原料藥研究注冊審評關(guān)注點(diǎn)及常見發(fā)補(bǔ)問題

1、原料藥研究審評關(guān)注點(diǎn)及常見發(fā)補(bǔ)內(nèi)容一、原料藥工藝研究二、質(zhì)量控制一、原料藥工藝研究1.1、合成工藝研究1.2、關(guān)鍵工藝及技術(shù)參數(shù)研究1.3、起始原料證明及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1.4、中間體（含粗品）質(zhì)量控制1.5、晶型研究1.6、生產(chǎn)規(guī)模1.7、結(jié)構(gòu)確證1.1、合成工藝研究關(guān)注點(diǎn)：合成路線建立或優(yōu)化需要有文獻(xiàn)依據(jù)樹脂純化異構(gòu)體控制母液套用驗(yàn)證（？）：精制步驟一般不推薦使用回收溶劑。申報(bào) 時(shí)不推薦進(jìn)行溶劑回收特殊試劑（如NaH）等物料控制1.1、合成工藝研究（1）樹脂純化：請根據(jù)樹脂的合成工藝，結(jié)合合成過程中用到的溶劑情況，分析可能存 在的并可能移入之成品中的雜質(zhì)，進(jìn)行樹脂殘留物研究，提供相應(yīng)的研究 資料；

2、同時(shí)請?zhí)峁渲那逑春突罨芯抠Y料。（2）異構(gòu)體控制：起始原料中存在手性中心，需結(jié)合其工藝路線詳細(xì)說明合成中光學(xué)異構(gòu)體的控制情況，提供相關(guān)研究資料及圖譜（3）請補(bǔ)充提供乙醇母液回收套用相關(guān)研究資料（4）請說明工藝中使用NaH的規(guī)格（資料顯示含量為60%），如果使用分 散礦物油，請?zhí)峤粴埩舻V物油清除的相關(guān)工藝研究資料并對可能的殘留情 況進(jìn)行研究說明。1.2、關(guān)鍵工藝及技術(shù)參數(shù)參數(shù)設(shè)定依據(jù)反應(yīng)條件（未研究或未明確參數(shù)）成鹽比例與設(shè)備的匹配性放大效應(yīng)：一般指放大過程中需關(guān)注的傳質(zhì)效應(yīng)或傳熱效應(yīng)，是原料藥工藝方法過程 中必須要解決的試劑問題。放大效應(yīng)往往出現(xiàn)在非均相及放熱現(xiàn)象較明顯的反應(yīng)中：（1）氣液

3、兩相反應(yīng)（催化氫化反應(yīng)）（2） 液液兩相反應(yīng)（相轉(zhuǎn)移催化反應(yīng)）（3） 強(qiáng)堿反應(yīng)（金屬鈉、氫化鈉、有機(jī)鋰、叔丁醇鉀等試劑參與的反應(yīng)）（4） 氧化還原反應(yīng)（四氫鋁鋰、高濃度雙氧水等試劑參與的反應(yīng)）等。（5） 放大效應(yīng)解決不好，易出現(xiàn)雜質(zhì)超標(biāo)、反應(yīng)失控、嚴(yán)重安全事故；1.2、關(guān)鍵工藝及技術(shù)參數(shù)（1）本品合成工藝未對反應(yīng)工藝條件和參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)考察和研究， 請補(bǔ)充，以支持現(xiàn)關(guān)鍵工藝步驟和工藝參數(shù)的確定。（2）本品為*酸#，請對成鹽比進(jìn)行研究，并建立*酸的含量測 定方法，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行控制。（3-1）建議進(jìn)行工藝放大研究，重點(diǎn)關(guān)注可能具有放大效應(yīng)的工 藝步驟（如放大生產(chǎn)中，一般不建議強(qiáng)堿條件下采用DMF

4、做溶 劑），進(jìn)一步確認(rèn)關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)置的合理性， 并請?zhí)峁┡a(chǎn)記錄、檢測圖譜及工藝驗(yàn)證報(bào)告。1.2、關(guān)鍵工藝及技術(shù)參數(shù)（3-2）本品生產(chǎn)工藝中與特戊酰氯甲酯的反應(yīng)為典型放熱反應(yīng)， 因而需要低溫循環(huán)泵冷卻。但加料過程中可能會(huì)引起局部反應(yīng) 濃度過大而使局部放熱效應(yīng)明顯。工藝雜質(zhì)的控制應(yīng)綜合考慮 反應(yīng)器的傳熱效率和傳質(zhì)效率，因此在工藝研究數(shù)據(jù)有限的前 提下，建議對MAP環(huán)上6-位的羥乙基參與反應(yīng)產(chǎn)生的潛在工藝 雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制。1.3、起始原料（1）完整的證明性文件：建議固定外購中間體的供應(yīng)商，并提供購貨發(fā)票、 長期供貨協(xié)議等證明性文件。提供較詳細(xì)的制備工藝，加強(qiáng)對起始原料供 應(yīng)商

