新指南安全性推薦解讀(PPT)

1、2013 ACC/AHA 降低(jingd)成人動(dòng)脈粥樣硬化性心血管風(fēng)險(xiǎn)膽固醇治療指南余丹青廣東省人民(rnmn)醫(yī)院 廣東省心血管病研究所共四十九頁2013 AHA/ACC 新指南(zhnn)推薦大部分4類他汀獲益人群使用高強(qiáng)度他汀Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.已存在(cnzi)ASCVD 如無禁忌癥或年齡3 times ULN.無法解釋的谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高正常上限的3倍；Patient characteristics or concomitant use of drugs affectin

2、g statin metabolism.同時(shí)使用影響他汀類藥物代謝的其他藥物。75 years of age 年齡75歲共四十九頁Safety Recommendations for Statins 2.2a.CK should not be routinely measured in individuals receiving statin therapy. IIIA 不建議常規(guī)監(jiān)測(jin c)肌酸激酶（CK）水平2.2b.Baseline measurement of CK is reasonable for individuals believed to be at increased

3、 risk for adverse muscle events. IIaC 肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)高者監(jiān)測CK基線水平2.2c.It is reasonable to measure CK in individuals with muscle symptoms. IIaC 出現(xiàn)肌肉癥狀須監(jiān)測CK共四十九頁Safety Recommendations for Statins 2.8.to evaluate and treat muscle symptoms in statin-treated patients according to the following management algorith

4、m: 評(píng)估及治療肌肉癥狀obtain a history of prior or current muscle symptoms to establish a baseline before initiating statin therapy. 起始他汀類藥物治療之前應(yīng)詳細(xì)詢問既往或目前肌肉癥狀病史，避免不必要的停藥。 If unexplained severe muscle symptoms or fatigue develop, promptly discontinue the statin and address the possibility of rhabdomyolysis by

5、evaluating CK, creatinine, and a urinalysis for myoglobinuria. 若出現(xiàn)無法解釋的嚴(yán)重的肌肉癥狀或疲勞癥狀加重，則立即停藥，并檢測CK、肌酐水平，查尿液分析有無(yu w)肌紅蛋白尿以明確是否存在橫紋肌溶解。共四十九頁If mild to moderate muscle symptoms develop 輕中度肌肉癥狀加重Discontinue the statin until the symptoms can be evaluated. 停藥Evaluate the patient for other conditions that

6、 might increase the risk for muscle symptoms檢查加重肌肉癥狀的其他疾病If muscle symptoms resolve, and if no contraindication exists, give the patient the original or a lower dose of the same statin to establish a causal relationship between the muscle symptoms and statin therapy.停藥后若肌肉癥狀消失，且無明確禁忌，則給予低劑量相同他汀類藥物，以

7、明確是否存在(cnzi)因果關(guān)系。If a causal relationship exists, discontinue the original statin. Once muscle symptoms resolve, use a low dose of a different statin.若因果關(guān)系存在，則停藥，待肌肉癥狀緩解后換用低劑量其他種類他汀共四十九頁Once a low dose of a statin is tolerated, gradually increase the dose as tolerated.若因果關(guān)系不存在，患者可耐受低劑量他汀類藥物，則逐漸加量至所能

8、耐受的最大劑量。If, after 2 months without statin treatment, muscle symptoms or elevated CK levels do not resolve completely, consider other causes of muscle symptoms.停藥2個(gè)月后肌肉癥狀未完全緩解，CK水平未降至正常，則需考慮其他引起肌肉癥狀的原因。If persistent muscle symptoms are determined to arise from a condition unrelated to statin therapy,

9、 or if the predisposing condition has been treated, resume statin therapy at the original dose.確定肌肉癥狀與他汀類藥物無關(guān)或增加肌肉癥狀風(fēng)險(xiǎn)(fngxin)的疾病已被治療后，繼續(xù)服用初始劑量他汀類藥物共四十九頁Safety Recommendations for Statins 2.9. A confusional state or memory impairment , to evaluate the patient for nonstatin causes, as well as for sys

10、temic and neuropsychiatric causes, possibility of adverse effects associated with statin drug therapy. IIb C 出現(xiàn)精神(jngshn)混亂或記憶障礙，須排除他汀類藥物不良反應(yīng)的可能及非他汀類藥物原因，是否存在全身及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等共四十九頁Nonstatin Safety Recommendations 3.4.Safety of Cholesterol-Absorption Inhibitors膽固醇吸收抑制劑3.4.1. It is reasonable to obtain basel

