世界科學(xué)2013年,1dna堿基欲添

1、DNA 堿基欲添“新成員”？/編譯盡管 DNA 已經(jīng)存在了數(shù)十億年，但科學(xué)家相信有能力將其改造的更好。當(dāng)來(lái)自佛羅里達(dá)蓋維爾應(yīng)用分子進(jìn)化多想在 DNA 上著手。生物化學(xué)家（Steven Benner）開(kāi)始重新設(shè)計(jì)遺傳分子時(shí)，他卻沒(méi)有，這項(xiàng)設(shè)計(jì)其實(shí)并不怎么高明要是想揭示出謎，從一開(kāi)始就他就底，只有繼續(xù)動(dòng)手再實(shí)驗(yàn)。重新設(shè)計(jì) DNA 的用武之地DNA 主鏈?zhǔn)怯珊貜?fù)的、帶負(fù)電荷的磷酸基團(tuán)的。因負(fù)電荷具有排斥性，受此特性影響，導(dǎo)致在雙體螺旋結(jié)構(gòu)下的雙鏈 DNA 很難粘結(jié)在一起。在自然界中，只有兩組堿基配對(duì)類(lèi)型：腺嘌呤(A)和胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)和鳥(niǎo)嘌呤(G)。這兩組配對(duì)類(lèi)型主要靠氫鍵進(jìn)行互相配對(duì)

2、，但這些氫鍵間的結(jié)合作用很弱，極易被水分子破壞，而細(xì)胞卻是由水注滿的。入，你信賴(lài)的價(jià)值遺傳會(huì)被送至水中的氫鍵上，如果你是從事此項(xiàng)設(shè)計(jì)的化學(xué)家，相信你決不會(huì)這樣做的。盡管生命有多種正當(dāng)理由能塑造這種結(jié)構(gòu)，卻也不了如等科學(xué)家試圖改變其自然屬性的決心。在過(guò)去幾十年學(xué)家們已經(jīng)對(duì)DNA 的基本成分進(jìn)行過(guò)修飾，并開(kāi)發(fā)出A、T、C 和G 以外的堿基字母，并讓它們以類(lèi)似的方式進(jìn)行配對(duì)和。據(jù)介紹，目前仍有不少糾結(jié)亟待解決。迄今為的堿基。止，數(shù)非自然堿基對(duì)能連續(xù)DNA，細(xì)胞仍不能完全利用外源生化重新設(shè)計(jì) DNA 及其遠(yuǎn)親 RNA 已經(jīng)有了用武之地。人造堿基對(duì)已經(jīng)能夠用于檢測(cè)，并在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域可以找到其他用途。但科學(xué)家

3、們依舊對(duì)其全部充滿好奇之心，他們希望最終開(kāi)發(fā)出的有機(jī)體能讓擴(kuò)大的非自然遺傳字母的信息，或誕生出根本不含自然遺傳字母的組。在創(chuàng)造這些生命形式的過(guò)程中，研究可以學(xué)到有關(guān)遺傳分子結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)性制約的知識(shí)，以此判斷自然堿基對(duì)生命有無(wú)必要，或只是簡(jiǎn)單地起著多種方案中的式而已?！氨M管生物在地球上有其特定的存在方式，但一般而言，還會(huì)有其他實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)的方式”，加州（Gerald Joyce）如是說(shuō)。亞斯克的核酸生物學(xué)家德早在上世紀(jì) 70 年代讀的，就開(kāi)始對(duì)改變自然結(jié)構(gòu)感了。化學(xué)家們了各類(lèi)化學(xué)物質(zhì)，從多肽到，有人甚至想嘗試讓構(gòu)建分子跟自然酶一樣，具有其相同的功能，或具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗體，但他們卻在很大程度上忽略

4、了DNA 的作用。從設(shè)計(jì)角度看，化學(xué)家們當(dāng)時(shí)將注意力全部放在了其他所有類(lèi)別的分子上，而忽略了生物學(xué)的中心DNA。1986 年，在理工學(xué)院建立了，嘗試重建 DNA 主鏈。在實(shí)驗(yàn)中，他很快意識(shí)到有時(shí)看似是瑕疵，卻可能是一種特性的表達(dá)。當(dāng)他及團(tuán)隊(duì)成員利用中性化學(xué)（群）基團(tuán)替代主鏈負(fù)電磷酸鹽時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)，任何長(zhǎng)于約 12 個(gè)緣故？為了證明堿基更能經(jīng)得起修飾，的鏈都會(huì)自行折疊。這是否是其需排斥電荷而保持分子延展的開(kāi)始創(chuàng)建類(lèi)似于自然界的堿基對(duì)，但利用的是重新排列的氫鍵單元。他的團(tuán)隊(duì)測(cè)試了兩種新堿基對(duì)：iso-C 和iso-G 及K 和黃嘌呤核苷。實(shí)驗(yàn)顯示，用于DNA 或轉(zhuǎn)錄RNA 的聚合酶竟然能夠自然堿基

