EGFR-TKII耐藥后治療策略-PPT課件

1、EGFR-TKII耐藥后治療策略-PPT文檔資料EGFR-TKII耐藥后治療策略-PPT文檔資料EGFR-TKII耐藥后治療策略-PPT文檔資料EGFR-TKI耐藥后治療策略安醫(yī)附院腫瘤科 善良EGFR-TKI耐藥后治療策略安醫(yī)附院腫瘤科 靶向藥物的耐藥: 一個嚴峻的臨床問題Disease Stage Drug Median TTPReference CMLBlast crisisImatinib10mosSawyears et al, 02 (response duration)GISTAdvanced Imatinib 17mosHeinrich et al, 04(event-free

2、survival)LungAdvanced Gefitinib/Erlotinib9-10mosMitsudomi et al 09Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCamidge et al 11Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12理解耐藥的機制將可以幫助我們尋找到更加有效的治療策略EGFR-TKI耐藥機制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制 EGFR-TKI獲得性耐藥機制原發(fā)性耐藥 使用EGFR-TKI后未曾出現過臨床獲益EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制腫瘤驅動基因：在確定惡

3、性腫瘤致癌基因突變的研究中人們發(fā)現有些突變的基因在同一種惡性腫瘤多個患者的腫瘤組織中頻繁出現，可能對腫瘤發(fā)展至關重要，被稱為腫瘤驅動基因。 EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制肺癌突變聯盟（LCMC）近期開展一項前瞻性研究，采用一種可以檢測出10種已知驅動突變（driver mutation）的多重檢測方法對肺癌組織進行評估。10種已知的驅動基因包括：EGFR、ALK、KRAS、HER2、BRAF、PIK3CA、AKTI、MEKI、NRAS和MET。 結果表明：54%腫瘤樣本只存在一種驅動基因突變。意義：驅動基因在肺癌的發(fā)展中起重要作用，根據患者的驅動基因突變檢測結果，可決定是否給予患者相應的靶向治

4、療藥物。 肺腺癌驅動基因 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al“驅動基因” 不斷完善中, 近一年又發(fā)現了ROS1, RET 融合基因EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制EGFR外顯子1821(尤其是外顯子19和21)基因突變與吉非替尼等TKI藥物的療效相關。 由于肺腺癌患者EGFR敏感突變率僅占不到50%，所以近半數肺腺癌患者TKI治療無效，即原發(fā)耐藥。7-13% EGFR基因敏感突變NSCLC患者一線TKI治療無獲益，提示在這些TKI治療無效者中EGFR以外的驅動基因在腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮作用。初治患者需要進行EGFR

5、突變檢測NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南(中國版)2019年第一版.IV期肺癌在開始治療前，建議先獲取腫瘤組織進行表皮生長因子受體(EGFR)是否突變的檢測，根據EGFR突變狀況制定相應的治療策略原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2019年版)EGFR-TKI耐藥機制EGFR-TKI原發(fā)性耐藥機制EGFR-TKI獲得性耐藥機制繼發(fā)性耐藥 接受EGFR-TKI治療后出現療效（腫瘤緩解、進展延遲、癥狀改善等）而后又惡化 將發(fā)生于所有EGFR基因敏感突變且TKI初始治療有效的NSCLC患者EGFR TKI獲得性耐藥的臨床定義之前接受過EGFR TKI單藥的治療或者腫瘤含有可能的EGFR敏感突變類型(例如:G719

6、X, exon 19 deletion, L858R, L861Q)在接受EGFR TKI治療后臨床獲益,腫瘤評價CR或PR(按照RESIST或WHO標準),或SD(大于6個月)在最近的30天內接受持續(xù)的吉非替尼或厄羅替尼治療,根據RESIST或者WHO標準評價體內腫瘤進展在終止吉非替尼或厄羅替尼的治療期間，及開始新的治療前，沒有進行全身性的治療Jackman DM et al; J Clin Oncol. 2019; 28(2):357-60.標準的解釋EGFR-TKI單藥治療有效疾病進展時正在使用EGFR-TKI全身疾病進展不包括中樞神經系統(tǒng)（CNS）J Clin Oncol 28:357