11、ine hepatic transaminases before initiating ezetimibe. When ezetimibe is coadministered with a statin, monitor transaminase levels as clinically indicated, and discontinue ezetimibe if persistent ALT elevations 3 times ULN occur. IIa,B服用依折麥布前需檢測肝臟ALT基礎(chǔ)水平。若與他汀類藥物聯(lián)用時(shí)密切監(jiān)測ALT變化。當(dāng)ALT升至正常上限(shngxin)3倍時(shí)停用依

12、折麥布3.5.Safety of Omega-3 Fatty Acids -3脂肪酸3.5.1. If EPA and/or DHA are used for the management of severe hypertriglyceridemia, defined as triglycerides 500 mg/dL, it is reasonable to evaluate the patient for gastrointestinal disturbances, skin changes, and bleeding. IIa, B 重度高TG血癥（TG 500 mg/dL ）患者應(yīng)用

13、二十碳五烯酸（EPA）和/或二十二碳六烯酸（DHA）時(shí)應(yīng)注意胃腸功能紊亂、皮膚改變及出血。共四十九頁3.6.Safety of Fibrates 貝特類3.6.1. Gemfibrozil should not be initiated in patients on statin therapy because of an increased risk for muscle symptoms and rhabdomyolysis. III, B不建議吉非羅齊與他汀類藥物聯(lián)用3.6.2. Fenofibrate may be considered concomitantly with a low

14、- or moderate-intensity statin only if the benefits from ASCVD risk reduction or triglyceride lowering when triglycerides are 500 mg/dL, are judged to outweigh the potential risk for adverse effects. IIb, C只有當(dāng)TG5.6mmol/L或在降低ASCVD事件方面(fngmin)的獲益超過潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，可考慮非諾貝特與中-低強(qiáng)度他汀類藥物聯(lián)用Nonstatin Safety Recommendat

15、ions 共四十九頁Nonstatin Safety Recommendations 3.6.3. Renal status evaluated before fenofibrate initiation, within 3 months after initiation, and every 6 months thereafter.非諾貝特使用前及3個(gè)月后復(fù)查(fch)腎功能，此后每6個(gè)月復(fù)查1次 eGFR 30 mL/min per 1.73 m2: Fenofibrate should not be used eGFR 30 - 59 mL/min per 1.73 m2, the do

16、se of fenofibrate 3倍正常上限亞裔人群與全部研究人群相似肌肉安全性肌病亞裔人群僅1例橫紋肌溶解亞裔人群無CK10倍正常上限亞裔人群8例Chan J et al. Poster GW23-e2689, presented at the 23rd Great Wall International Congress of Cardiology (GW-ICC) & the Asia Pacific Heart Congress (APHC), October 1114, 2012; Beijing, China.共四十九頁臨床中，如何選擇(xunz)安全他??？出血性卒中亞裔人群安全

17、性肌肉(jru)安全性腎臟安全性共四十九頁管理他汀治療的肌肉(jru)癥狀在接受他汀治療的患者依據(jù)后面的管理方法(fngf)評(píng)估和治療肌肉癥狀，包括疼痛、痙攣、無力或全身疲勞是合理的為了避免不必要的他汀停藥，在啟動(dòng)他汀治療前獲得肌肉癥狀病史或當(dāng)前的肌肉癥狀情況以確定基線情況Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.共四十九頁管理他汀治療(zhlio)的肌肉癥狀（續(xù)）如果(rgu)他汀治療期間出現(xiàn)不明原因的嚴(yán)重肌肉癥狀或疲勞首先停用他汀通過以下檢查，了解有無橫紋肌溶解的可能性CK肌酐尿液分析有無肌紅蛋白尿Stone

18、 NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.002.共四十九頁管理(gunl)他汀治療的肌肉癥狀（續(xù)）如果他汀治療期間出現(xiàn)輕-中度肌肉癥狀在癥狀評(píng)估前，停用他汀評(píng)估患者可能引起肌肉癥狀風(fēng)險(xiǎn)的其他情況如果停用他汀后2個(gè)月，肌肉癥狀或CK水平(shupng)升高未徹底緩解，考慮肌肉癥狀是由其他原因引起其他可能引起肌病的原因：甲狀腺功能減退、腎功能或肝功能受損、風(fēng)濕性疾病如風(fēng)濕性肌痛、類固醇肌病、維生素D缺乏或原發(fā)性肌病Stone NJ, et al. JACC (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.11.00

