GIOP與雙磷酸鹽解析課件

1、高冠民鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科GIOP與雙膦酸鹽主 要 內(nèi) 容GIOP基本概念GIOP評(píng)價(jià)方法GIOP防治策略密固達(dá)在GIOP防治中的作用骨科醫(yī)生是風(fēng)濕科醫(yī)生加把手術(shù)刀 骨內(nèi)科:是一組以內(nèi)科治療為主的肌肉骨骼系統(tǒng)疾病，它包括彌漫性結(jié)締組織病及各種病因引起的關(guān)節(jié)和關(guān)節(jié)周圍軟組織（肌、肌腱、韌帶等）的疾病。風(fēng)濕性疾病治療藥物控制炎癥抑制免疫非甾體抗炎藥糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑一個(gè)醫(yī)生感覺(jué)他用激素還可以的時(shí)候，他就成了真正的風(fēng)濕科醫(yī)生或腎科醫(yī)生或*專科醫(yī)生當(dāng)同行也認(rèn)為他用糖皮質(zhì)激素還可以的時(shí)候，他就成了專家好醫(yī)生不會(huì)輕易更改別人的方案好醫(yī)生的方案不會(huì)輕易被人更改當(dāng)你覺(jué)得你很會(huì)用激素的時(shí)候，你已傷人

2、無(wú)數(shù)，用過(guò)的病人總是多于不足的病人，避免過(guò)猶不及糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松分類內(nèi)源性： 庫(kù)欣綜合征Cushing 綜合征，1932年Cushing 確認(rèn)過(guò)量的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素與骨質(zhì)疏松的關(guān)系 外源性： 長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素 Angeli A, et al. Bone, 2006, 39:253-9.寂靜的殺手松質(zhì)大于皮質(zhì)，腰更多見(jiàn)椎骨骨折中僅有30有癥狀X線報(bào)告的椎骨骨質(zhì)只有1/3,2/3病人沒(méi)有被放射科醫(yī)生報(bào)告無(wú)論臨床還是放射學(xué)椎骨骨折，其相關(guān)并發(fā)癥及死亡率升高551例服用糖皮質(zhì)激素至少6個(gè)月，累積劑量1350mg，無(wú)后背痛癥狀的絕經(jīng)后婦女無(wú)癥狀性椎骨骨折發(fā)生率(%)Ross PD et al.

3、Ann Intern Med 1991;114-23.Silverman SL. Bone 1992;13 (suppl 2):S27-31. Cooper C, et al. Am J Epidem 1993;137:1001-5.Lyles et al. Am J Med 1993;94:595-601. Schlaich C, et al. Osteoporos Int 1998;8:261-7.骨質(zhì)疏松的影響活動(dòng)能力下降活動(dòng)減少引起更多的骨量丟失腹部壓迫、食欲減退肺功能減退睡眠失調(diào)自尊受損壽命縮短Photo courtesy of the National Osteoporosis F

4、oundation口服糖皮質(zhì)激素劑量低于5mg/d時(shí)，骨折相對(duì)發(fā)生率高20左右；當(dāng)劑量達(dá)20mg/d時(shí)，則比對(duì)照組高出約60應(yīng)用7.5mg/d6個(gè)月升高達(dá)6倍以上，2.5-7.5mg/d組也明顯升高骨折危險(xiǎn)與糖皮質(zhì)激素日劑量有關(guān) 生理劑量GC也增加骨折危險(xiǎn)糖皮質(zhì)激素治療前和治療1年中椎骨骨折的發(fā)生率van Staa TP, et al. Osteoporos Int, 2002,13:77787.更與使用時(shí)間和累積量相關(guān)前3個(gè)月快速下降 6個(gè)月達(dá)高峰，以后緩慢、平穩(wěn)下降1年后流失率達(dá)到5-15%，1年以上骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率高達(dá)30-50%糖皮質(zhì)激素治療前椎骨骨折發(fā)生率低于0.2%van Staa

5、 TP, et al. Rheumatology, 2000,39:1383-9.英國(guó)全科醫(yī)師研究數(shù)據(jù)庫(kù)（GPRD）選取244235名口服糖皮質(zhì)激素人群和244235名對(duì)照組人群非椎體骨折校正相對(duì)發(fā)生率日平均使用劑量（mg）2.82.72.62.52.42.32.22.12.01.91.81.71.61.51.41.31.21.10510152025糖皮質(zhì)激素通過(guò)多個(gè)途徑引起骨量的流失成骨細(xì)胞：分化 、增殖 、凋亡內(nèi)環(huán)境，骨骼局部因子合成腸鈣吸收 尿鈣排泄 PTH 性激素合成Alesci S, et al. Neuroimmunomodulation, 2005,12:1-19.破骨細(xì)胞：聚集