5、的質(zhì)量審計(jì)，積累多批次質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)，在質(zhì)量審計(jì)的基礎(chǔ)上簽署長 期供貨協(xié)議。（a)證明性文件：應(yīng)由供應(yīng)商出具（蓋章確認(rèn)），而非申請人（b）提供制備工藝信息不夠詳細(xì)。至少包括合成路線使用試劑（溶劑、催化劑等），考慮信息保密等因素，詳細(xì)的操作過程描述酌情判斷。（c）不同供應(yīng)商：工藝是否一致，質(zhì)量是否相當(dāng)，是否對本品生產(chǎn)過程 有影響。分別進(jìn)行雜質(zhì)譜分析及驗(yàn)證，提供相關(guān)研究資料。1.3、起始原料（2）對于關(guān)鍵或合成步驟短起始原料關(guān)注較高，其他根據(jù)風(fēng) 險(xiǎn)判斷。關(guān)鍵：含有最終成分的母核結(jié)構(gòu)；手性純度直接影響最終 產(chǎn)品質(zhì)量。（3）處理： 將該起始原料的來源、工藝與內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)作為產(chǎn)品 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的附件。如不能充分控

6、制該起始原料的質(zhì)量，則應(yīng)將該起始原料的 生產(chǎn)也納入本品的生產(chǎn)工藝中。1.3、起始原料（1）普通試劑：重點(diǎn)關(guān)注手性拆分試劑，其他試劑（包括成鹽 試劑）接受試劑標(biāo)準(zhǔn)中部分項(xiàng)目作為內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)（審評時(shí)一般關(guān)心 純度即可）。（2-1）限度設(shè)定判斷：限度高低不是判斷內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)高低的重要 依據(jù)。潛在工藝雜質(zhì)分析應(yīng)該有針對性，如主成分結(jié)構(gòu)類似物引 入的雜質(zhì)（苯環(huán)上不同位置的取代物）一般帶入后續(xù)步驟的可能 性較大（關(guān)注應(yīng)大于對強(qiáng)降解雜質(zhì)），最好能獲得起始原料的粗 品進(jìn)行雜質(zhì)檢測。1.3、起始原料（2-2）限度設(shè)定判斷：存在雜質(zhì)是否會(huì)往后“走”，一般與主成 分結(jié)構(gòu)類似物風(fēng)險(xiǎn)較大。還可以根據(jù)后續(xù)多批次積累的數(shù)據(jù)判定 雜

7、質(zhì)限度的合理性和后續(xù)工藝的去除能力（要求臨床研究期間繼 續(xù)分析及數(shù)據(jù)積累做到位）。起始原料和粗品的檢驗(yàn)報(bào)告1%以上的單雜需特別關(guān)注。起始原料鑒別不做強(qiáng)制要求，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)要求有邏輯性。1.3、起始原料（1）請加強(qiáng)起始原料的質(zhì)量控制，完善起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù) 起始原料工藝路線對有毒溶劑/試劑、金屬催化劑（如明確，建議 列出）進(jìn)行檢查和控制，對分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。建議固定起始原 料的來源，根據(jù)起始原料工藝路線對潛在雜質(zhì)（如異位取代雜質(zhì)） 進(jìn)行研究分析，驗(yàn)證起始原料有關(guān)物質(zhì)檢查方法的專屬性；同時(shí)， 積累多批次雜質(zhì)分析數(shù)據(jù)，根據(jù)后續(xù)步驟對主要雜質(zhì)的轉(zhuǎn)化、清 除能力，合理制定起始原料已知及未知單一雜質(zhì)限度。

8、1.3、起始原料（2）2，4-二氯苯乙酸和3，4-二氯苯乙酸均為起始原料2， 6-二氯苯乙酸的位置異構(gòu)體，建議將位置異構(gòu)體檢查列入該 起始原料內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中，并提供方法學(xué)驗(yàn)證資料和以修訂后 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為檢驗(yàn)依據(jù)的檢驗(yàn)報(bào)告。1.4、中間體（含粗品）質(zhì)量控制（1）限度（2）項(xiàng)目：重點(diǎn)關(guān)注異構(gòu)體及后續(xù)能參與反應(yīng)的雜質(zhì)（3）方法學(xué)研究（4）雜質(zhì)歸屬1.4、中間體（含粗品）質(zhì)量控制請完善中間體的質(zhì)量控制。對中間體主要雜質(zhì)（包括副產(chǎn)物、合 成原料引入雜質(zhì)的副產(chǎn)物等，可明確列出具體中間體和雜質(zhì)色譜行 為）進(jìn)行歸屬研究，根據(jù)工藝開發(fā)研究信息、多批次雜質(zhì)分析數(shù)據(jù) 以及后續(xù)步驟對相關(guān)雜質(zhì)的清除能力，合理制定中間體質(zhì)控限

9、度。（1）#的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中異構(gòu)體、含量（純度）限度（HPLC法， 93%以上）缺乏合理依據(jù)，建議結(jié)合工藝開發(fā)信息、多批次數(shù)據(jù)積 累，說明中間體、粗品質(zhì)控限度制定的依據(jù)【需注意分析和研究其 中存在的主要雜質(zhì)情況，尤其是可能引入終產(chǎn)品的雜質(zhì)，如異位取 代雜質(zhì)，嚴(yán)格進(jìn)行控制】，并提供方法學(xué)驗(yàn)證資料。1.4、中間體（含粗品）質(zhì)量控制（2）內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)研究僅考察了精密度和檢測限，建議補(bǔ)充 詳細(xì)的方法學(xué)驗(yàn)證資料，選擇粗品進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，結(jié)合工藝路線 分析可能存在和引入后續(xù)反應(yīng)的雜質(zhì)，并對這些雜質(zhì)進(jìn)行有效控制； 注意羥基異位取代的異構(gòu)體雜質(zhì)的控制【并提供雜質(zhì)對照品的來源、 制備方法、結(jié)構(gòu)確證、標(biāo)準(zhǔn)等研究

