藥物化學(xué)介紹和藥物原理及特性

1、藥物化學(xué)介紹和藥物原理及特性第一章 緒論 introduction 藥 物預(yù)防、治療、診斷疾病調(diào)節(jié)人體功能、提高生活質(zhì)量、保持身體健康特殊化學(xué)品藥物的來源 植物藥 板藍(lán)根、雙黃連天然藥物 抗生素 青霉素、鏈霉素 生化藥物 酶、維生素合成藥物 全合成 諾氟沙星 半合成 阿莫西林基因工程藥物 胰島素基本藥物的來源synthesis48.9%Plant 11.1%Partsynthesis9.5%Animal9.1%Microbial6.4%Sera2.0%Vaccines4.3%mineral9.1%藥物的分類按作用部位分類按治療疾病分類 作用于外周神經(jīng)的藥物作用于中樞神經(jīng)的藥物 化學(xué)治療藥抗腫瘤

2、藥物 有兩個術(shù)語譯作藥物化學(xué)Pharmaceutical ChemistryMedicinal Chemistry中文譯名都是藥物化學(xué)Medicinal chemistry is a chemistry-based discipline, also involving aspects of biological, medical and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically act

3、ive compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of action at the molecular level and the construction of structure- activity relationshipsMedicinal Chemistry的定義（IUPAC）IUPAC（國際純粹和應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會）藥物化學(xué)交叉學(xué)科帶頭學(xué)科朝陽學(xué)科 “藥物化學(xué)” （Medicinal Chemistry）成為連接化學(xué)與生命科學(xué)使其融合為一體的交叉學(xué)科?；瘜W(xué)與生命科學(xué)的交叉學(xué)科化學(xué)

4、闡明藥物的內(nèi)在本質(zhì)生命科學(xué)解釋藥物作用理論及臨床應(yīng)用基礎(chǔ) 化學(xué)藥物化學(xué)是藥學(xué)領(lǐng)域各學(xué)科的帶頭學(xué)科化學(xué)生命科學(xué)（醫(yī)學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)、微生物學(xué)、基因組學(xué)）藥物化學(xué)藥理學(xué)藥物代謝動力學(xué)藥事管理學(xué)毒理學(xué)生物化學(xué)藥物分析學(xué)藥劑學(xué) “藥物化學(xué)”是一門發(fā)現(xiàn)與發(fā)明新藥、合成化學(xué)藥物、闡明藥物化學(xué)性質(zhì)、研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科，是藥學(xué)領(lǐng)域中重要的帶頭學(xué)科。第一章緒論創(chuàng)新藥物研究新藥研究的發(fā)現(xiàn)階段discover新藥研究的開發(fā)階段developmentinnovation新藥研究的發(fā)現(xiàn)階段創(chuàng)新思想新藥設(shè)計化學(xué)合成（植物來源、抗生素）工藝專利構(gòu)效關(guān)系研究活性篩選藥物靶點(diǎn)尋找

5、生物信息學(xué) 發(fā)明階段（先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)）獲得自主知識產(chǎn)權(quán)（化合物專利）第一章緒論藥效學(xué)試驗(yàn)用途專利藥理學(xué)試驗(yàn)毒理學(xué)試驗(yàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定制劑研究處方專利穩(wěn)定性研究 發(fā)展階段批準(zhǔn)與市場極具生氣的朝陽學(xué)科對新藥的需求不斷增加新技術(shù)的發(fā)展使其內(nèi)容不斷充實(shí)研究內(nèi)容 化學(xué)結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、穩(wěn)定性；體內(nèi)生物效應(yīng)、毒副作用；體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化（代謝）；構(gòu)效關(guān)系；作用靶點(diǎn)以及與靶點(diǎn)的結(jié)合方式；藥物合成方法； 重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容1，結(jié)構(gòu)與命名2，發(fā)現(xiàn)3，合成4，理化性質(zhì)5，作用 和代謝6，同類藥物7，構(gòu)效關(guān)系1，結(jié)構(gòu)與命名 主要任務(wù) 探索新藥開發(fā)的途徑和方法，創(chuàng)制安全高效的新藥；為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝；為合

6、理有效地應(yīng)用現(xiàn)有化學(xué)藥物提供理論基礎(chǔ)；使用藥物的化學(xué)基礎(chǔ)化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)藥物質(zhì)量分析性狀、鑒別、檢查、含量測定藥物制劑穩(wěn)定性、藥物間的相互影響、配伍禁忌、劑型選擇藥物的體內(nèi)化學(xué)（代謝）體內(nèi)的化學(xué)變化，吸收、分布、代謝、排泄第一節(jié) 藥物化學(xué)的起源與發(fā)展Historical Development of Medicinal Chemistry幾千年前，中草藥的使用19世紀(jì)初，植物有效成分的提取，為藥物化學(xué)的形成提供了基礎(chǔ) 19世紀(jì)中期，從有機(jī)化合物中尋找活性物質(zhì)20世紀(jì)初至60年代，是藥物化學(xué)飛速發(fā)展的年代近代藥物化學(xué)發(fā)展十分迅速 天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表 天然物的

7、分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表 天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代表 天然物的分離、結(jié)構(gòu)闡明、合成與重要合成藥物發(fā)明的年代30年代磺胺類藥物40年代青霉素類抗生素時代50年代半合成抗生素60年代激素藥物時代：皮質(zhì)激素、口服避孕藥70年代化學(xué)治療藥、心血管、腫瘤、內(nèi)分泌80年代合成抗生素等90年代現(xiàn)代藥物化學(xué)時代，以酶、受體、離子通道、神經(jīng)傳送、病毒藥物、新一代抗腫瘤藥物 阿片 嗎啡， 古柯葉 可卡因， 金雞納樹皮 奎寧古柯樹葉1532年人們知道秘魯人通過咀嚼古柯樹葉來止痛可卡因1860年Niemann從古柯樹葉中提取到一種生物堿，命名為Cocaine1884年