6、 、分化骨形成骨吸收糖皮質(zhì)激素骨內(nèi)主要途徑外環(huán)境骨量丟失非靶向藥 糖皮質(zhì)激素是生命不可或缺的重要物質(zhì)，其最大問(wèn)題就是它的作用太多、太廣泛，而我們往往只需要其中1-2個(gè)作用，其他作用則成了副作用皮質(zhì)激素受體熱休克蛋白90核膜mRNAnGRE+GRE激素反應(yīng)靶基因X細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶環(huán)氧酶2 (COX-2)磷脂酶 A2NK2-受體內(nèi)皮素-1脂皮素 -1IL1受體拮抗劑IL-10、12b受體內(nèi)核酶中性肽鏈內(nèi)切酶GCSGRE糖皮質(zhì)激素反應(yīng)分子用藥前評(píng)價(jià)計(jì)劃長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素前必須對(duì)病人骨質(zhì)情況進(jìn)行評(píng)價(jià) 骨密度測(cè)定 骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)骨質(zhì)疏松防治標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量骨密度正常是不是就沒(méi)有骨質(zhì)疏松1、Kanis

7、JA, Johansson H, Oden A, Johnell O, de LC, Melton III LJ et al. J Bone Miner Res 2004; 19(6):893-9.GIOP導(dǎo)致的骨折相對(duì)危險(xiǎn)性與骨密度差異無(wú)明顯相關(guān)GIOP導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)與BMD的薈萃分析FRAX：WHO推薦的危險(xiǎn)度評(píng)估工具FRAX評(píng)估的危險(xiǎn)因子，還有？膚色，室內(nèi)工作，合用抗凝藥、化療藥、抗癲癇藥、甲狀腺素抗甲狀腺藥、抗乙肝藥、含鋁抗酸藥、利尿藥、抗結(jié)核藥GIOP如何預(yù)防改善生活方式 （禁煙、減少飲酒量）合理的營(yíng)養(yǎng)和足夠的鈣攝入盡可能減少糖皮質(zhì)激素用量隔日療法？局部或吸入使用適當(dāng)進(jìn)行負(fù)重和增加肌力

8、的功能鍛煉當(dāng)準(zhǔn)備服下第一片糖皮質(zhì)激素時(shí)即需開(kāi)始 3個(gè)W，Why what when，如果不明白，只有一個(gè)選擇“不用”用藥如用刑沒(méi)有明確指證，不盲目應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，醫(yī)生開(kāi)藥之前應(yīng)明白為什么要用，用后如何觀察療效，何時(shí)減藥和停藥，UCSF-SICCA國(guó)際上糖皮質(zhì)激素引起的骨質(zhì)疏松防治指南2001年美國(guó)（風(fēng)濕病學(xué)會(huì)） 2001年澳大利亞（骨質(zhì)疏松協(xié)會(huì)）2002年英國(guó)（皇家內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)）2004年美國(guó)（美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)）2006年比利時(shí)（骨科學(xué)會(huì)）2006年中國(guó)（中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會(huì)）2007年歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2010年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)2012年國(guó)際骨質(zhì)疏松基金會(huì) 高危險(xiǎn)度 激素5mg/d小于1個(gè)

9、月 阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來(lái)膦酸 激素 5mg/d小于1個(gè)月或任意劑量使用大于1個(gè)月阿侖膦酸鹽；利塞膦酸鹽；唑來(lái)膦酸或特立帕肽 商議評(píng)估那些開(kāi)始或正在 接受激素治療的危險(xiǎn)因素 確定患者危險(xiǎn)種類 低危險(xiǎn)度 激素7.5mg/d 無(wú)藥物治療推薦 激素 7.5mg/d 阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來(lái)膦酸 中等危險(xiǎn)度 激素7.5mg/d 阿侖膦酸鹽或利塞膦 酸鹽 激素 7.5mg/d阿侖膦酸鹽；利塞膦 酸鹽；唑來(lái)膦酸 監(jiān)護(hù)接受普遍激素治療的患者絕經(jīng)后女性和50歲以上男性治療建議對(duì)開(kāi)始或正在使用激素的患者的危險(xiǎn)度評(píng)價(jià)及建議有脆性骨折 無(wú)支持 推薦的數(shù)據(jù)無(wú)脆性骨折無(wú)懷孕可能的女性及小于50歲的男性有懷