10、資料】。（3）歸屬：本品制備工藝中關(guān)鍵中間體#有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜顯示， 在RRT2.3附近檢出0.7%左右的雜質(zhì)，請對中間主要工藝雜質(zhì)進(jìn)行歸 屬研究，分析這些雜質(zhì)是否可能引入終產(chǎn)品中，并進(jìn)行針對性檢查 和控制，提供相關(guān)研究資料。1.5、晶型研究（1）晶型選擇：（a）與原研一致：關(guān)注工藝穩(wěn)定性（批間一致性，即工藝能夠 穩(wěn)定生產(chǎn)出晶型一致的產(chǎn)品）、制劑制備穩(wěn)定性（壓力、粉碎等條 件下穩(wěn)定）、貯存穩(wěn)定性（濕、熱等影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)，長 期試驗(yàn)條件下穩(wěn)定性。作為穩(wěn)定性考察項(xiàng)目）；（b）與原研不一致：理化性質(zhì)差異的評估（不同的溶解性、穩(wěn) 定性、熔點(diǎn)等）說明晶型選擇的合理性（是否影響制劑的安全性、 性能

11、或有效性）穩(wěn)定性（考察對制劑溶出、工藝、穩(wěn)定性等的影 響）建立晶型控制標(biāo)準(zhǔn)；（2）控制1.5、晶型研究本品水溶解性差，文獻(xiàn)報(bào)道本品存在多晶型。請對本品在不同 結(jié)晶溶劑、結(jié)晶條件下晶型進(jìn)行研究，并結(jié)合制劑工藝考察研磨、 壓力條件下晶型的穩(wěn)定情況，同時(shí)，對多批樣品晶型進(jìn)行考察，證 明現(xiàn)工藝得到樣品的晶型一致。（1）原研一致：建議補(bǔ)充熱分析和粉末X射線衍射測定，對本品 的結(jié)晶情況及結(jié)晶水含量做進(jìn)一步研究，并說明本品晶型與原研廠 產(chǎn)品是否一致【建議補(bǔ)充研究資料說明本品立體構(gòu)型的準(zhǔn)確性以及 晶型與原研產(chǎn)品的一致性。】。1.5、晶型研究（2）與原研不一致：鑒于本品在水中的溶解度不好且用于口服，請對晶 型進(jìn)

12、行進(jìn)一步的研究，以考察采用不同溶劑、溫度、時(shí)間、壓力等結(jié)晶條 件下是否有多晶型情況，并考察各種晶型在穩(wěn)定性、溶解度、生物學(xué)等方 面存在的差異，選擇優(yōu)勢晶型，明確原料藥晶型種類、純度、質(zhì)控方法， 并考察樣品晶型的一致性和穩(wěn)定性。本品為水難溶性藥物，專利文獻(xiàn)顯示本品具有多晶型現(xiàn)象，請補(bǔ)充晶 型的研究，注意考察不同的結(jié)晶條件、研磨、壓力下的晶型變化，并考察 各種不同晶型的溶解性(具體溶解量)的差異【建議對影響本品晶型的因素 進(jìn)行研究并說明不同晶型對本品制劑藥效的影響】。如研究后擬采用不同 晶型的混合物，請?zhí)峁┫嚓P(guān)文獻(xiàn)資料或試驗(yàn)資料，說明單一晶型和混合晶 型的有效的檢查方法【請?zhí)峁┻B續(xù)生產(chǎn)的三批樣品的

13、晶型表征資料】。1.5、晶型研究（3）穩(wěn)定性：本品存在多晶型，因干燥條件不同可以得到無水物、 一水物和二水物，請進(jìn)一步對干燥工藝參數(shù)進(jìn)行考察，證明現(xiàn)工藝 條件下批間晶型的一致性。同時(shí)，結(jié)合制劑生產(chǎn)工藝條件，考察原 料藥在研磨、粉碎、熱等條件下晶型變化情況。工藝穩(wěn)定性：本品的晶型研究不夠全面，考慮到本品為口服制劑的原料藥，建議考察批間樣品晶型的一致性。 晶型穩(wěn)定性：本品存在多晶型現(xiàn)象，請考察制劑生產(chǎn)（微粉化和混合工藝中）及貯存過程中主藥晶型是否發(fā)生變化。1.6、生產(chǎn)規(guī)模（1）小于注冊批規(guī)模10倍可以放大10倍，應(yīng)基于工藝開發(fā)、 生產(chǎn)設(shè)備能力、工藝放大研究、工藝驗(yàn)證等研究，綜合評估工藝 商業(yè)化生產(chǎn)

