GIOP與雙磷酸鹽解析課件

1、高冠民鄭州大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科GIOP與雙膦酸鹽主 要 內(nèi) 容GIOP基本概念GIOP評價方法GIOP防治策略密固達在GIOP防治中的作用骨科醫(yī)生是風濕科醫(yī)生加把手術(shù)刀 骨內(nèi)科:是一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，它包括彌漫性結(jié)締組織病及各種病因引起的關節(jié)和關節(jié)周圍軟組織（肌、肌腱、韌帶等）的疾病。風濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑一個醫(yī)生感覺他用激素還可以的時候，他就成了真正的風濕科醫(yī)生或腎科醫(yī)生或*?？漆t(yī)生當同行也認為他用糖皮質(zhì)激素還可以的時候，他就成了專家好醫(yī)生不會輕易更改別人的方案好醫(yī)生的方案不會輕易被人更改當你覺得你很會用激素的時候，你已傷人

2、無數(shù)，用過的病人總是多于不足的病人，避免過猶不及糖皮質(zhì)激素導致骨質(zhì)疏松分類內(nèi)源性： 庫欣綜合征Cushing 綜合征，1932年Cushing 確認過量的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松的關系 外源性： 長期應用糖皮質(zhì)激素 Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.寂靜的殺手松質(zhì)大于皮質(zhì)，腰更多見椎骨骨折中僅有30有癥狀X線報告的椎骨骨質(zhì)只有1/3,2/3病人沒有被放射科醫(yī)生報告無論臨床還是放射學椎骨骨折，其相關并發(fā)癥及死亡率升高551例服用糖皮質(zhì)激素至少6個月，累積劑量1350mg，無后背痛癥狀的絕經(jīng)后婦女無癥狀性椎骨骨折發(fā)生率(%)Ross PD et al.

3、Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.骨質(zhì)疏松的影響活動能力下降活動減少引起更多的骨量丟失腹部壓迫、食欲減退肺功能減退睡眠失調(diào)自尊受損壽命縮短Photo courtesy of the National Osteoporosis F

4、oundation口服糖皮質(zhì)激素劑量低于5mg/d時，骨折相對發(fā)生率高20左右；當劑量達20mg/d時，則比對照組高出約60應用7.5mg/d6個月升高達6倍以上，2.5-7.5mg/d組也明顯升高骨折危險與糖皮質(zhì)激素日劑量有關 生理劑量GC也增加骨折危險糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中椎骨骨折的發(fā)生率van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.更與使用時間和累積量相關前3個月快速下降 6個月達高峰，以后緩慢、平穩(wěn)下降1年后流失率達到5-15%，1年以上骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達30-50%糖皮質(zhì)激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%van Staa

5、 TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.英國全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫（GPRD）選取244235名口服糖皮質(zhì)激素人群和244235名對照組人群非椎體骨折校正相對發(fā)生率日平均使用劑量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025糖皮質(zhì)激素通過多個途徑引起骨量的流失成骨細胞：分化 、增殖 、凋亡內(nèi)環(huán)境，骨骼局部因子合成腸鈣吸收 尿鈣排泄 PTH 性激素合成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨細胞：聚集

6、 、分化骨形成骨吸收糖皮質(zhì)激素骨內(nèi)主要途徑外環(huán)境骨量丟失非靶向藥 糖皮質(zhì)激素是生命不可或缺的重要物質(zhì)，其最大問題就是它的作用太多、太廣泛，而我們往往只需要其中1-2個作用，其他作用則成了副作用皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應靶基因X細胞因子誘導型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素 -1IL1受體拮抗劑IL-10、12b受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE糖皮質(zhì)激素反應分子用藥前評價計劃長期使用糖皮質(zhì)激素前必須對病人骨質(zhì)情況進行評價 骨密度測定 骨折風險評價骨質(zhì)疏松防治標準測量骨密度正常是不是就沒有骨質(zhì)疏松1、Kanis