10、孕可能的 女性 激素使用3月如果潑尼松7.5mg/日阿侖膦酸鈉利塞磷酸鈉唑來(lái)膦酸潑尼松3月 阿侖膦酸鈉或利塞磷酸鈉；唑來(lái)膦酸或特立帕肽在患者使用激素期間進(jìn)行監(jiān)測(cè)絕經(jīng)期前女性和50歲以下男性治療建議給40歲以下沒(méi)有脆性骨折的病人應(yīng)用雙磷酸鹽是犯罪，不用鈣和維生素D是更大的犯罪2013年最新中國(guó)GIOP治療指南CRA指南第二階段南京會(huì)議參加人員(20人)24徐苓北京協(xié)和醫(yī)院婦 科夏維波北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科翟所迪北京大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥物研究中心藥劑科邢昌贏江蘇省人民醫(yī)院腎內(nèi)科袁偉杰上海市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科栗占國(guó)北大人民醫(yī)院風(fēng)濕科張奉春北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科孫凌云南京鼓樓醫(yī)院風(fēng)濕科鄒和建上海華山醫(yī)院風(fēng)濕科

11、王國(guó)春中日友好醫(yī)院風(fēng)濕科張學(xué)武北大人民醫(yī)院風(fēng)濕科古潔若廣州中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院風(fēng)濕科朱 平西安第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院風(fēng)濕科趙 巖北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科劉湘源北京大學(xué)第三醫(yī)院風(fēng)濕科胡大偉上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院風(fēng)濕科趙東寶第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院風(fēng)濕科蔣 穎北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕科黃向陽(yáng)四川大學(xué)華西醫(yī)院風(fēng)濕科周惠瓊中日友好醫(yī)院風(fēng)濕科15人5人9人6人專家們形成的8條共識(shí) 對(duì)長(zhǎng)期使用GC治療的患者在使用GC前及治療過(guò)程中，建議定期行骨密度檢測(cè)及骨質(zhì)疏松和骨折的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 GC無(wú)安全劑量，任何劑量的GC都可能誘導(dǎo)骨質(zhì)疏松。建議在盡量控制病情的前提下，盡可能減少GC使用劑量和時(shí)間 對(duì)于預(yù)期使用GC超過(guò)3個(gè)月的患者，

12、無(wú)論使用GC量的多少，建議給予生活方式的干預(yù)，包括戒煙、避免過(guò)量飲酒、適當(dāng)接受陽(yáng)光照射、適量運(yùn)動(dòng)和防止跌倒 對(duì)于預(yù)期使用GC超過(guò)3個(gè)月的患者，無(wú)論使用GC量的多少，建議開(kāi)始同時(shí)給予補(bǔ)充鈣劑和普通或活性維生素D 對(duì)于服用GC前無(wú)骨質(zhì)疏松的患者，若存在任一項(xiàng)骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（見(jiàn)注釋）或用骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)簡(jiǎn)易工具(FRAX)評(píng)估為低骨折風(fēng)險(xiǎn)，使用GC量7.5mg/d且超過(guò)3個(gè)月，推薦給予調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣劑和普通或活性維生素D，并加用雙膦酸鹽治療 對(duì)于服用GC前無(wú)骨質(zhì)疏松的患者，若存在兩項(xiàng)或兩項(xiàng)以上骨折風(fēng)險(xiǎn)因素（如用FRAX評(píng)估為中或高骨折風(fēng)險(xiǎn)），無(wú)論GC使用任何劑量及時(shí)間，建議調(diào)整生活方式、補(bǔ)充鈣劑和普

13、通或活性維生素D，并加用雙膦酸鹽治療 對(duì)于使用GC前已有骨量減少、骨質(zhì)疏松和/或脆性骨折的患者，在排除繼發(fā)因素后，建議按原發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療原則進(jìn)行規(guī)范治療 在GIOP治療用藥過(guò)程中，除定期監(jiān)測(cè)骨密度外，推薦監(jiān)測(cè)藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)并作相應(yīng)處理25中國(guó)版GIOP診療路線圖有1項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為低骨折風(fēng)險(xiǎn)GC7.5mg/d,使用3個(gè)月調(diào)整生活方式補(bǔ)鈣補(bǔ)維生素DGC7.5mg/d,使用3個(gè)月有2項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為中骨折風(fēng)險(xiǎn)骨密度檢查無(wú)骨量減少或骨質(zhì)疏松且無(wú)脆性骨折史了解骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整生活方式 補(bǔ)鈣 補(bǔ)維生素D 雙膦酸鹽根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測(cè)骨密度(推薦612

