。通過再驗證確保設備清潔規(guī)程的適用性和清潔方法的可行性，從而保證設備清

2、潔后符合工藝要求。 本方案適用于二維運動混合機清潔的再驗證。2. 引用標準藥品GMP指南 質量管理體系分冊驗證管理制度 （文件編碼：YZ/AK-SMP-001）驗證總計劃 （文件編碼：YZ/AK-SMP-002）清潔驗證管理制度（文件編碼：YZ/AK-SMP-007）3. 職責3.1 驗證領導小組負責驗證方案的審核和批準。3.2 馬麗負責組織驗證方案的編寫、培訓，并負責驗證結果的匯總分析。3.3 趙峰為驗證小組組長負責驗證方案的實施，對不符合項的整改。全面協調驗證進度。3.4 王召寧、王振宣負責設備清潔的操作及符合項的整改。3.5吳仁敏、徐利成、張淑琴等負責取樣，部分指標的檢測，驗證過程中操作

3、正確性的監(jiān)督及驗證過程中偏差、變更的處理。4.驗證目的通過(tnggu)目檢、活性成分(chng fn)殘留和微生物限度(xind)檢測等手段，確認按所制定的該設備清潔操作規(guī)程清潔設備后，再次使用該設備生產產品時沒有來自上批產品及清潔過程所帶來污染的風險，從而保證即將生產的產品的質量，確保藥品安全有效。5. 概述5.1根據GMP要求，在每次更換品種、規(guī)格、批號或生產工序完成后，要認真按清潔規(guī)程對所有設備、容器、生產場地進行清潔或消毒。設備清潔在制藥生產中占有特殊地位，生產設備的清潔是指從設備表面去除可見及不可見物質的過程。設備清潔驗證是指采用化學和微生物試驗等手段來證明設備按規(guī)定的清潔程序清潔

4、后，設備上殘留的污染物量符合規(guī)定的限度標準要求，消除了即將生產產品受前批產品遺留物及清潔過程中所帶來的污染物污染的風險，從而給患者提供安全、有效的藥品。二維運動混合機用于生產以下產品：谷維素片、復方地西泮片、糠甾醇片三個品種。其中谷維素片、糠甾醇片為常年連續(xù)生產品種，故在清潔驗證項目設計和參照產品選擇時，只考慮谷維素片、糠甾醇片兩個品種。5.2參照產品的選擇及殘留量的計算：5.2.1參照產品的選擇：依據兩產品活性成分溶解度確定，溶解度差的確定為參照產品。我們對兩產品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度進行了分析、比較：序號產品名稱主要活性成份在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1谷維素片谷維素不溶于水溶

5、于乙醇，易溶于堿性乙醇2糠甾醇片糠甾醇不溶于水微溶于冷乙醇，易溶于熱乙醇。從上表可以看出，糠甾醇較難溶解。所以在清潔驗證時選擇糠甾醇片作為參照產品，檢測活性成分殘留。棉簽濕潤劑選擇熱乙醇。5.2.2 殘留量限度的計算5.2.2.1標準殘留限度（A標）的計算：依據：以10mg/kg的標準計算單位面積設備表面殘留限度值A標（mg/cm2） = EQ F (MACO B最小批產量, Sa) 其中：MACO 10mg/kg-為可接受的最大允許殘留； B最小批產量(chnling)-為下一產品(chnpn)的最小生產批量 150kg； Sa -為接觸(jich)產品的設備表面積。以糠甾醇片換產谷維素片進

6、行殘留量限度計算。因接觸藥品的部位表面積是定值，下一品種的批量值應取最小批量，以取得最差情況下的表面殘留物限度。5.2.2.2產品與設備接觸內表面積Sa(cm2)轉筒內表面積+加料口內表面積+出料口內表面積75000 cm26000 cm23600 cm284600cm25.2.2.3標準殘留量值A標（mg/cm2）：A標（mg/cm2） EQ F (MACO B最小批產量, Sa)= EQ F (10 150, 84600) =0.0177（mg/cm2）5.3 最難清潔部位的確定：根據二維混合機與物料接觸的部位及該設備的構造，確定二維混合機的加料口內表面、出料口內表面、轉筒內壁(取兩個點)