7、JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.GIOP導致的骨折相對危險性與骨密度差異無明顯相關GIOP導致骨折風險與BMD的薈萃分析FRAX：WHO推薦的危險度評估工具FRAX評估的危險因子，還有？膚色，室內(nèi)工作，合用抗凝藥、化療藥、抗癲癇藥、甲狀腺素抗甲狀腺藥、抗乙肝藥、含鋁抗酸藥、利尿藥、抗結(jié)核藥GIOP如何預防改善生活方式 （禁煙、減少飲酒量）合理的營養(yǎng)和足夠的鈣攝入盡可能減少糖皮質(zhì)激素用量隔日療法？局部或吸入使用適當進行負重和增加肌力

8、的功能鍛煉當準備服下第一片糖皮質(zhì)激素時即需開始 3個W，Why what when，如果不明白，只有一個選擇“不用”用藥如用刑沒有明確指證，不盲目應用糖皮質(zhì)激素，醫(yī)生開藥之前應明白為什么要用，用后如何觀察療效，何時減藥和停藥，UCSF-SICCA國際上糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松防治指南2001年美國（風濕病學會） 2001年澳大利亞（骨質(zhì)疏松協(xié)會）2002年英國（皇家內(nèi)科醫(yī)師學會）2004年美國（美國醫(yī)學會）2006年比利時（骨科學會）2006年中國（中華醫(yī)學會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會）2007年歐洲風濕病學會2010年美國風濕病學會2012年國際骨質(zhì)疏松基金會 高危險度 激素5mg/d小于1個

9、月 阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來膦酸 激素 5mg/d小于1個月或任意劑量使用大于1個月阿侖膦酸鹽；利塞膦酸鹽；唑來膦酸或特立帕肽 商議評估那些開始或正在 接受激素治療的危險因素 確定患者危險種類 低危險度 激素7.5mg/d 無藥物治療推薦 激素 7.5mg/d 阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來膦酸 中等危險度 激素7.5mg/d 阿侖膦酸鹽或利塞膦 酸鹽 激素 7.5mg/d阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來膦酸 監(jiān)護接受普遍激素治療的患者絕經(jīng)后女性和50歲以上男性治療建議對開始或正在使用激素的患者的危險度評價及建議有脆性骨折 無支持 推薦的數(shù)據(jù)無脆性骨折無懷孕可能的女性及小于50歲的男性有懷

10、孕可能的 女性 激素使用3月如果潑尼松7.5mg/日阿侖膦酸鈉利塞磷酸鈉唑來膦酸潑尼松3月 阿侖膦酸鈉或利塞磷酸鈉；唑來膦酸或特立帕肽在患者使用激素期間進行監(jiān)測絕經(jīng)期前女性和50歲以下男性治療建議給40歲以下沒有脆性骨折的病人應用雙磷酸鹽是犯罪，不用鈣和維生素D是更大的犯罪2013年最新中國GIOP治療指南CRA指南第二階段南京會議參加人員(20人)24徐苓北京協(xié)和醫(yī)院婦 科夏維波北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科翟所迪北京大學第三醫(yī)院臨床藥物研究中心藥劑科邢昌贏江蘇省人民醫(yī)院腎內(nèi)科袁偉杰上海市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科栗占國北大人民醫(yī)院風濕科張奉春北京協(xié)和醫(yī)院風濕科孫凌云南京鼓樓醫(yī)院風濕科鄒和建上海華山醫(yī)院風濕科

11、王國春中日友好醫(yī)院風濕科張學武北大人民醫(yī)院風濕科古潔若廣州中山大學附屬第三醫(yī)院風濕科朱 平西安第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院風濕科趙 巖北京協(xié)和醫(yī)院風濕科劉湘源北京大學第三醫(yī)院風濕科胡大偉上海交通大學附屬仁濟醫(yī)院風濕科趙東寶第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院風濕科蔣 穎北京協(xié)和醫(yī)院風濕科黃向陽四川大學華西醫(yī)院風濕科周惠瓊中日友好醫(yī)院風濕科15人5人9人6人專家們形成的8條共識 對長期使用GC治療的患者在使用GC前及治療過程中，建議定期行骨密度檢測及骨質(zhì)疏松和骨折的風險評估 GC無安全劑量，任何劑量的GC都可能誘導骨質(zhì)疏松。建議在盡量控制病情的前提下，盡可能減少GC使用劑量和時間 對于預期使用GC超過3個月的患者，

