醫(yī)學(xué)免疫學(xué)：09T細(xì)胞及其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 上

1、T細(xì)胞及其介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答 T細(xì)胞的表面分子及其作用 T細(xì)胞的分化發(fā)育 T細(xì)胞亞群 T細(xì)胞的活化 T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫 T細(xì)胞的表面分子及其作用T細(xì)胞表面分子1、TCR-CD3復(fù)合物2、輔助受體CD4和CD83、共刺激分子TCR-CD3復(fù)合物由TCR, CD3 和 鏈組成T細(xì)胞受體（T cell receptor ,TCR）T細(xì)胞的特異性標(biāo)志 識(shí)別抗原雙重特異性 MHC限制性 抗原特異性 不具備傳導(dǎo)活化信號(hào)的功能 TCR的結(jié)構(gòu) 異源二聚體：TCR ( 95%) or TCR (5%) 結(jié)構(gòu)上類似抗體CD3的結(jié)構(gòu) 恒定蛋白，所有的T細(xì)胞表達(dá)一樣的CD3分子 不識(shí)別抗原，轉(zhuǎn)導(dǎo)TCR識(shí)別抗原所產(chǎn)生

2、的活化信號(hào)免疫受體酪氨酸活化基序（ITAM)CD3分子18個(gè)氨基酸組成含兩個(gè)拷貝的序列：酪氨酸-X-X-亮氨酸/纈氨酸介導(dǎo)TCR復(fù)合物的信號(hào)傳導(dǎo)CD4分子和CD8分子 輔助TCR識(shí)別抗原 CD4 MHC II 類分子限制性 CD8 MHC I 類分子限制性 參與T細(xì)胞活化信號(hào)的傳導(dǎo)成熟T細(xì)胞： CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞CD4 和CD8的結(jié)構(gòu)共刺激分子 co-stimulator CD28 ICOS CTLA-4 PD-1 CD40L識(shí)別APC表面的協(xié)同刺激分子，提供T細(xì)胞活化所需的第二信號(hào)，根據(jù)效應(yīng)不同，可分為正性共刺激分子和負(fù)性共刺激分子 T 細(xì)胞的分化發(fā)育T細(xì)胞成熟場(chǎng)所：胸腺T細(xì)胞在

3、胸腺發(fā)育過程中的核心事件 功能性TCR的表達(dá) 自身MHC限制 自身免疫耐受的形成根據(jù)CD4和CD8的表達(dá) 雙陰性階段 (CD4-CD8-) 雙陽性階段 (CD4+CD8+) 單陽性階段 CD4+ CD8+胸腺中T細(xì)胞的分化階段 雙陰性胸腺細(xì)胞雙陽性胸腺細(xì)胞單陽性胸腺細(xì)胞鏈基因開始重排鏈基因發(fā)生重排開始表達(dá)有功能性TCR陽性選擇陰性選擇CD4+CD8+ 雙陽性胸腺細(xì)胞: To be CD4 or CD8?T細(xì)胞發(fā)育過程中的選擇過程 陽性選擇雙陽性階段選擇與自身MHC能有效結(jié)合的單陽性細(xì)胞 陰性選擇單陽性階段清除與自身抗原肽-MHC復(fù)合物有高親和力的T細(xì)胞獲得中樞免疫耐受的主要機(jī)制意義：保證只有表

4、達(dá)有用的特異性受體的T細(xì)胞才能發(fā)育成熟，進(jìn)入外周免疫系統(tǒng)，發(fā)揮免疫功能 T 細(xì)胞亞群T 細(xì)胞亞群分類 T細(xì)胞 和 T 細(xì)胞 初始T細(xì)胞（Nave T cells） 效應(yīng)T細(xì)胞（Effector T cells） 記憶T細(xì)胞（Memory T cells） CD4+T 細(xì)胞 和 CD8+T細(xì)胞 輔助性CD4+T細(xì)胞（T helper, Th) 細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞 (Cytotoxic T cells, CTLs) 調(diào)節(jié)性CD4+T細(xì)胞(Regulatory T cells , Tregs) T細(xì)胞和T細(xì)胞 T細(xì)胞 TCR缺乏多樣性， 無MHC限制性，識(shí)別多種病原體表達(dá)的共同抗原成分 大多數(shù)為

5、CD4- CD8- 主要分布于皮膚和黏膜組織 具有抗感染和抗腫瘤作用，以及介導(dǎo)炎癥反應(yīng)根據(jù)表達(dá)TCR雙鏈的類型根據(jù)所處的活化階段 初始T細(xì)胞 效應(yīng)T細(xì)胞 記憶性T細(xì)胞 從未接受過抗原刺激的成熟T細(xì)胞; CD45RA+CD62Lhi，參與淋巴細(xì)胞再循環(huán) 主要功能為識(shí)別抗原 最終分化為效應(yīng)T細(xì)胞和記憶性T細(xì)胞初始T細(xì)胞 存活期短，抗原清除后死亡 CD44hi和CD45RO 主要向外周炎癥部位或某些器官組織遷移 活化的T細(xì)胞，行使效應(yīng)功能，清除外來抗原效應(yīng)T細(xì)胞 存活期長(zhǎng)，抗原清除了仍然能持續(xù)存在 表型與效應(yīng)T細(xì)胞相似 介導(dǎo)再次免疫應(yīng)答，接受相同刺激后可迅速活化 根據(jù)歸巢特性和效應(yīng)功能 中樞性記憶T