14、能力，確定生產(chǎn)規(guī)模（尤其特殊工藝、特殊劑型風(fēng) 險(xiǎn)？）。（2）商業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模不是企業(yè)自己隨意承諾的，而是應(yīng)與研究 相適應(yīng)，并經(jīng)CDE確認(rèn)。 原料應(yīng)與制劑相適應(yīng)，能做到Kg級最好。1.6、生產(chǎn)規(guī)模（1）與制劑臨床適應(yīng)癥的用量相一致；（2）規(guī)格的大小，如規(guī)格為5-10mg，申報(bào)資料僅取幾百g原料，實(shí)際很難 操作，一般不同意；（3）是否是手工操作，或有設(shè)備、有參數(shù)及過程可控制，則與大生產(chǎn)銜接較好，那么即使45萬片也可以接受；（4）放大效率的可行性。如溶液劑放大比較容易；如緩控釋制劑，放大 效應(yīng)明顯，要求申報(bào)規(guī)模需與實(shí)際大生產(chǎn)規(guī)模一致（臨床研究用樣品的生 產(chǎn)規(guī)模應(yīng)接近或達(dá)到商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模）。具體問題具體分

15、析，工藝過程實(shí)在無法放大也不用強(qiáng)求。報(bào)臨 床階段一般不要求批記錄和工藝驗(yàn)證。1.6、生產(chǎn)規(guī)模（1）建議結(jié)合擬定商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模說明申報(bào)規(guī)模的合理性，如有必要， 請進(jìn)行工藝放大生產(chǎn)研究，提供批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)報(bào)告 等。（2）三批中試樣品的批量為0.224-0.271kg，請明晰擬定的商業(yè)化生 產(chǎn)規(guī)模，在此基礎(chǔ)上考慮是否需進(jìn)一步的放大研究。（3）本品現(xiàn)試制批量約1.4kg，規(guī)模較小，建議繼續(xù)進(jìn)行工藝放大 研究，提供不同批量工藝信息匯總，包括試制地點(diǎn)、所用設(shè)備、投 料量、主要工藝參數(shù)、收率等，并分析生產(chǎn)規(guī)模放大對產(chǎn)品質(zhì)量的 影響。另請基于工藝研究數(shù)據(jù)，制訂精制前粗品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1.7、結(jié)構(gòu)確證元

16、素組成：元素分析（一般要求誤差不超過0.3）、高分辨質(zhì) 譜元素組成。平面結(jié)構(gòu)：UV、IR、NMR、MS。同位素豐度：Cl、Br、B等元素，同位素豐度較明顯，含這些 元素的化合物質(zhì)譜必須具備相應(yīng)特征的同位素峰。如含一個(gè)Cl 原子的化合物的特征峰為M:M+2約為3:1；含兩個(gè)Cl原子為M： M+2：M+4約為9:6:1；含一個(gè)Br原子的特征峰為M:M+2約為1:1； 含B原子特征為M-1：M約為1:4。1.7、結(jié)構(gòu)確證立體結(jié)構(gòu)：直接法單晶X-衍射；間接法圓二色譜、核 磁共振（如NOE/NOESY）、比旋度、化學(xué)反應(yīng)的立體選擇性、 手性HPLC。晶型：粉末X-衍射（XRPD）、IR、拉曼光譜法、熔點(diǎn)

17、、熱分 析（DSC、TGA）、光學(xué)顯微鏡等。結(jié)晶水/結(jié)晶溶劑（溶劑化物/水合物）：熱分析、干燥失重、 水分或溶劑量、元素分析、單晶X-衍射。1.7、結(jié)構(gòu)確證（1）委托證明性資料不全（如未提供委托合同、圖譜未蓋公章等），可不用太關(guān)注。（2）中間體及雜質(zhì)一般僅提供NMR及MS部分結(jié)構(gòu)確證資料，如有合 成工藝幫助證明也能接受。其他特殊雜質(zhì)對照品（如對映異構(gòu)體、非 對映異構(gòu)體雜質(zhì)、同分異構(gòu)體）需結(jié)合制備工藝相應(yīng)增加其他確證手 段，總之確證信息能滿足確證目標(biāo)要求就行。（3）確證資料存在缺陷。（4）關(guān)注結(jié)晶水或溶劑化物的確認(rèn)。（5）如有手性，特別關(guān)注空間結(jié)構(gòu)（立體構(gòu)型）的確證。（6）如含有Cl、Br、B等

18、元素，應(yīng)特別關(guān)注質(zhì)譜中同位素峰。1.7、結(jié)構(gòu)確證（1）由于起始原料#為外購，僅通過核磁共振氫譜不能證明其 結(jié)構(gòu)特征，請進(jìn)行針對性的確證研究，特別需關(guān)注構(gòu)型異構(gòu)情況。（2）元素分析表明，樣品中C元素的含量與理論值差異超過 0.3%，故請分析其原因，并提供符合要求的元素分析結(jié)果，增加 對F元素的測定結(jié)果。（3）請補(bǔ)充提供三批樣品的DSC和TGA研究資料及圖譜，以進(jìn) 一步確證本品的固態(tài)特征及結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑等情況。1.7、結(jié)構(gòu)確證（4）本品結(jié)構(gòu)中存在#個(gè)手性碳，請補(bǔ)充進(jìn)行相關(guān)的研究 以確證本品的立體構(gòu)型。（5）質(zhì)譜中出現(xiàn)的質(zhì)譜峰426.0910，解析為M+Na峰，質(zhì)譜圖 中應(yīng)與*分子式特征相符的同位