5、對(duì)的 DNA，且能將互補(bǔ)的配體DNA 或 RNA 發(fā)育鏈中。核糖體，一種能將 RNA 轉(zhuǎn)錄成蛋白質(zhì)的細(xì)胞機(jī)器，也能基酸后送入發(fā)育蛋白中。含 iso-C 的 RN段，并利用此片段，再添加非自然氨，位于遺傳中心的堿基對(duì)為分子的可延展性給預(yù)留了極大空間。研究遇到，是因?yàn)闅湓于呌谟坞x狀，iso-G 經(jīng)常會(huì)演變成另一種形式與T 結(jié)對(duì)，而非iso-C。多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)競(jìng)相揭示謎底加州褔大學(xué)化學(xué)家（Eric Kool），他所的團(tuán)隊(duì)在利用固定式氫鍵排列開(kāi)發(fā)非自然堿基對(duì)過(guò)程中，創(chuàng)建了一種類(lèi)似于自然堿基T 的堿基對(duì)，除了存有的其他差異外，只是用氟替代了氧原子。被稱(chēng)之為二氫甲苯（簡(jiǎn)稱(chēng)F）的新堿基結(jié)構(gòu)，幾乎與T 堿基形

6、狀完全一樣，只是性。了氫原子的游離但該團(tuán)隊(duì)便發(fā)現(xiàn)，處于氫鍵位置上的F 是非常令人擔(dān)心的，聚合酶仍將其看成是堿基T：在 DNA過(guò)程中，他們?cè)贔 的對(duì)面了A，反之亦然。實(shí)驗(yàn)顯示，只要堿基形狀正確，聚合酶就能準(zhǔn)確地跟蹤到它（按照的說(shuō)法，如果鍵位合適就會(huì)奏效）。然而，其他科學(xué)家們則對(duì)此持懷疑態(tài)度。他們對(duì)氫鍵念念不忘，以至于很難設(shè)想將它替換掉。他們質(zhì)問(wèn)：為什么DNA不需要?dú)滏I，那螺旋的中心。不用氫鍵，就得考慮通常與親水性相關(guān)的親水分子等屬性物質(zhì)。而中保持穩(wěn)定。團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的F 和其他形狀的仿制堿基都是疏水型的能夠讓堿基在雙螺旋結(jié)構(gòu)在的基礎(chǔ)上，的（Floyd Romesberg）擴(kuò)展了疏水堿基的全部技能。從苯

7、和萘分子開(kāi)始，他的團(tuán)隊(duì)創(chuàng)建了各種衍生品。在完全看不出有類(lèi)似自然堿基配對(duì)的跡象中，包括在階段的實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，研究性才能將堿基DNA，如果酶繼續(xù)參與鏈的發(fā)現(xiàn)了兩種需求。在堿基關(guān)鍵位置上的酶必須具備疏水，則還得接受氫鍵的存在。團(tuán)隊(duì)對(duì) 60 個(gè)最精確有效的配對(duì)堿基進(jìn)行過(guò) 3 600 次的篩選，其中MMO2 和 SICS 過(guò)關(guān)。據(jù)介紹，在關(guān)鍵位置上，MMO2 和 SICS在疏水與親水之中。但依然存在，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DNA 進(jìn)行到上億次后，就會(huì)保持非自然狀堿基配對(duì)。如果酶的非自然與自然配對(duì)太過(guò)頻繁，新堿基字母最終將會(huì)。來(lái)自橫濱理化系統(tǒng)與結(jié)構(gòu)生物中心的化學(xué)家平尾一郎，受雙螺旋結(jié)構(gòu)啟蒙一書(shū)的影響，對(duì)創(chuàng)建非自然堿基

8、產(chǎn)生了濃厚并為此展開(kāi)了形狀設(shè)計(jì)。事后他們發(fā)現(xiàn)降低了堿基錯(cuò)配率。2011 年，平尾團(tuán)隊(duì)稱(chēng)，自然疏水堿基對(duì)的DNA（被稱(chēng)之為 Ds 和Diol 1-Px）能獲得 99.7%至 99.92%的高保真。同年，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了另一種非自然堿基對(duì)P 和Z，通過(guò)氫鍵連接，他們實(shí)現(xiàn)了 99.8%的。7月，松散率團(tuán)隊(duì)稱(chēng)，優(yōu)化后的堿基對(duì)，NaM 和 5SICS 的率達(dá)到了 99.6699.99%，與自然 DNA。2012 年早些時(shí)候，英國(guó)分子生物醫(yī)學(xué)研究會(huì)的生化學(xué)家（PhilippHolliger）及其同事展示了他們的研究方法，稱(chēng)使用 XNA 核酸，DNA 或RNA 中通常所含糖已經(jīng)被其他環(huán)結(jié)構(gòu)所替代。該團(tuán)隊(duì)生成了數(shù)十