19、2.共四十九頁2011 FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)分析匯總2百萬不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)客觀評(píng)估(pn )他汀肌肉腎臟安全性基于20042009年FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)，對四種他汀肌肉和腎臟安全性進(jìn)行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀評(píng)估方法： 使用權(quán)威藥物主動(dòng)監(jiān)視工具定量測定(cdng)藥物不良事件信號(hào)，包括不良事件報(bào)告率比例（PRR）、報(bào)告比值比（POR）、IC值、幾何平均數(shù)（EBGM）評(píng)估終點(diǎn)：肌肉相關(guān)不良事件包括肌痛、橫紋肌溶解、肌酶升高；腎臟不良事件包括腎衰、非致死性腎衰、血清肌酐水平增加Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28

20、124. doi:10.1371/journal.pone.0028124共四十九頁結(jié)果：瑞舒伐他汀與肌肉不良事件(shjin)強(qiáng)相關(guān)PRRSakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124瑞舒伐他汀與肌痛強(qiáng)相關(guān)辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高強(qiáng)相關(guān)除不良事件報(bào)告率比例（PRR）外，其他評(píng)估指標(biāo)（POR、IC值、EBGM）均顯示了一致(yzh)結(jié)果共四十九頁文章述評(píng)(shpng)：瑞舒伐他汀的肌痛風(fēng)險(xiǎn)值得關(guān)注雖然所有他汀均探測到肌痛信號(hào)，但瑞舒伐他汀與肌痛的相關(guān)性值得關(guān)注

21、。統(tǒng)計(jì)指標(biāo)顯示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀與橫紋肌溶解和肌酶水平升高(shn o)強(qiáng)相關(guān)。Sakaeda T, et al. PLoS ONE 2011; 6(12): e28124. doi:10.1371/journal.pone.0028124共四十九頁2012年再次使用FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫評(píng)估不同(b tn)他汀在“真實(shí)世界”人群的肌肉安全性該研究使用FDA不良事件報(bào)告數(shù)據(jù)庫2007年7月1日-2011年3月31日之間的數(shù)據(jù)，重點(diǎn)對他汀治療相關(guān)的肌肉和肌腱相關(guān)不良事件，包括：肌病、肌痛、肌炎和橫紋肌溶解等進(jìn)行評(píng)估(pn )肌肉不良事件報(bào)告數(shù)量統(tǒng)計(jì)包括“主要事件”，即病例報(bào)告以該肌肉癥狀為

22、主；和“全部事件”，即病例報(bào)告中含有該肌肉癥狀的全部報(bào)告例數(shù)。結(jié)果檢索到 39,007例“主要事件”報(bào)告； 147,789例“全部事件”使用處方比例標(biāo)化的事件報(bào)告比例，評(píng)估不同他汀的肌肉不良事件風(fēng)險(xiǎn)Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/journa

23、l.pone.0042866共四十九頁結(jié)果：所有肌肉(jru)不良事件風(fēng)險(xiǎn)瑞舒伐他汀顯著高于其他他汀Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/journal.pone.0042866所有肌肉不良事件(shjin)風(fēng)險(xiǎn)：其他他汀 vs 瑞舒伐他汀共四十九

24、頁橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)：瑞舒伐他汀仍然(rngrn)居于高位Hoffman KB, Kraus C, Dimbil M, Golomb BA， (2012) A Survey of the FDAs AERS Database Regarding Muscle and Tendon Adverse Events Linked to the Statin Drug Class. PLoS ONE 7(8): e42866. doi:10.1371/journal.pone.0042866橫紋肌溶解(rngji)風(fēng)險(xiǎn)：阿托伐他汀顯著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀共四十九頁共四十九頁眾多高質(zhì)量研究證據(jù)(zhng

25、j)顯示：阿托伐他汀肌肉安全性良好肌痛肌炎橫紋肌溶解(rngji)4%00僅1例患者CK升高10ULN，且不伴肌肉癥狀對44項(xiàng)阿托伐他汀高質(zhì)量研究，共 16,495名患者的回顧性分析證實(shí)，阿托伐他汀肌肉安全性良好Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670676共四十九頁阿托伐他汀80mg肌肉(jru)安全性與10mg相當(dāng)入選49項(xiàng)阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性數(shù)據(jù)。比較阿托伐他汀10mg和80mg在治療相關(guān)不良反應(yīng)、肌肉、肝臟(gnzng)、腎臟方面的安全性Am J Cardiol 2006;97:6167肌痛發(fā)生率（%）(n=7258)