19、素峰（自然豐度比例約為3:2） 不明顯，建議提供質(zhì)譜圖局部放大圖。且426.0910與*豐度最 大的分子離子峰（M=402、M+Na=425）不相符；建議完善 質(zhì)譜分析。二、原料藥質(zhì)量研究2.1、有關(guān)物質(zhì)2.2、異構(gòu)體2.3、基因毒性雜質(zhì)2.4、重金屬2.5、殘留溶劑2.6、對照品2.1、有關(guān)物質(zhì)（1）雜質(zhì)譜分析是否合理：關(guān)注（a）與原研及國外藥典比較缺少主要目標(biāo)雜質(zhì)；（b）異構(gòu)體雜質(zhì)是否缺失，尤其注意同分異構(gòu)體雜質(zhì)；（c）強(qiáng)降解及穩(wěn)定性考察（包括影響因素）明顯的降解雜 質(zhì)；（d）同系列藥物比較存在的主要降解雜質(zhì)。如不合理，發(fā) 補(bǔ)差不多推翻重來；（e）考察粗品（或母液）（2）雜質(zhì)歸屬及結(jié)構(gòu)鑒定

20、不符合要求； 原料藥的雜質(zhì)限度 ：制劑的雜質(zhì)限度：2.1、有關(guān)物質(zhì)每日原料藥最大劑量報(bào)告限度鑒定限度質(zhì)控限度2g0.05%0.10%或1.0mg0.15%或1.0mg2g0.03%0.05%0.05%報(bào)告 限度最大日劑量1g1g限度0.1%0.05%鑒定 限度最大日劑量1mg1mg10mg10mg2g2g限度1.0%或5g0.5%20g0.2%或2mg0.10%質(zhì)控 限度最大日劑量10mg10mg100mg100mg2g2g限度1.0%或50g0.5%或200g0.2%或3mg0.15%2.1、有關(guān)物質(zhì)（3）與原研雜質(zhì)譜比對：是否比對？比對是否一致？不 一致是是否按ICH進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并制定合

21、理限度？（4）限度設(shè)定的合理性： 制劑限度較原料藥高,需合理解釋降解？2.1、有關(guān)物質(zhì)（1）建議結(jié)合本品的制備工藝（包括起始物料的工藝）、降解試驗(yàn)情況， 對產(chǎn)品中潛在的工藝雜質(zhì)（副產(chǎn)物、中間體、起始物引入雜質(zhì)等）、降解 產(chǎn)物進(jìn)行全面分析【請?jiān)谌娣治霰酒冯s質(zhì)譜（加強(qiáng)對合成副產(chǎn)物、起始 原料引入雜質(zhì)的后續(xù)反應(yīng)產(chǎn)物、可能的降解途徑和降解產(chǎn)物）的基礎(chǔ)上】， 根據(jù)雜質(zhì)譜的分析進(jìn)一步驗(yàn)證檢查方法的專屬性；注意提供粗品（或粗品母液）的色譜圖；強(qiáng)制降解試驗(yàn)注意采用適度 的破壞條件，考察主峰純度、質(zhì)量守恒情況，分析可能的降解途徑、降解 產(chǎn)物，對主要雜質(zhì)進(jìn)行歸屬研究；補(bǔ)充溶液的穩(wěn)定性以及方法的耐用性、 重復(fù)性等

22、方法學(xué)研究，參照相關(guān)技術(shù)要求，合理制定有關(guān)物質(zhì)限度【如必 要應(yīng)考慮修訂方法，并采用修訂后方法重新與原研產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)對比研 究】。2.1、有關(guān)物質(zhì)（2-1）請?zhí)峁┍酒反制返姆蛛x圖譜，結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果，參照 相關(guān)指導(dǎo)原則對于大于0.1%的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確認(rèn)并制訂合理限度。（2-2）提供的高溫、光照影響因素試驗(yàn)及熱破壞試驗(yàn)樣品圖譜顯 示主峰與鄰近降解產(chǎn)物分離不完全【本品穩(wěn)定性試驗(yàn)中提供的加 速及長期留樣試驗(yàn)的有關(guān)物質(zhì)檢查圖譜顯示，主峰及相鄰雜質(zhì)峰 (相對保留時(shí)間0.90)均未達(dá)到基線分離】，方法的專屬性達(dá)不到要 求，故請進(jìn)一步優(yōu)化色譜條件，并重新提供有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果。2.1、有關(guān)物質(zhì)（3）雜質(zhì)鑒定：

23、根據(jù)質(zhì)量研究、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果可知本品含 有一個(gè)較大含量的單一雜質(zhì)，長期留樣24個(gè)月其超過2.3%，建 議對其進(jìn)行歸屬，并請參照雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則對本品未知 雜質(zhì)進(jìn)行詳細(xì)研究，包括與上市品進(jìn)行詳細(xì)的雜質(zhì)對比研究。 請根據(jù)上述研究結(jié)果分析單一未知雜質(zhì)、總未知雜質(zhì)限度的合 理性。2.1、有關(guān)物質(zhì)（4）雜質(zhì)譜比對：有關(guān)物質(zhì)方法修訂完善后，重新與原研產(chǎn)品雜質(zhì)情況進(jìn)行對比研究?！窘ㄗh參照相關(guān)指導(dǎo)原則，以原發(fā)產(chǎn)品為對照，采用LC/MS 或其他合適的方法對本品雜質(zhì)種類和含量進(jìn)行系統(tǒng)比較研究，并 采用列表形式分析研究結(jié)果，提供相應(yīng)的研究資料及圖譜，以確 認(rèn)本品和上市產(chǎn)品的質(zhì)量一致性?！俊靖鶕?jù)結(jié)果確定有關(guān)物質(zhì)方