14、個(gè)月1次),調(diào)整方案有3項(xiàng)以上風(fēng)險(xiǎn)因素或FRAX評(píng)估為高骨折風(fēng)險(xiǎn)任何劑量GC,使用任何時(shí)間骨密度檢查有骨量減少或骨質(zhì)疏松或有脆性骨折史排除繼發(fā)因素按照原發(fā)骨質(zhì)疏松治療,盡量減少GC量和療程根據(jù)GC量和療程定期監(jiān)測(cè)骨密度(推薦612個(gè)月1次),調(diào)整方案欲給患者GC治療防治骨質(zhì)疏松藥物 抑制骨吸收 促進(jìn)骨形成 其它藥物 的藥物 的藥物 雙膦酸鹽氟制劑 鈣、維生素D 選擇性雌激素 受體調(diào)節(jié)劑 (SERMS) PTH 及其衍生物 降鈣素 雌激素 二 膦 酸 鹽羥乙膦酸鈉 Etidronate氯甲雙膦酸鹽 Clodronate帕米膦酸鈉 Pamidronate阿倫膦酸鈉 Alendronate伊班膦酸鈉

15、 Ibandronate利噻膦酸鈉 Residronate唑來(lái)磷酸鹽 Zoledronate 雙磷酸鹽(BP)的藥理作用方式BP定位于骨吸收陷窩，并被破骨細(xì)胞攝取被攝取后，BP通過(guò)抑制褶皺邊緣形成和破骨細(xì)胞活性，來(lái)減少骨轉(zhuǎn)換和骨丟失。BPBPBPBPBPBPBPBPBPBP表層細(xì)胞源于成骨細(xì)胞活性破骨細(xì)胞無(wú)活性破骨細(xì)胞凋亡的破骨細(xì)胞30Nancollas GH et al. Bone. 2006;38:617-627密固達(dá)(唑來(lái)膦酸)獨(dú)特的雙氮結(jié)構(gòu)與骨組織結(jié)合更強(qiáng)311.Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 2.Dunford JE, et a

16、l. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242.密固達(dá) (唑來(lái)膦酸)獨(dú)特結(jié)構(gòu)帶來(lái)的關(guān)鍵藥理學(xué)特性體外研究：骨表面的強(qiáng)結(jié)合力更強(qiáng)的結(jié)合率持久的結(jié)合率持久的藥物療效低脫離率強(qiáng)大再吸收作用體外研究：強(qiáng)大的抗骨吸收作用更強(qiáng)的FPP合成酶抑制作用，F(xiàn)PP合成酶是破骨細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白形成所必需的酶，受到抑制，使破骨細(xì)胞凋亡更低的用藥劑量32Siris E， et al. Mayo Clin Proc. 2006；81:1013-1022.密固達(dá) (唑來(lái)膦酸) 提高依從性，全面有效降低骨折風(fēng)險(xiǎn)依從性為50%的患者，骨折風(fēng)險(xiǎn)與未用藥者相同33HORIZON-PFT關(guān)鍵骨折臨床研

17、究：1、一項(xiàng)為期三年，多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。2、共入組來(lái)自27個(gè)國(guó)家240個(gè)臨床中心的7736名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，年齡在6589歲之間。3、患者接受15分鐘的唑來(lái)膦酸5 mg或安慰劑滴注治療，一年一次，連續(xù)三年。4、所有患者治療期間均補(bǔ)充鈣劑10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P = .0024; P .0001; P = .0002; 相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)：與安慰劑組比較包括髖部骨折.密固達(dá)（唑來(lái)膦酸）HORIZON-PFT關(guān)鍵骨折臨床研究Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.34密固達(dá)顯著提升