7、-360. 2009EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機制EGFR基因原位變異EGFR通路的激活仍是驅動腫瘤生長侵襲的重要因素，但當前使用的TKI不足以抑制該通路,或者該基因出現新的突變類型抵抗TKI的抑制作用原位變異有用藥獲得性突變和被動篩選兩種假說旁路激活EGFR通路不再是驅動腫瘤生長侵襲的重要因素：cMET、IGFREGFR原位基因擴增 ？ EGFR-TKI獲得性耐藥的基因表現Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2019);原位變異旁路激活原位擴增T790M和MET擴增的獲得性突變和被動篩選模型Kim-Son H. Clin

8、Lung Cancer 2009EGFR-TKI獲得性耐藥的可能機制Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009原位變異Riely et al. Clin Cancer Res 2019原位變異-T790M突變位于酪氨酸激酶結構域，是親水性ATP及TKIs的結合口袋約占EGFR敏感突變NSCLC患者獲得性耐藥的50-60%預后更好？Oxnard et al 2019; Sequist et al 2019; Pao 2019; Oxnard et al 2019耐藥細胞株數量與藥效關系Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 9

9、0ra59 (2019);耐人尋味的T790M突變 123個EUTAC 試驗的治療前標本被再次利用檢測T790M突變情況 使用Tagman assay + PNA clamp 方法 這個方法可以探測到1：5000的T790M突變T790M (n)T790M(%)PFS of T790M mPFS of T790M wtErlotinib (n=64)2132.8%12.1 m8.8 mP0.0001Chemo (n=59)2644.1%6.3 m4.5m伴有T790M突變的病人預后更好??？R. Rosell J Clin Oncol 30, 2019 (suppl; abstr 7522)旁路

10、激活Pao et al 2019旁路激活-MET Amplification當腫瘤發(fā)生T790M突變時，EGFR TKI不再能抑制EGFR對ErbB3的磷酸化，從而腫瘤繼續(xù)生長當腫瘤發(fā)生MET擴增得時候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激活ErbB3 導致腫瘤繼續(xù)生長Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2019MET 擴增發(fā)生在20% of erlotinib / gefitinib治療的NSCLCMET 擴增發(fā)生在5% of 未經TKI治療的NSCLC需要EGFR和MET兩個抑制劑的合作，才能誘導由于MET擴增而出現吉非替尼耐藥的細胞株HCC827 細

11、胞凋亡Engelman JA et al. Science 2019HCC827 GRMET(+)EGFR(+)旁路激活-MET Amplification EGFR與IGFR通路存在“cross-talk” EGFR與IGFR的活化 有“此消彼長”的關系ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Human EGF receptor; IRS: insulin receptor substrate旁路激活-IGFRExpert Opin Investig Drugs 2019仍然有很多耐藥機制還不明確Lecia V. Sequist et

12、 al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2019);EGFR-TKI獲得性耐藥后的治療EGFR-TKI聯合化療第三代EGFR-TKI第二代EGFR-TKI聯合西妥昔單抗化療第二代EGFR-TKI聯合cMET抑制劑第二代EGFR- TKI聯合 HDAC抑制劑第二代EGFR- TKI聯合IFGF1R抑制劑EGFR-TKI如何處理EGFR突變型NSCLC的獲得性耐藥Pao et al. 2019.耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點藥物耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGF

13、R-TKI+cetuximab新靶點藥物EGFR敏感突變IRESSA與化療緩解率比較總體緩解率(%)一線二線一線二線Maemondo M, et al. NEJM 2019; 362:2380-2388.哪種化療更好？ NEJ002：EGFR-TKI與鉑類對OS的影響EGFR-TKI+/鉑類+ (n=186)EGFR-TKI+/鉑類- (n=40)P=0.4620200400600800100012001400020406080100總生存 (%)自隨機入組時間 (天)中位 OS27.7個月25.9個月Inoue A, et al. 2019 ASCO Abstract 7519.NEJ002

