天冊-呼吸領(lǐng)域產(chǎn)品知識(shí)

1、 抗生素產(chǎn)品天冊呼吸領(lǐng)域 內(nèi)容提要1產(chǎn)品基礎(chǔ)知識(shí)2比阿培南產(chǎn)品特點(diǎn)3比阿培南臨床應(yīng)用4比阿培南市場特點(diǎn)抗生素醫(yī)學(xué)知識(shí)【CTTQTraining-Reps001 】 （適崗培訓(xùn)）（2014版）1產(chǎn)品基礎(chǔ)知識(shí)內(nèi)容提要一、產(chǎn)品現(xiàn)狀（1.1 基本信息）藥品名稱：天冊（注射用比阿培南）適 應(yīng) 癥：肺炎、肺部膿腫、慢性呼吸道疾病引起的二次感染（呼吸領(lǐng)域） 難治性膀胱炎、腎盂腎炎、婦科附件炎（泌尿婦科領(lǐng)域） 腹膜炎（外科領(lǐng)域） 敗血癥（血液/重癥領(lǐng)域）目標(biāo)科室：呼吸科、血液科、ICU、（神經(jīng)）外科、感染科等規(guī)格包裝：0.3g/支，1支/盒用法用量：靜脈滴 0.3g，Q12h，3060min；0.3g，Q8h

2、/0.3g， Q6h/0.6g，Q12h；2h3h醫(yī) 保：國家乙類（醫(yī)保編號(hào)-乙43）；20省（區(qū)、市）就城鄉(xiāng)醫(yī)保并軌進(jìn)行了總體規(guī)劃部署或已全面實(shí)現(xiàn)整合4數(shù)據(jù)來源：1.說明書2.全國2/3省份完成城鄉(xiāng)醫(yī)保整合碳青酶烯類青霉素類頭孢類碳青霉烯類是由青霉素結(jié)構(gòu)改造而成的一類新型-內(nèi)酰胺類抗生素，結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是青霉烷母核4位的S由C取代碳青霉烯類具有抗菌譜廣、抗G-菌活性強(qiáng)，對(duì)多種G-耐藥菌具有抗菌活性的特點(diǎn)什么是碳青霉烯類抗生素 Imipenem 亞胺培南 (n-formimidoyl) (1977) 1985 (derivative of thienamycin硫霉素的衍生物) Meropenem

3、美羅培南(1984) 1994Ertapenem (1989) 2002Panipenem（帕尼培南） (1994，Japan)Biapenem （比阿培南）（2002， Japan）Doripenem（多尼培南）（ Japan）BMS-181139碳青霉烯的發(fā)展史（靜脈給藥）1位甲基C2位：三唑陽離子 在亞胺培南的基礎(chǔ)上，比阿培南增加了1位甲基，C2位上改成三唑陽離子，左側(cè)鏈為三水化合物。三水化合物比阿培南的結(jié)構(gòu)優(yōu)勢1位甲基1 ： 增加了對(duì)腎脫氫肽酶-1（DHP-1)穩(wěn)定性，因而單方使用C2位三唑陽離子1 ：（1）增加對(duì)細(xì)菌的膜穿透性（2）對(duì)革蘭氏陰性菌（特別是銅綠假單胞菌）抗菌力增強(qiáng)（3）

4、降低腎毒性（4）由于更難與氨基丁酸受體（GABA）結(jié)合，神經(jīng)毒性更低2三水化合物：增加對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性1日本比阿培南說明書（2011年11月修訂）2ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 1993, p. 199-202獨(dú)特的結(jié)構(gòu)帶來的特點(diǎn)比阿培南對(duì)人腎脫氫肽酶穩(wěn)定性最高藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較1.Clin Pharmacokinet 2000,39(3):190-198；2.各藥物說明書藥物單次劑量(mg)Cmax(ug/ml)t(h)蛋白結(jié)合率(%)尿排泄率（%）亞胺培南/西司他丁500/500215812070（10h）帕尼培南/倍他米隆500