8、作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床在1904年得到 Procaine嗎啡Morphine水合氯醛，乙醚水楊酸 阿司匹林 開創(chuàng)了用化學(xué)方法改變天然化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的歷史階段。藥物化學(xué)飛速發(fā)展的時代構(gòu)效關(guān)系“藥效基團(tuán)”，普魯卡因的發(fā)現(xiàn)（1904）；“代謝拮抗”，磺胺藥的發(fā)現(xiàn)（30s）；青霉素的發(fā)現(xiàn) 半合成抗生素 （40s）；心血管系統(tǒng)藥物的開發(fā)，硝酸甘油(1924)、利血平(1953)、卡托普利(1981)等；內(nèi)源性活性物質(zhì)的研究，激素,他莫西芬（1984），米非司酮（1989）；抗腫瘤藥物的研究；手性藥物含有手性中心的藥物；一對對映體活性可能不同；沙利度胺（反應(yīng)停） 海豹胎R（+）鎮(zhèn)靜活性；S（-）代

9、謝產(chǎn)物（鄰苯二甲酰谷氨酸）有致畸毒性手性藥物約占藥物總數(shù)的40%；手性藥物以單個對映體供藥用；現(xiàn)代藥物設(shè)計基于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計基于藥物作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（受體、酶、離子通道、核酸）合理藥物設(shè)計 為了開發(fā)一個具有發(fā)展前途的新的活性物質(zhì)，平均要實(shí)驗(yàn)10000個合成或天然化合物，耗資數(shù)億美元。開發(fā)新藥成為一項(xiàng)科學(xué)技術(shù)含量極高的十分艱難的任務(wù)?，F(xiàn)代新藥設(shè)計大致可分為基于疾病發(fā)生機(jī)制的藥物設(shè)計（mechanism based drug design）和基于藥物作用靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（structure based drug design）。據(jù)統(tǒng)計，現(xiàn)有已知的藥物作用靶點(diǎn)有480多個，其中受體占

10、45%、酶占28%，但由于這些靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)和功能的復(fù)雜性，特別是眾多的受體是跨膜蛋白和糖蛋白，其三維結(jié)構(gòu)清楚的不多，從而使新藥的合理設(shè)計受到限制。第一章緒論候選物候選物化合物篩選 I 期試驗(yàn) II 期試驗(yàn) III 期試驗(yàn) 化合物新藥5 億美元，1015年第一章緒論Nature Biotechnology, 2001已知治療性藥物靶標(biāo)的分類第一章緒論受體第一章緒論常見與受體有關(guān)的藥物常見與受體有關(guān)的藥物常見與受體有關(guān)的藥物酶的活性中心第一章緒論酶的催化作用常見與酶有關(guān)的藥物常見與酶有關(guān)的藥物硝苯地平Nifedipine病毒侵染與抗病毒藥物作用靶點(diǎn) 肝素、葡聚糖硫酸鹽蘇拉明、鎢酸銻、甲酸磷、疊氮

11、胸苷無環(huán)鳥苷、羥基丁基嘌呤、羥基丙氧甲基鳥嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷三氮唑核苷、干擾素、蛋白酶抑制劑干擾素DNA虛擬篩選傳統(tǒng)的新藥研究與開發(fā)的模式 現(xiàn)代的新藥開發(fā)與研究的內(nèi)容 第二節(jié) 藥物的命名Nomenclature of Drug Substances 分為通用名、化學(xué)名稱和商品名 欣美羅 羅紅霉素片 芬必得 布洛芬緩釋膠囊通用名中國藥品命名的依據(jù)CADN ：中國藥品通用名稱以INN（國際非專有藥品名稱）為依據(jù)，結(jié)合我國具體情況而制定INN為新藥申請時的正式名稱中國藥品通用名稱的規(guī)則： 中文名盡量與英文名對映； 以音譯為主，長音節(jié)可縮短，且順口； 簡單有機(jī)化合物可用化學(xué)名稱； INN

12、還采用相同詞干來表明同類藥物；INN采用的部分詞干的中文譯名表-cillin 西林 青霉素類 抗生素cef- 頭孢 頭孢菌素類 抗生素-conazole 康唑 咪康唑類 抗真菌藥-oxacin 沙星 萘啶酸類 合成抗菌藥-vir 韋 阿昔洛韋類 抗病毒藥 -nidazole 硝唑 甲硝唑類 抗菌藥-caine 卡因 普魯卡因 局部麻醉藥化學(xué)名是最準(zhǔn)確的命名，英文化學(xué)名是國際通用的名稱;多以CA為依據(jù)，認(rèn)定基本母核，其余為取代基;英文名：基團(tuán)按字母順序排列;中文名：按取代基大小排列;化學(xué)名的命名方法1.以母體名稱作為主體名2.連上取代基或官能團(tuán)的名稱3.按規(guī)定的順序注出取代基或官能團(tuán)的位次次序法則 英文名：基團(tuán)按字母順序排列; 中文名：按取代基大小排列（小的原子或基團(tuán)在先,大的在后 ）4.有立體化學(xué)的化合物須注明3-（4-Amino-2-methyl-5-pyrimidinyl)methyl-5-(2-hydroxyethyl)-4-methyl thiazolium chloride monohydrochloride 氯化-4-甲基-3（2