7、為最難清洗部位。清潔驗證時對以上部位進行取樣。5.4 驗證時間的安排本設備清潔驗證將于2014年 月進行。清潔驗證是在生產結束對設備清潔后連續(xù)進行三批，以確認清潔操作的持續(xù)有效性，由于連續(xù)生產，設備清潔有效期的驗證只針對第三批實施，檢測項目是微生物限度測定。6. 驗證的內容和方法6.1 風險評估6.1.1 評估范圍評估包括壓片機清潔所涉及的物料、控制系統、關鍵設施、環(huán)境控制和人員操作。6.1.2 評估方法6.1.2.3 進行風險評估使用FMEA技術（失效模式與影響分析），其中FMEA技術包括以下幾點。 風險識別：可能影響產品質量、產量、工藝操作或數據完整性的風險。 風險(fngxin)評定(p

8、ngdng)：包括評估先前確認(qurn)風險的后果，其基礎建立在嚴重程度、可能性及可探測性上。 判定標準：根據醫(yī)藥生產的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為3級。6.1.2.4 嚴重程度的評定等級表（S）等級嚴重程度1由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但對產品質量影響不明顯，可以忽略。2由于清潔不徹底導致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產品質量受到一定影響，導致患者由于成品質量缺陷或藥品不良反應以及副作用而感到不滿意。3由于清潔不徹底導致發(fā)生嚴重污染及交叉污染，影響藥品質量問題而使患者健康有很大損害，甚至可能導致死亡。6.1.2.5 發(fā)

9、生的可能性的評定等級表（P）等級發(fā)生的可能性1發(fā)生可能性極低，如：標準設備進行的自動化操作失敗。2偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習慣造成的人為失誤。3極易發(fā)生，如：復雜手工操作中的人為失誤。6.1.2.6 可探測性的評定等級表（D）等級發(fā)生的可能性1可檢測效果明顯2通過管理手段可檢測3幾乎無法檢測6.1.2.7 風險優(yōu)先系數（ RPN）是事件發(fā)生的可能性、嚴重程度和可探測性三者乘積，用來衡量可能的缺陷，以便采取可能的預防措施。RPN = (嚴重程度(chngd) (發(fā)生(fshng)的可能性) (可探測(tnc)性)6.1.2.8 風險優(yōu)先數量等級判定 RPN4為可接受 4RPN8為合理可行降

10、低（D） RPN8為不可接受6.1.3 對影響清潔驗證效果的工藝參數FMEA 分析評估 序號風險項目潛在失效影響嚴重程度（S）潛在失效原因發(fā)生的可能性（P）可探測性（D）RPN實施措施1設備難于清潔的部位過多21.SOP中關于最難點的清潔規(guī)定不合理2.未按SOP操作2281.修訂SOP2.加強員工培訓，實行隨時監(jiān)控。2人員人員清潔操作失敗。2未按SOP操作。214加強員工培訓，實行隨時監(jiān)控。人員取樣失敗。2未在最難清潔部位取樣。214加強員工培訓，在文件及方案中明確需在最難清潔部位取樣。3原輔料產品活性成分殘留量超標。21.清潔劑選擇不合理；2.人員操作失敗。1241.事先做好清潔劑選擇準備工

11、作，合理選擇恰當的清潔劑；2.加強員工培訓，規(guī)范SOP操作。清潔劑殘留量超標。1清潔劑的選用不恰當，清潔性能差、殘留量高。326合理選擇專屬性強、低殘留的清潔劑。4環(huán)境環(huán)境潔凈度超標導致清潔驗證可能失敗。3空調系統、水系統失效導致清潔驗證失敗。126加強HVAC、水系統的維護保養(yǎng)工作，驗證前予以確認，確保清潔驗證的順利進行。微生物污染導致清潔驗證可能失敗。3126在設備最后一次使用、清潔之前污染情況過于嚴重導致可能失敗。3在設備最后一次使用與清潔之前的時間間隔（待清潔放置時間）太長。126通過清潔驗證確認待清潔放置時間的參數，并寫入操作SOP。在清潔后放置過程中設備被污染。3連續(xù)生產間歇時，已

12、清潔設備在清潔后到下一次使用的時間間隔（清潔后放置時間）過長，再次被污染。126通過清潔驗證確認清潔后放置時間的參數，并寫入操作SOP。5標準取樣標準不具有代表性。3取樣標準未統一。113取樣標準藥品實施指南制定，加強員工培訓。殘留量檢驗標準錯誤。31.殘留量標準制定不合理；2.殘留量標準檢驗方法錯誤。1131.殘留量標準按無菌藥品指南制定；2.QC需采用經驗證的殘留量檢驗方法進行檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。6.1.4 評估(pn )完成填寫“清潔(qngji)驗證風險評估記錄” (編碼(bin m)：YZ/AK-JL-000) 。6.2 驗證前準備：6.2.1 人員培訓：驗證(ynzhng)