5、/5003051.40.304257美羅培南5002130196065（8h）比阿培南30017.31.030.10463.4（012h）比阿培南血藥濃度1、每 0.3g比阿培南溶解于100ml生理鹽水或葡萄糖注射液中靜脈滴注。每次3060分鐘。2、肝功能不全，腎功能正?；蚣◆宄?50 mL/分的老年患者無需調(diào)整劑量 .3、 根據(jù)PK/PD研究，推薦以下用量： 300mg q8h或300mg q6h，延長輸注時(shí)間至3h更優(yōu)。用法用量推薦2比阿培南產(chǎn)品特點(diǎn)抗生素醫(yī)學(xué)知識(shí)【CTTQTraining-Reps001 】 （適崗培訓(xùn)）（2014版）由于由于比阿培南主要與PBP(青霉素結(jié)合蛋白)1、

6、2和4結(jié)合，導(dǎo)致球狀體生成，因而內(nèi)毒素(LPS)釋放量低。美羅培南由于對(duì)PBP3選擇性較高，導(dǎo)致絲狀體生成，釋放高水平內(nèi)毒素。亞胺培南美羅培南比阿培南共性抑制細(xì)胞壁粘肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁粘肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細(xì)菌胞漿滲透壓改變和合成，使細(xì)胞溶解而殺滅細(xì)菌，對(duì)宿主毒性小個(gè)性PBP2的親和力很強(qiáng)能迅速滲透入腸桿菌科和銅綠假單菌靶位，主要是與PBP2和PBP3結(jié)合PBP1和PBP2的親和力強(qiáng)碳青霉烯類抗生素作用機(jī)制(1)對(duì)G-菌抗菌活性卓越全面覆蓋各種致病菌細(xì)菌名稱清除率菌株數(shù)% 葡萄球菌屬金黃色葡萄球菌表皮葡萄球菌凝血酶陰性葡萄球菌17/2213/

7、1518/1877.386.7100 淋球菌46/46100 肺炎鏈球菌25/25100 腸球菌屬糞腸球菌鳥腸球菌其他腸球菌39/474/41/183.0100100總計(jì)163/178 91.6全面覆蓋各種致病菌(2)對(duì)G+菌抗菌活性極強(qiáng) (3)對(duì)抗厭氧菌活性高細(xì)菌清除率菌株數(shù)%擬桿菌屬22/22100消化鏈球菌屬14/14100普羅威登氏菌屬23/2495.8梭桿菌屬8/988.9總計(jì)67/6997.1全面覆蓋各種致病菌對(duì)抗銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌是亞胺、美羅培南的2-4倍敏感度（MIC90）G-致病菌比阿培南亞胺培南美羅培南頭孢他啶頭孢曲松銅綠假單胞菌4888128不動(dòng)桿菌屬0.250.25

8、1864腸桿菌屬0.2510.12128128克雷伯菌屬0.250.250.0614大腸埃希菌0.250.250.030.250.12流感嗜血桿菌120.120.060.05)Kozawa O, Antimicrobial agents and chemotherapy, 1998, 42(6): 1433-1436.比阿培南老年人代謝影響小尿原形排泄率時(shí)間曲線3組不同年齡圓圈代表A組平均年齡233.5y） 、三角形為B組（平均年齡712.6y） 、方形為C組（平均年齡771.9y） （P0.05)Kozawa O, Antimicrobial agents and chemotherapy,

9、 1998, 42(6): 1433-1436.比阿培南老年人代謝影響小mg/dLml/min比阿培南治療前后老年患者的肌酐清除率沒有顯著改變化學(xué)療法的領(lǐng)域，2003：50-54比阿培南對(duì)超高齡患者腎安全性研究%中度69例重度36例超重度-15例古橋一樹，日本呼吸器學(xué)會(huì)雑誌 ，2008，PP256高齡（80-98歲）肺炎高齡患者安全性高與藥物關(guān)系組別觀察例數(shù)不良事件例數(shù)不良事件例次發(fā)生率(%)P值所有不良事件亞胺培南1078107.480.8063比阿培南10810149.26所有不良反應(yīng)亞胺培南107796.541.0000比阿培南108897.41不良事件發(fā)生率及其比較 不良事件組別觀察例