12、無論使用GC量的多少，建議給予生活方式的干預，包括戒煙、避免過量飲酒、適當接受陽光照射、適量運動和防止跌倒 對于預期使用GC超過3個月的患者，無論使用GC量的多少，建議開始同時給予補充鈣劑和普通或活性維生素D 對于服用GC前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在任一項骨折風險因素（見注釋）或用骨折風險預測簡易工具(FRAX)評估為低骨折風險，使用GC量7.5mg/d且超過3個月，推薦給予調(diào)整生活方式、補充鈣劑和普通或活性維生素D，并加用雙膦酸鹽治療 對于服用GC前無骨質(zhì)疏松的患者，若存在兩項或兩項以上骨折風險因素（如用FRAX評估為中或高骨折風險），無論GC使用任何劑量及時間，建議調(diào)整生活方式、補充鈣劑和普

13、通或活性維生素D，并加用雙膦酸鹽治療 對于使用GC前已有骨量減少、骨質(zhì)疏松和/或脆性骨折的患者，在排除繼發(fā)因素后，建議按原發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原則進行規(guī)范治療 在GIOP治療用藥過程中，除定期監(jiān)測骨密度外，推薦監(jiān)測藥物可能出現(xiàn)的不良反應并作相應處理25中國版GIOP診療路線圖有1項以上風險因素或FRAX評估為低骨折風險GC7.5mg/d,使用3個月調(diào)整生活方式補鈣補維生素DGC7.5mg/d,使用3個月有2項以上風險因素或FRAX評估為中骨折風險骨密度檢查無骨量減少或骨質(zhì)疏松且無脆性骨折史了解骨質(zhì)疏松骨折的風險因素調(diào)整生活方式 補鈣 補維生素D 雙膦酸鹽根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測骨密度(推薦612

14、個月1次),調(diào)整方案有3項以上風險因素或FRAX評估為高骨折風險任何劑量GC,使用任何時間骨密度檢查有骨量減少或骨質(zhì)疏松或有脆性骨折史排除繼發(fā)因素按照原發(fā)骨質(zhì)疏松治療,盡量減少GC量和療程根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測骨密度(推薦612個月1次),調(diào)整方案欲給患者GC治療防治骨質(zhì)疏松藥物 抑制骨吸收 促進骨形成 其它藥物 的藥物 的藥物 雙膦酸鹽氟制劑 鈣、維生素D 選擇性雌激素 受體調(diào)節(jié)劑 (SERMS) PTH 及其衍生物 降鈣素 雌激素 二 膦 酸 鹽羥乙膦酸鈉 Etidronate氯甲雙膦酸鹽 Clodronate帕米膦酸鈉 Pamidronate阿倫膦酸鈉 Alendronate伊班膦酸鈉

15、 Ibandronate利噻膦酸鈉 Residronate唑來磷酸鹽 Zoledronate 雙磷酸鹽(BP)的藥理作用方式BP定位于骨吸收陷窩，并被破骨細胞攝取被攝取后，BP通過抑制褶皺邊緣形成和破骨細胞活性，來減少骨轉(zhuǎn)換和骨丟失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表層細胞源于成骨細胞活性破骨細胞無活性破骨細胞凋亡的破骨細胞30Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627密固達(唑來膦酸)獨特的雙氮結(jié)構(gòu)與骨組織結(jié)合更強311.Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 2.Dunford JE, et a

16、l. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.密固達 (唑來膦酸)獨特結(jié)構(gòu)帶來的關鍵藥理學特性體外研究：骨表面的強結(jié)合力更強的結(jié)合率持久的結(jié)合率持久的藥物療效低脫離率強大再吸收作用體外研究：強大的抗骨吸收作用更強的FPP合成酶抑制作用，F(xiàn)PP合成酶是破骨細胞結(jié)構(gòu)蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨細胞凋亡更低的用藥劑量32Siris E， et al. Mayo Clin Proc. 2006；81:1013-1022.密固達 (唑來膦酸) 提高依從性，全面有效降低骨折風險依從性為50%的患者，骨折風險與未用藥者相同33HORIZON-PFT關鍵骨折臨床研