18、各部位骨密度3年結(jié)束時(shí)唑來(lái)膦酸提升全髖BMD 6.02%唑來(lái)膦酸提升椎體BMD 6.71%唑來(lái)膦酸提升股骨頸BMD 5.06%6個(gè)月時(shí)，各部位BMD顯著提升密固達(dá)（唑來(lái)膦酸）HORIZON-PFT關(guān)鍵骨折臨床研究HORIZON-PFT關(guān)鍵骨折臨床研究：1、一項(xiàng)為期三年，多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究。2、共入組來(lái)自27個(gè)國(guó)家240個(gè)臨床中心的7736名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者，年齡在65-89歲之間。3、患者接受15分鐘的唑來(lái)膦酸5 mg或安慰劑滴注治療，一年一次，連續(xù)三年。4、所有患者治療期間均補(bǔ)充鈣劑10001500 mg/d，Vit D 4001200 IU/d*P 0.0001（與安慰

19、劑組比較）Black DM, et al. N Engl J Med. 2007;356:1809-1822.HORIZON-PFT三年延伸試驗(yàn)：1、是在核心研究中已經(jīng)接受密固達(dá)治療3年的1233例女性患者中，隨機(jī)接受密固達(dá)繼續(xù)治療3年（n=616）或安慰劑治療3年（n=617）.2、主要終點(diǎn)是股骨頸骨密度變化情況；次要終點(diǎn)是其他部位骨密度、骨折、股轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)及安全性。*P = 0.0009, Z3P3 =唑來(lái)膦酸治療3年+安慰劑治療3年, Z6 = 唑來(lái)膦酸治療6年股骨頸骨密度與基線比較變化率 (%) 核心試驗(yàn) 年 延伸試驗(yàn)1. Black D, et al. Oral Presentat

20、ion 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledronic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 密固達(dá)持續(xù)治療6年股骨頸BMD水平更高密固達(dá)（唑來(lái)膦酸） HORIZON-PFT 3年延伸試驗(yàn)35HORIZON-PFT三年延伸試驗(yàn)：1、是在核心研究中已經(jīng)接受密固達(dá)治療3年的1233例女性患

21、者中，隨機(jī)接受密固達(dá)繼續(xù)治療3年（n=616）或安慰劑治療3年（n=617）.2、主要終點(diǎn)是股骨頸骨密度變化情況；次要終點(diǎn)是其他部位骨密度、骨折、股轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)及安全性。3、核心研究: P 0.001； 延伸試驗(yàn)*P = 0.0348。4、 Z3P3 =唑來(lái)膦酸治療3年+安慰劑治療3年, Z6 = 唑來(lái)膦酸治療6年1. Black D, et al. Oral Presentation 1070 presented at ASBMR 2010 Annual Meeting, October 16, 2010. The Effect of 3 Versus 6 Years of Zoledron

22、ic Acid Treatment in Osteoporosis: A Randomized Extension to the HORIZON-PFT, Toronto, Canada. 密固達(dá)（唑來(lái)膦酸）HORIZON-PFT3年延伸試驗(yàn)36Least square mean (g-LSM) of ratio = exponential of the LSM on the log(e) (ratio = visit/baseline) scale1.Boonen S, et al. J Am Geriatr Soc 2010;58:292299。 2. Black DM, et al. N

23、 Engl J Med 2007;356:18091822. 3. Lyles KW, et al. N Engl J Med 2007;357:17991809密固達(dá)(唑來(lái)膦酸)顯著降低各年齡組患者主要骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)對(duì)密固達(dá)HORZION-PFT和RFT研究的老年患者數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧分析1、回顧分析數(shù)據(jù)來(lái)源于：HORIZON-PFT: 7765絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性患者2，HORIZON-RFT: 2127近期髖部脆性骨折后的男性和女性患者32、回顧分析得到參加HORIZON研究的75歲以上女性亞組數(shù)據(jù) (n=3888)3、上述研究均為多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究2,33738 39%不經(jīng)過(guò)體內(nèi)代謝 24小時(shí)內(nèi)以原型經(jīng)腎臟排出61%骨組織結(jié)合100%生物利用度1. Aclasta SmPC; 2. Fosamax weekly tablets SmPC; 3. Fosavance tablets SmPC; 4. Actonel weekly tablets SmPC; 5. Bonviva tablets SmPC 密固達(dá)（唑來(lái)膦酸）獨(dú)特藥代特性,減少系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)雙膦酸鹽不良反應(yīng)主要原因：口服對(duì)食道的局部刺激癥狀藥物停留于血液循環(huán)系統(tǒng)，使患者對(duì)其他系統(tǒng)產(chǎn)生的不良反應(yīng)。密固達(dá)給藥后24小時(shí)內(nèi)61%快速與骨結(jié)合，一年內(nèi)