6、細(xì)胞：CCR7+效應(yīng)性記憶T細(xì)胞：CCR7-記憶性T細(xì)胞Naive T cellsEffector T cellsMemory T cellsMigrationPreferentially to peripheral lymphoid tissuesPreferentially to inflamed tissuesPreferentially to inflamed tissues, mucosal tissuesFrequency of cells responsive to particular antigenVery lowHighLowEffector functionsNoneCy

7、tokine secretion; cytotoxic activityNoneCell cyclingNoYes+/-Surface protein expressionHigh-affinity IL-2 receptorLowHighLowPeripheral lymph node homing receptor (L-selectin, CD62L)HighLowLow or variableAdhesion molecules: integrins, CD44LowHighHighChemokine receptor: CCR7HighLowVariableMajor CD45 is

8、oform (humans only)CD45RACD45ROCD45RO; variableMorphologySmall; scant cytoplasmLarge; more cytoplasmSmall活化T細(xì)胞膜分子的改變CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞 根據(jù)T細(xì)胞表達(dá)CD4或CD8分子CD8+ CTLCD8+ T cell: peptide+MHC class ICD4+ T cell: peptide + MHC class IITh1 cellsTh2 cellsTh17 cellsTfh cellsTreg cellsCD4+CD25+ Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 高表達(dá)CD25

9、和轉(zhuǎn)錄因子Foxp3 負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答和誘導(dǎo)自身免疫耐受分類 自然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 自然調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞 直接從胸腺中分化而來 占外周血CD4+T細(xì)胞的5%-10% 適應(yīng)性調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞 來自初始CD4+T細(xì)胞 在外周由抗原或其他因素（TGF-)誘導(dǎo)產(chǎn)生自然Treg適應(yīng)性Treg 其他CD4+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（不表達(dá)Foxp3)Tr1：分泌IL-10和TGF-Th3：分泌TGF-T細(xì)胞亞群ClassFunctionsAntigen receptor and specificitySelected markersPercent of total lymphocytes (human) T

10、 lymphocytesBloodLymph nodeSpleenCD4+ helper T lymphocytesB cell differentiation (humoral immunity)Macrophage activation (cell-mediated immunity) heterodimersDiverse specificities for peptide-class II MHC complexesCD3+, CD4+, CD8-50-60*50-6050-60CD8+ cytotoxic T lymphocytesKilling of cell infected w

11、ith microbes, killing of tumor cells heterodimersDiverse specificities for peptide-class I MHC complexesCD3+, CD4-, CD8+20-2515-2010-15Regulatory T cellsSuppress function of other T cells (regulation of immune responses, maintenance of self-tolerance) heterodimersCD3+, CD4+, CD25+ (Most common, but

12、other phenotypes as well)Rare1010 T lymphocytesHelper and cytotoxic functions (innate immunity) heterodimersLimited specificities for peptide and nonpeptide antigensCD3+, CD4, and CD8 variable T細(xì)胞的活化 T細(xì)胞特異活化的第一步 需要APC提呈抗原肽-MHC復(fù)合物 抗原特異性和MHC限制性抗原識(shí)別T細(xì)胞活化需要APC 非特異性結(jié)合表面粘附分子與APC表面相應(yīng)配體結(jié)合可逆而短暫 特異性結(jié)合TCR識(shí)別相應(yīng)的

13、特異性抗原肽-MHC復(fù)合物免疫突觸(Immunological synapse)APC和T細(xì)胞相互作用 其他細(xì)胞因子（第三信號(hào)）決定T細(xì)胞應(yīng)答的性質(zhì)或強(qiáng)度 第一信號(hào)TCR特異性識(shí)別抗原肽-MHC分子復(fù)合物 第二信號(hào)T細(xì)胞與APC表面多對(duì)協(xié)同刺激分子相互作用T細(xì)胞活化的雙信號(hào)假說雙信號(hào)假說Signal 1抗原識(shí)別不足以引起T細(xì)胞的完全活化活化的APC提供的協(xié)調(diào)刺激分子APCT CellB7CD28Signal 2B7.1 (CD80)B7.2 (CD86)T細(xì)胞表達(dá)的協(xié)同刺激分子 CD28 ICOS CTLA-4 PD-1 CD40L不參與抗原識(shí)別，而是識(shí)別APC表達(dá)的共刺激分子，提供T細(xì)胞活化

14、所需的第二信號(hào)，主要是調(diào)控（正向或負(fù)向）適應(yīng)性免疫應(yīng)答的免疫效應(yīng)CD28 familyCD28 第一個(gè)被鑒定的識(shí)別APC表達(dá)的B7分子的協(xié)同刺激分子 提供第二信號(hào)，誘導(dǎo)IL-2的產(chǎn)生，參與初始T細(xì)胞的活化B7 分子研究最清楚的協(xié)同刺激分子 包括 B7.1(CD80) and B7.2(CD86) 主要表達(dá)于 APCs 是CD28和CTLA4的共同配體ICOS (Inducible co-stimulator) 配體為ICOSL 表達(dá)于活化的T細(xì)胞 調(diào)節(jié)活化T細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子，促進(jìn)T細(xì)胞增殖 CTLA-4 識(shí)別APC表達(dá)的B7分子，結(jié)合B7的親和力顯著高于 CD28 表達(dá)于活化T細(xì)胞 產(chǎn)生抑制性信號(hào)，下調(diào)或終止T細(xì)胞活化 ITIM（免疫受體酪氨酸抑制基序）負(fù)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答CTLA-4的免疫抑制作用機(jī)制競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合B7抑制T細(xì)胞活化信號(hào)傳導(dǎo)PD-1(Programmed death-1) 配體為PD-L1和