14、：其他標準藥物對OS的影響EGFR-TKI+/鉑類+培美曲賽/多西他賽 (n=81)中位OS35.8個月 vs. 23.4個月P0.0010200400600800100012001400020406080100總生存 (%)自隨機入組時間 (天)EGFR-TKI+/鉑類無培美曲賽/多西他賽 (n=105)Inoue A, et al. 2019 ASCO Abstract 7519.耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點藥物TKI Re-challenge 兩種模式EGFR-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)PDEGF

15、R-TKIEGFR-TKI(原藥or換藥)CTPDPD再次EGFR-TKI的研究匯總第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)DCR (%)TTP/PFS (月)MST (月)Grossi15EG0403.4NRLee23G-E4.38.71例PR 6.21例SD 7.8NRCho21G-E9.528.625.2Asahina16G+G0442.514.7Watanabe11GG/E9733.47.3Tomizawa20G+G2565NR10Sim16GE6.225.01.7NRHata125GE9442.011.8安同彤71G/EG/E743.72NR張子瑾12G-E0756.0NRGro

16、ssi F. 2019 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2019; Cho BC. J Clin Oncol 2019; Asahina H. Oncology 2019; Watanabe S. BMC Cancer 2019; Tomizawa Y. Lung Cancer 2019; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2019; 安同彤. 中國肺癌雜志 2019; 張子瑾. 中國醫(yī)學科學院學報 2019以往EGFR-TKI 獲益者再次使用TKI更有效以往吉非替尼療效Cho BC, et al. J Clin Onc

17、ol 2019再次使用EGFR-TKI前接受過化療者療效更好患者 (%)再次TKI治療前有化療 (n=32)全組 (n=125)Hata A, et al. Lung Cancer 2019吉非替尼治療失敗后兩種模式的OS比較Chinese Medical Journal 2019(8.5m vs. 4.2m, P=0.146)1.00.80.60.40.205101520時間 (月)再次給藥前無治療再次給藥前有治療生存率耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點藥物耐藥后化療+TKI和化療的對比實驗入組患者N=78化療+厄羅替

18、尼N=34化療N=44EGFR 突變狀態(tài):70名(90%)患者突變TKI中位治療時間15個月(范圍4-51個月)8名患者突變狀態(tài)未知TKI中位治療時間11個月(范圍5-16個月)兩組基線特征均衡但聯合治療組有更多的病人接受厄羅替尼作為初始TKI治療2019 ASCO abstract # 7524研究方法回顧一項公共數據庫中EGFR TKI獲得耐藥的晚期NSCLC（按Jackman標注確認）納入繼續(xù)接受化療的患者比較厄羅替尼/化療或單獨化療的客觀緩解率盲審影像回顧及Fisher精確檢驗及多變量logistic回歸分析比較自TKI失敗后（定義為化療初始日期）的PFS和OSLog-rank檢驗及多

19、變量Cox分析研究結果緩解率OR95%CIPErlotinib+ 化療組41%0.310.09-1.040.08單純化療組18%化療組調整后的緩解率OR95%CIP0.200.05-0.780.02化療組緩解率調整后，厄羅替尼聯合化療組優(yōu)于單純化療組。2019 ASCO abstract # 7524PFSHR95%CIPErlotinib+化療組4.4個月0.840.52-1.30.50單純化療組4.2個月調整后PFS分析HR95%CIP0.790.48-1.290.34OS：調整前后分析均提示OS無顯著差異研究結論繼續(xù)TKI同步化療可能會成為有價值的治療策略尤其是對癥狀有進展的患者能獲得更

20、高緩解率需要進一步證實2019 ASCO abstract # 7524IMPRESS：進展時化療吉非替尼EGFR突變的晚期NSCLC根據RECIST標準判斷為PDEGFR TKI吉非替尼+培美曲塞/鉑類培美曲塞/鉑類共同PI：Soria J; Mok T主要終點：PFS歐洲/日本/亞洲研究N=約2502019年第一季度開始耐藥后的治療選擇化療再次嘗試TKIEGFR-TKI + 化療第二代EGFR-TKI+cetuximab新靶點藥物BIBW2992(Afatinib)+cetuximab Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy groupConfirmed partial responses (PRs) were seen