26、(n=4798)共四十九頁臨床(ln chun)中，如何選擇安全他??？出血性卒中亞裔人群安全性肌肉(jru)安全性腎臟安全性共四十九頁Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 霍勇,何華. 北京大學(xué)(bi jn d xu)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629ASCVD患者(hunzh)常合并CKD合并CKD(N=3,107)不合并CKD(N=6,894)TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達(dá)31% 1腎功能不全（MDRD方程估算GRF）腎功能正常62.637.4ACS-PCI術(shù)后患者腎功能不全發(fā)生率超過60% 2回顧

27、性分析，入選3,589名接受過介入治療的ACS患者，根據(jù)患者入院時(shí)行造影前血清肌酐水平，運(yùn)用簡化 MDRD方程對所有患者估算腎小球?yàn)V過率（eGRF）共四十九頁P(yáng)LANET 進(jìn)展(jnzhn)性腎病無糖尿病 (N=237)空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療3月瑞舒伐他汀 20 mg阿托伐他汀40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg阿托伐他汀80 mg周次 0452階段 1階段 2主要終點(diǎn)(zhngdin)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估自基線到26周和52周的GFR改變2010年6月

28、第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 /viewarticle/724583進(jìn)展性腎病合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療3月PLANETPLANET研究設(shè)計(jì)共四十九頁2010年6月 第47屆歐洲透析和移植(yzh)大會(huì)報(bào)告 /viewarticle/724583對尿蛋白的影響：阿托伐他汀顯著(xinzh)減少，瑞舒伐他汀未減少-30-20-10010阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.003 PLANET I：進(jìn)展性腎病+DMPLANET II：進(jìn)展性腎病

29、無DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033共四十九頁2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)(dhu)報(bào)告 /viewarticle/724583 PLANET I：進(jìn)展性腎病+DMeGFR改變(gibin) (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg對腎功能的影響：阿托伐他汀延緩腎功能減退，瑞舒伐他汀未延緩PLANET II：進(jìn)展性腎病無DM共四十九頁Dick de Zeeuw進(jìn)一步指出他

30、汀對腎臟的影響不是 “類效應(yīng)”，研究結(jié)果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀確實(shí)對保護(hù)腎臟及腎功能方面有不同的影響基于目前的研究結(jié)果，PLANET研究者Dr. deZeeuw 建議“如果你考慮給這類患者使用他汀，你就不應(yīng)給予瑞舒伐他汀治療”/viewarticle/724583PLANET I;II 結(jié)果提示：他汀的腎臟保護(hù)(boh)存在“異質(zhì)性”共四十九頁臨床研究一致(yzh)顯示，阿托伐他汀對腎臟無不良影響eGFR改變(gibin)CrCl改變eGFR改變eGFR改變eGFR改變0.18ml/min/1.732/年P(guān) = 0.01 12%P 0.0001 5.2ml/min/1.732P 0.00

31、01 0.8ml/min/1.732P = 0.008 5.21ml/min/1.732P = 0.026 Colhoun HM, et al. Am J Kidney Dis. 2009;54:810-819Athyros VG, et al. J Clin Pathol. 2004;57:728734Shepherd J, et al. Clin J Am Nephrol. 2007;2:1131-1139Koren MJ, et al. Am J Kidney Dis.2009; 53:741-750Holme I, et al. J Intern Med. 2010;267: 5675

32、75CKD-慢性腎臟疾??；eGFR-估算腎小球?yàn)V過率；CrCl-肌酐清除率CARDS 1糖尿病+CKD立普妥10mg vs 安慰劑GREACE 2冠心病+CKD立普妥24mg vs 常規(guī)治療TNT 3冠心病+CKD立普妥80mg vs 10mgALLIANCE 4冠心病+CKD立普妥40mg vs 常規(guī)治療IDEAL 5冠心病+CKD立普妥80mg vs辛伐他汀20-40mg共四十九頁 MDRD評(píng)估(pn )法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評(píng)估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468與基線相比(xin b)的變化 阿托伐他汀10 mg (n=3977)阿托伐他汀80 mg (n=3988)10eGFRTNT-腎功能亞組：阿托伐他汀改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-11