24、法以及合理限度?！?.1、有關(guān)物質(zhì)（5）限度：標(biāo)準(zhǔn)中所定的有關(guān)物質(zhì)限度偏寬，請根據(jù)相關(guān)指導(dǎo) 原則的要求對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步研究和控制，制定合理的檢查 方法及限度。對于含量0.1以上的雜質(zhì)，應(yīng)明確其結(jié)構(gòu)并設(shè)法 降低其含量；對于超過質(zhì)控限度的雜質(zhì)，應(yīng)提供相關(guān)的安全性研 究資料；對于單個(gè)未知雜質(zhì)，應(yīng)嚴(yán)格規(guī)定其限度?！鞠薅鹊囊罁?jù)不充分，請結(jié)合文獻(xiàn)資料、相關(guān)的指導(dǎo)原則或 藥理毒理的實(shí)驗(yàn)結(jié)果說明限度依據(jù)。】【請根據(jù)雜質(zhì)研究指導(dǎo)原則的要求對有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行進(jìn)一步研究 和控制，單個(gè)未知雜質(zhì)的限度應(yīng)符合指導(dǎo)原則的限度要求，并根 據(jù)實(shí)測結(jié)果酌情修訂總雜質(zhì)限度?！?.2、異構(gòu)體雜質(zhì)研究（1）方法學(xué)：分離度、靈敏度及限度

25、設(shè)定是否合理；（2）穩(wěn)定性；（3）其他未知雜質(zhì)也應(yīng)符合鑒定限定。2.2、異構(gòu)體雜質(zhì)研究（1）目前確定的限度偏寬，請?zhí)峁┫薅却_定依據(jù)，同時(shí)建議繼 續(xù)積累更多批次的檢測數(shù)據(jù)，進(jìn)一步嚴(yán)格限度。（2）本品含有三個(gè)手性中心，建議進(jìn)一步完善非對映異構(gòu)體的 研究，并請注意研究強(qiáng)制降解試驗(yàn)、穩(wěn)定性試驗(yàn)中手性中心立體 構(gòu)型的穩(wěn)定性。（3）在所提供的S-異構(gòu)體檢查色譜圖中，在位于空白溶劑峰之 后，S-異構(gòu)體峰之前的位置出現(xiàn)了較為明顯的幾個(gè)峰（均大于 0.10%），未作說明，請補(bǔ)充提供相關(guān)研究資料和說明。2.3、基因毒性雜質(zhì)研究ICHM7關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的分類及控制措施：注：1、按照ICH S9的抗腫瘤新藥的申請。

26、2、藥品本身在治療濃度下具有基因毒性的分類定義擬定控制措施（詳見第7和8部分）1已知誘變致癌性控制不高于化合物可接受限度2已知具有誘變性，致癌效應(yīng)未 知（細(xì)菌誘變呈陽性*，無嚙齒動(dòng) 物致癌數(shù)據(jù)）控制不高于可接受限度（適當(dāng)?shù)腡TC）3警示結(jié)構(gòu)，與原料藥結(jié)構(gòu)無關(guān)無誘變性數(shù)據(jù)控 制 不 高 于 可 接 受 限 度 （ 適 當(dāng) 的 TTC）或檢測細(xì)菌誘變含量：如果非 誘變性=第5類；如果具有誘變性=第2 類4警示結(jié)構(gòu)，與原料藥或有關(guān)物 質(zhì)有相同警示（例如，工藝中間 體），經(jīng)測試為無誘變性與非誘變性雜質(zhì)同等對待5無警示結(jié)構(gòu)，或警示結(jié)果具有 充分的數(shù)據(jù)證明其不具備誘變性 和致癌性與非誘變性雜質(zhì)同等對待階段

27、性TTC控制要求：2.3、基因毒性雜質(zhì)研究基于TTC原理，當(dāng)原料藥中含有多個(gè)遺傳毒性雜質(zhì)時(shí)，按照下述要求進(jìn)行控制：治療時(shí)限=1個(gè)月112個(gè)月110年10年終生日攝入量（ug/天）12020101.52.3、基因毒性雜質(zhì)研究（1）磺酸酯類：甲磺酸烷基酯，如甲磺酸甲酯（MMS）和甲磺酸乙酯（EMS）， 是甲磺酸與甲醇，乙醇，或其它低級醇形成的酯。特別是在以甲磺酸 鹽或甲磺酸酯形式存在的藥物活性成分中或其合成過程中用到了甲磺 酸的藥物活性成分中，甲磺酸烷基酯會(huì)被視為潛在雜質(zhì)。在以羥乙基 磺酸鹽，苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽形式存在的藥物活性成分中也會(huì)發(fā) 現(xiàn)類似的磺酸烷基酯或芳基酯污染。藥物活性成分的生產(chǎn)是

28、否涉及到在甲磺酸（或羥乙基磺酸，苯磺 酸，對甲苯磺酸）或相應(yīng)的酰氯存在的情況下，使用了低級脂肪酯， 如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇的情況？如果是這種情況的話，甲磺 酸烷基酯或類似苯磺酯烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯的形成可能性是否 已被降至最低？是否存在有效的精制步驟？2.3、基因毒性雜質(zhì)研究（2）低分子鹵代烴類：氯乙烷、氯甲烷為基因毒性雜質(zhì)，懷疑 其他低分子鹵代烴類也有類似的作用。在氨基物鹽酸鹽使用醇類溶劑精制的時(shí)候，基本都會(huì)產(chǎn)生鹵代烴。（3）黃曲霉毒素類（aflatoxin）, N-亞硝基物類(-N=O), 偶氮苯 類等：高基因毒性的致癌物由化合物構(gòu)成，它們不能用TTC值的 方法來進(jìn)行評價(jià)。對這些