9、億的自然聚合酶突變體，然后向這些突變體施加選擇性壓力促其進(jìn)化（使DNA轉(zhuǎn)變成XNA），從中比較最具效力的突變體，以此找出最佳者。，聚合酶的形狀就像是一只手，展開(kāi)后的大拇指則為需要發(fā)生改變的關(guān)鍵區(qū)域。該區(qū)域在酶退出后與 DNA 接觸，并有可能起到最終檢查點(diǎn)的作用，以確信能將 XNA 轉(zhuǎn)回 DNA 的酶。正確。團(tuán)隊(duì)還設(shè)計(jì)了一種很難被撬開(kāi)的“聚合酶堅(jiān)果”到目前為止，盡管在體外做了大量的修飾，但研究還是希望能找到可以和處理信息的有機(jī)體。據(jù)特拉華州工程菌是現(xiàn)今已知市微生物射流技術(shù)公司的耶（Philippe Marlire）2011 年，的將非自然堿基融入生命系統(tǒng)的科研成果。他和團(tuán)隊(duì)成員用氯尿嘧啶取代T

10、堿基對(duì)一種 RNA 堿基尿嘧啶，其中的氫鍵被氯替代他們開(kāi)發(fā)了一種自動(dòng)系統(tǒng)，能將堿基逐漸引入到應(yīng)變的大腸桿菌中，使其自身不能制造胸腺嘧啶。約 5 個(gè)月后，有些細(xì)菌在沒(méi)有氯尿嘧啶的狀態(tài)下難以存活，約 90%的胸腺嘧啶因此從組中被“抺掉了”。、和平尾都從事過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞接受其堿基對(duì)的實(shí)驗(yàn)工作，即使細(xì)胞接受了堿基對(duì)，但它們?cè)趫?zhí)行信息處理時(shí)（如重組等）也會(huì)出現(xiàn)麻煩。以前的、來(lái)自得克薩斯大學(xué)的生化學(xué)家魯（Andrew Ellington）稱(chēng)：“這件事并沒(méi)有這么簡(jiǎn)單，我認(rèn)為要花大力氣才能有建樹(shù)?！毖芯烤烤箷?huì)進(jìn)展到什么程度，目前尚不得而知。稱(chēng)，僅僅靠疏水堿基開(kāi)發(fā)有機(jī)體基本上不可行，因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)含有太多的元素，且這些

11、元素已經(jīng)適應(yīng)了與自然堿基的合作。至于將非自然主鏈與非自然堿基整合為一個(gè)有機(jī)體想法，據(jù)的說(shuō)法，現(xiàn)在尚未從理論上獲得足夠的支持。研究堅(jiān)信，即使非自然堿基對(duì)在細(xì)胞中不起作用，他們?nèi)匀豢梢酝度雽?shí)際使用。位于紐約州塔里敦的西門(mén)子醫(yī)療改善對(duì)某些序列中被檢測(cè)到。公司和得克薩斯州的克斯公司，已經(jīng)開(kāi)始使用iso-C 和iso-G 堿基對(duì)用于的檢測(cè)和監(jiān)測(cè)。例如，使用一系列能與患者血樣中 HIV-1 RNA 結(jié)合的相關(guān) DNA 序列，或在非自然堿基能該序列與血樣中的隨機(jī) DNA 序列結(jié)合，HIV-1 RNA 在較低水平能更容易DNA 和 RNA 分子還可以發(fā)生催化反應(yīng)，并能作為藥物來(lái)使用：開(kāi)發(fā)者可以向堿基對(duì)附著化學(xué)

12、基團(tuán)以此提高序列性能，非自然堿基將會(huì)使其更容易命中序列中的特定位點(diǎn)，而不用每個(gè)C 或G。例如，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在 DNA 中的非自然堿基對(duì)添加了連接基團(tuán)，允許與各種分子進(jìn)行精確連接。目前該團(tuán)隊(duì)正試圖設(shè)計(jì)序列，以獲得比自然同類(lèi)物更有效的催化反應(yīng)。拋開(kāi)實(shí)際應(yīng)用不說(shuō)，研究仍將受到稱(chēng)之為“科幻吸引”的影響，即要對(duì)生物系統(tǒng)進(jìn)行重新設(shè)計(jì)，甚至要對(duì)其進(jìn)行所謂的完善。地球早期生命的形成可能是由遺傳字母決定的，這是因?yàn)樗鼈兪艿搅诉m合的化學(xué)物質(zhì)的“強(qiáng)迫”而繁衍開(kāi)來(lái)。舉例來(lái)說(shuō)，腺嘌呤很容易從氫化 中獲得，可能在生命的初期就已經(jīng)存在了，一旦有機(jī)體具備了一套可供工作的堿基，或許它們就被鎖進(jìn)了這個(gè)系統(tǒng)。強(qiáng)調(diào)，一般人們都認(rèn)為RNA 優(yōu)于DNA，其實(shí)這并不是支持生命存在最有力的地球上。，最好的可能存在于生命誕生之前的如果核酸在另一個(gè)星球上單獨(dú)出現(xiàn)的話，它們會(huì)有相同的堿基對(duì)嗎？認(rèn)為不可能。除非有機(jī)體受到了相同的限制。但可能適用于某些通用規(guī)則，例如，帶重復(fù)電荷的主鏈最初看似有這些傾向，但實(shí)際卻在折疊。這是為了在信