13、方案起草人員負責培訓所有參加驗證的人員，并將培訓結果填入“驗證(ynzhng)培訓(pixn)簽字表” (編碼：YZ/AK-JL-000) 。6.2.2 文件確認：檢查所需的文件并填寫“文件確認記錄” (編碼：YZ/AK-JL-000) 。6.2.3 驗證標準6.2.3.1 目檢：目檢無可見的殘留物；用棉簽擦拭設備的關鍵部位，應無污、粉痕。6.2.3.2 微生物限度：50個/棉簽6.2.3.3 活性成分殘留量：若A 測A標，則清潔符合要求。若A 殘留A標，則清潔不符合要求，應重新進行清潔，重新驗證。6.3 二維混合機清潔方法6.3.1 可以拆卸的與藥品直接接觸設備零部件，生產結束拆卸后，運至容

14、器具清洗間，先用飲用水沖洗至目檢無殘留后，再用純化水沖洗一遍，再用消毒劑進行消毒，用黃色絲光毛巾擦干后，放在清潔的容器具架上，置于潔凈環(huán)境中。6.3.2 混合筒先用飲用水沖洗兩遍，再用純化水進行沖洗一遍，再用消毒劑進行消毒。6.3.3 清潔完成后由質檢員檢查并“設備表面清潔檢查記錄” （編碼：YZ/AK-JL-000)，合格方可進行取樣，否則應重新進行清潔。6.4 取樣6.4.1 微生物取樣：采用棉簽擦拭取樣，事先對鑷子棉簽進行消毒滅菌，用鑷子取棉簽在無菌鹽水中濕潤，擦拭規(guī)定的取樣部位，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后4個棉簽放于備好的容器中，按清潔驗證管理制度的要求將

15、樣品標注清晰送質控中心檢測。6.4.2微生物取樣應在化學檢驗取樣之前進行，而且應在另外一處類似難清洗(qngx)部位取樣，以避免造成取樣過程的污染及影響殘留量的準確性。6.4.3 活性成份(chng fn)殘留(cnli)取樣：用熱的95%乙醇潤濕棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓，以除去多余的溶劑，擦拭規(guī)定的取樣部位，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后4個棉簽放于備好的容器中，按清潔驗證管理制度的要求將樣品標注清晰送質控中心檢測。6.5 檢驗6.5.1 微生物檢驗：取擦拭后棉球，加滅菌緩沖液適量，照微生物限度法測定。6.5.2活性成份殘留檢驗按清潔驗證糠甾醇殘留檢測操作規(guī)程的

16、方法測定。計算出測定殘留值與標準殘留值比較，判斷清潔結果的符合性。6.5.3 檢驗批數：共檢驗3批。第3批的取樣增加在清潔24小時后、48小時后、72小時后、96小時后及第7天后進行，以驗證設備清潔的有效期(即清潔后最長存放時間)。6.6 最終驗證結果評價驗證結束后，風險小組人員根據驗證過程及檢測報告，填寫“風險控制結果表”，并按照以下方法判定設備清潔方法是否符合生產工藝的需要：當按照二維混合機清潔操作規(guī)程的操作內容對設備進行清潔消毒，檢測活性成分殘留、微生物限度全部合格，即可判定該設備清潔合格，判定二維混合機清潔操作規(guī)程的操作內容符合谷維素片、糠甾醇片工藝生產需要。如果檢測不合格應采取新的清

17、潔方法，并進行再驗證。6.7 變更控制嚴格按照規(guī)定對變更進行控制。驗證報告中應列出驗證期間對本方案內容所作的任何變更，列出對此修改的主要內容，做好“驗證期間變更主要說明”6.8 再驗證已驗證過的清潔程序通過變更管理進行控制。當發(fā)生下列情況時需進行再驗證：6.8.1 清潔規(guī)程修改（如清潔劑的配方發(fā)生變化，或引入新清潔劑，或清潔參數發(fā)生變化時）并可能影響(yngxing)清潔效果時；6.8.2 當設備發(fā)生變更并可能影響到清潔(qngji)效果時；6.8.3當分組或最差條件發(fā)生變化并可能(knng)影響到驗證結論時（如引入新產品或新設備而形成了新的“最差條件”時）；6.8.4 當日常監(jiān)測中發(fā)現異常結果時；6.8.5 定期兩年后再驗證。對日常清潔規(guī)程監(jiān)測結果的回顧可以作為周期性再驗證。7. 發(fā)放范圍總經理1份、生產副總1份、質量副總1份、生產部1份、