29、種類的物質(zhì)需要進(jìn)行特殊的風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)。2.3、基因毒性雜質(zhì)研究含有下述紅圈標(biāo)注基團(tuán)的化合物，有為基因毒性雜質(zhì)的可能：參考：M7(R1) Addendum Step 2 version.docx2.3、基因毒性雜質(zhì)研究（1）識別及限度設(shè)定的合理性。（2）特別關(guān)注方法的靈敏度。2.3、基因毒性雜質(zhì)研究（1-1）工藝中使用了對甲苯磺酸，建議關(guān)注磺酸酯類遺傳 毒性雜質(zhì)的研究。（2）環(huán)氧氯丙烷：原研產(chǎn)品毒理研究顯示環(huán)氧氯丙烷“對 人類具有潛在致癌性”，環(huán)氧氯丙烷限度為1ppm。本品設(shè)定該 項(xiàng)限度為0.3ppm，但方法的檢測限為*，靈敏度不符合要求， 請重新進(jìn)行該項(xiàng)研究，注意提高方法靈敏度，提供全面的方 法學(xué)

30、驗(yàn)證資料，以保證可有效檢出并準(zhǔn)確定量。2.3、基因毒性雜質(zhì)研究（3）苯胺：考慮到苯胺類物質(zhì)為潛在的遺傳毒性雜質(zhì)，建議基于 工藝分析苯胺中的類似結(jié)構(gòu)雜質(zhì)，并結(jié)合相關(guān)技術(shù)要求在苯胺內(nèi)控 標(biāo)準(zhǔn)中制定合理的控制限度，并在終產(chǎn)品中增訂苯胺以及其類似物 的殘留測定，限度需符合相關(guān)技術(shù)要求。【苯胺為潛在的遺傳毒性 雜質(zhì)，建議根據(jù)相關(guān)指導(dǎo)原則要求，嚴(yán)格苯胺的限度】（4）對甲基苯胺：對甲基苯胺具有潛在基因毒性，應(yīng)結(jié)合國內(nèi)外 指導(dǎo)原則和安全性文獻(xiàn)擬定合理的限度訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。參照USP35 附錄（223）二甲基苯胺限度0.002%也認(rèn)可。2.3、基因毒性雜質(zhì)研究（5）羥胺（TTC 2g/d）：起始原料羥胺（可能具有

31、遺傳毒 性）可能在本品中存在殘留，請建立可靠的方法進(jìn)行檢測。（6）甲烷磺酰氯：起始原料A的工藝中使用了試劑甲烷磺酰氯，請關(guān)注潛在甲烷磺酸酯雜質(zhì)的研究。2.3、基因毒性雜質(zhì)研究（7）四氫呋喃+強(qiáng)酸鹽酸：溶劑四氫呋喃酸降解產(chǎn)生4-氯-1-丁醇（說明GC-FID靈敏度可達(dá)1ppm），該雜質(zhì)可能具有基因毒性，建議根據(jù)本品的合成工藝路線，對可能產(chǎn)生的基因毒性雜質(zhì)進(jìn)行分析并 建立可行的方法進(jìn)行研究，同時(shí)根據(jù)研究結(jié)果建立有效的控制策略。4-氯-1-丁醇+氨水中和4-氯丁基氨基甲酸（LC-MS，1ppm）4-氯-1-丁醇與雙光氣（或者光氣）反應(yīng)形成4-氯甲酸氯丁酯，反 應(yīng)物經(jīng)水處理，4-氯甲酸氯丁酯又轉(zhuǎn)化回4

32、-氯-1-丁醇，故控制4-氯- 1-丁醇認(rèn)可。2.3、基因毒性雜質(zhì)研究（8）甲磺酸異丙酯（其他低級醇）：成鹽的甲磺酸（MsOH）與異丙 醇反應(yīng)形成。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，該反應(yīng)在40下反應(yīng)3小時(shí)MSA成鹽過程中 產(chǎn)生甲磺酸異丙酯的最大量為231ppm；再根據(jù)凈化因子為10000計(jì)算（溶于甲苯/異丙醇結(jié)晶設(shè)定為10、與pH9的NaOH反應(yīng)鹽斷裂設(shè)定為10、 與NH4OH反應(yīng)后處理設(shè)定為10、溶于最終的結(jié)晶液設(shè)定為10），在最 壞情況下，231ppm甲磺酸異丙醇經(jīng)凈化后，在原料藥中殘留量為 0.0231ppm。按照使用暴露量限度1.5g/天，口服劑量600mg/天，計(jì)算 得到毒理學(xué)閾值TTC為2.5ppm。