17、究：1、一項為期三年，多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。2、共入組來自27個國家240個臨床中心的7736名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，年齡在6589歲之間。3、患者接受15分鐘的唑來膦酸5 mg或安慰劑滴注治療，一年一次，連續(xù)三年。4、所有患者治療期間均補充鈣劑10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P = .0024; P .0001; P = .0002; 相對風險：與安慰劑組比較包括髖部骨折.密固達（唑來膦酸）HORIZON-PFT關鍵骨折臨床研究Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.34密固達顯著提升

18、各部位骨密度3年結(jié)束時唑來膦酸提升全髖BMD 6.02%唑來膦酸提升椎體BMD 6.71%唑來膦酸提升股骨頸BMD 5.06%6個月時，各部位BMD顯著提升密固達（唑來膦酸）HORIZON-PFT關鍵骨折臨床研究HORIZON-PFT關鍵骨折臨床研究：1、一項為期三年，多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究。2、共入組來自27個國家240個臨床中心的7736名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，年齡在65-89歲之間。3、患者接受15分鐘的唑來膦酸5 mg或安慰劑滴注治療，一年一次，連續(xù)三年。4、所有患者治療期間均補充鈣劑10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P 0.0001（與安慰

19、劑組比較）Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.HORIZON-PFT三年延伸試驗：1、是在核心研究中已經(jīng)接受密固達治療3年的1233例女性患者中，隨機接受密固達繼續(xù)治療3年（n=616）或安慰劑治療3年（n=617）.2、主要終點是股骨頸骨密度變化情況；次要終點是其他部位骨密度、骨折、股轉(zhuǎn)換生化指標及安全性。*P = 0.0009, Z3P3 =唑來膦酸治療3年+安慰劑治療3年, Z6 = 唑來膦酸治療6年股骨頸骨密度與基線比較變化率 (%) 核心試驗 年 延伸試驗1. Black D, et al. Oral Presentat

20、ion 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 密固達持續(xù)治療6年股骨頸BMD水平更高密固達（唑來膦酸） HORIZON-PFT 3年延伸試驗35HORIZON-PFT三年延伸試驗：1、是在核心研究中已經(jīng)接受密固達治療3年的1233例女性患

21、者中，隨機接受密固達繼續(xù)治療3年（n=616）或安慰劑治療3年（n=617）.2、主要終點是股骨頸骨密度變化情況；次要終點是其他部位骨密度、骨折、股轉(zhuǎn)換生化指標及安全性。3、核心研究: P 0.001； 延伸試驗*P = 0.0348。4、 Z3P3 =唑來膦酸治療3年+安慰劑治療3年, Z6 = 唑來膦酸治療6年1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledron

22、ic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 密固達（唑來膦酸）HORIZON-PFT3年延伸試驗36Least square mean (g-LSM) of ratio = exponential of the LSM on the log(e) (ratio = visit/baseline) scale1.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc 2010;58:292299。 2. Black DM, et al. N

23、 Engl J Med 2007;356:18091822. 3. Lyles KW, et al. N Engl J Med 2007;357:17991809密固達(唑來膦酸)顯著降低各年齡組患者主要骨轉(zhuǎn)換指標對密固達HORZION-PFT和RFT研究的老年患者數(shù)據(jù)進行回顧分析1、回顧分析數(shù)據(jù)來源于：HORIZON-PFT: 7765絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性患者2，HORIZON-RFT: 2127近期髖部脆性骨折后的男性和女性患者32、回顧分析得到參加HORIZON研究的75歲以上女性亞組數(shù)據(jù) (n=3888)3、上述研究均為多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究2,33738 39%不經(jīng)過體內(nèi)代謝 24小時內(nèi)以原型經(jīng)腎臟排出61%骨組織結(jié)合100%生物利用度1. Aclasta SmPC; 2. Fosamax weekly tablets SmPC; 3. Fosavance tablets SmPC; 4. Actonel weekly tablets SmPC; 5. Bonviva tablets SmPC 密固達（唑來膦酸）獨特藥代特性,減少系統(tǒng)不良反應風險雙膦酸鹽不良反應主要原因：口服對食道的局部刺激癥狀藥物停留于血液循環(huán)系統(tǒng)，使患者對其他系統(tǒng)產(chǎn)生的不良反應。密固達給藥后24小時內(nèi)61%快速與骨結(jié)合，一年內(nèi)