33、即在原料藥中甲磺酸異丙酯的理論含 量低于毒理學(xué)閾值TTC的1/100。而本品的實(shí)際反應(yīng)溫度為40以下（35），甲磺酸異丙酯含量理論上會(huì)更低。2.4、重金屬1類金屬：元素級別口服制 劑PDE注射劑PDE吸入性 制劑 PDE口服制 劑注射制劑吸入性制 劑g/dayg/dayg/dayg/gg/gg/gAs115151.91.51.50.29Cd1563.40.50.60.34Hg14041.240.40.12Pb15550.50.50.52.4、重金屬2類金屬：注：鋨（Os）、銥（Rh）、釕（Ru）、銠（Ir）等雜質(zhì)元素，因無充分的數(shù)據(jù)進(jìn)行 安全性評價(jià)，無法建立任何一種給藥途徑的PDE標(biāo)準(zhǔn)。但由于

34、其性質(zhì)與鉑（Pt）極其 相似，遂參考鉑元素的PDE標(biāo)準(zhǔn)。元素級 別口服制 劑PDE注射劑PDE,g/day吸入性制 劑 PDE,g/day口服制 劑注射制劑吸入性制 劑g/dayg/gg/gg/gCo2A5052.950.50.29Mo2A1801807.618180.76Se2514V2A120121.2121.20.12Ag2B170356.9173.50.69Au2B1301301.313130.13Ir2B1000101.410010.14Os2B1000101.410010.14Pd2B1001011010.1Pt2B1000101.410010.14Rh2

35、B1000101.410010.14Ru2B1000101.410010.14Tl2B88690.80.86.92.4、重金屬3類金屬：元素級 別口服制 劑PDE注射劑PDE,g/day吸入性 制劑 PDE,g/day口服制 劑注射制劑吸入性制 劑g/dayg/gg/gg/gBa3130001300340130013034Cr31100011002.911001100.29Cu3130013013130131.3Li37803902578392.5Ni36006066060.6Sb3120060022120602.2Sn3640064064640646.42.4、重金屬（1）1類及2類金屬。

36、原料藥合成過程中使用催化劑Pd和Ni必須考察，此外，基于安全性評價(jià)考慮，還有Pb、As、Cd、Hg、V。（2）注射用原料重金屬2.4、重金屬（1）本品工藝中使用了IA類金屬催化劑Pd，建議采用專屬 性的方法對其進(jìn)行檢查，參照相關(guān)技術(shù)要求制定合理限度， 提供方法學(xué)研究資料；并在臨床期間繼續(xù)積累數(shù)據(jù)，考慮是 否將其列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（2）重金屬限度要求較低，建議在臨床期間繼續(xù)積累數(shù)據(jù)， 在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)制定合理的限度?！颈酒分苿樽⑸鋭?，重金 屬限度建議嚴(yán)格至百萬分之十?！?.5、殘留溶劑（1）一類溶劑；（2）溶劑遺漏醛（甲醛、乙醛）、有機(jī)胺（三乙胺列入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，ICH限度為0.032%）、有機(jī)酸（甲酸、

37、乙 酸、三氟乙酸）、溶劑中的溶劑（甲苯、二甲苯、苯胺等均 需要關(guān)注苯殘留；石油醚）、樹脂、起始原料引入；石油醚（60-90）主成分為2-甲基戊烷，3-甲基戊烷和 正己烷。丙酮在強(qiáng)酸下可能產(chǎn)生：異亞丙基丙酮、二丙酮醇。2.5、殘留溶劑（3）制劑溶劑；（4）限定設(shè)定合理性；（5）方法學(xué)驗(yàn)證是否符合規(guī)定。（6）工藝中未使用溶劑峰或異常峰解釋。（7）特殊溶劑：有毒，但尚未明確限度的，如甲醛、乙醛。（8）標(biāo)準(zhǔn)完善：二類溶劑、檢出溶劑及精制溶劑需要列入標(biāo)準(zhǔn)中。2.5、殘留溶劑（1）本品生產(chǎn)工藝使用了毒性較大的一類溶劑1，2二氯乙烷。 根據(jù)該品種研究文獻(xiàn)，可知本品合成有多條工藝，為提高產(chǎn)品安 全性，建議改用

38、其它毒性較低的溶劑替代，請?zhí)峁┫鄳?yīng)的替代工 藝研究資料，并針對生產(chǎn)工藝的變更，進(jìn)行相應(yīng)研究以確認(rèn)修訂 后的工藝對產(chǎn)品質(zhì)量無明顯影響；同時(shí)如修訂后的工藝選用了其 他溶劑，則請對其殘留進(jìn)行研究并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。（2-1）本品工藝中還使用到#等有機(jī)溶劑作為反應(yīng)試劑或溶劑， 請補(bǔ)充檢測其殘留量，并提供詳細(xì)方法學(xué)研究資料，必要時(shí)訂入 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。2.5、殘留溶劑（2-2）溶劑中溶劑：合成工藝中使用的溶劑甲苯等可能含有苯， 故請建立苯的檢測方法，分析終產(chǎn)品中苯的殘留量，必要時(shí)制 定合理限度訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。/【建議補(bǔ)充石油醚的殘留檢查。石 油醚是低分子量烷烴類的混合物，不同規(guī)格的主要成分不同， 請根據(jù)所用石油醚的主要成分完善殘留檢查、合理制定限度。/ 本品工藝中使用了有機(jī)溶劑石油醚，石油醚是低分子量烷烴類 的混合物，其主要成分多為戊烷、己烷或庚烷、辛烷等，建議 對主要成分開展殘留研究，并訂入標(biāo)準(zhǔn)?！?.5、殘留溶劑（2-3）本品工藝所使用的大孔吸附樹脂，在其制造過程中可能引入 的溶劑有：