10、數(shù)不良事件例數(shù)不良事件例次發(fā)生率(%)胃腸道反應(yīng)A107221.87B108332.78胸悶A107110.93B108000.00肝功能異常A107231.87B108332.78白細(xì)胞減少A107110.93B108332.78PLT降低A107000.00B108110.93局部刺激癥狀A(yù)107110.93B108110.93頭昏A107110.93B108110.93失眠A107110.93B108000.00貧血A107000.00B108110.93皮疹A(yù)107000.00B108110.93A:比阿培南B:亞胺培南主要不良事件發(fā)生例次與頻率藥物病例數(shù)臨床有效率不良反應(yīng)比阿培南51

11、189.2%2.2%亞胺培南52973%4.7%美羅培南56786.2%1.8%帕尼培南44678.9%3.3%日本二、三期各種院內(nèi)感染臨床試驗(yàn)回顧Acta Med Nagasaki Ensia，1998，43： 12-18四種碳青霉烯比較國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究證實(shí)比阿培南治療有效率高根據(jù)PK/PD，增加給藥次數(shù)或延長給藥時(shí)間推薦聯(lián)合治療， 銅綠假單胞菌，聯(lián)合阿米卡星；鮑曼不動(dòng)桿菌，聯(lián)合舒巴坦碳青霉烯敏感菌碳青霉烯非敏感菌單次0.3g，每日最大劑量不超過1.2g，能用于嚴(yán)重感染嗎？根據(jù)PK/PD結(jié)果 比阿培南增加劑量、增加給藥次數(shù)、延長滴注時(shí)間效果更佳比阿培南優(yōu)化治療property of Dr.

12、 Xiao52肖永紅，最新研究結(jié)果比阿培南0.3q6h0.3q8h0.6q12h0.3q12h比阿培南q6h給藥達(dá)標(biāo)率97.45%比阿培南達(dá)標(biāo)率最高肖永紅，最新研究結(jié)果比阿培南q6h最經(jīng)濟(jì)有效比阿培南用法注射時(shí)間 Probability 0f 40% TMIC attainment 300mg Q12h 300mg Q8h600mgQ12h0.5h3h12h0.5h3h8h0.5h3h12h銅綠假單胞菌69.478.678.477.982.680.878.683.282.8流感嗜血桿菌41.258.257.961.878.269.860.678.478肺炎鏈球菌98.210010099.910

13、010099.5100100大腸桿菌99.610010010010010099.9100100肺炎克雷伯菌86.198.89998.799.299.297.699.299.2結(jié)果：增加給藥次數(shù)，延長滴注時(shí)間至3h達(dá)標(biāo)率更高Kazuro Ikawa , Chemotherapy 2008;54:386394增加給藥次數(shù)、延長滴注時(shí)間達(dá)標(biāo)率更高比阿培南不同給藥方式達(dá)標(biāo)率比較 延長滴注時(shí)間增加組織穿透性Cmax（ug/ml)AUC（ug*h/ml）肺組織穿透性（%）Eiki Kikuchi, ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, 2009：279928034比

14、阿培南市場特點(diǎn)高聚物的高低是反映比阿培南純度很重要的一個(gè)指標(biāo),高聚物含量越低說明藥品的純度越高江蘇省食品藥品檢驗(yàn)所分別對(duì)進(jìn)口比阿培南、天冊、國產(chǎn)另一家比阿培南進(jìn)行高聚物含量檢測,結(jié)果為： 生產(chǎn)廠家生產(chǎn)批號(hào)報(bào)告書號(hào)高聚物含量明治制藥株式會(huì)社DMGD30352009(1178)0.2%正大天晴藥業(yè)0901222009S04310.2%xxxx藥業(yè)92-0808062009(1382)0.4%檢驗(yàn)依據(jù)：根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH13252008與同品種產(chǎn)品比較天冊與進(jìn)口品質(zhì)純度一樣按感染部位：2、血流感染（敗血癥/膿毒癥）1、呼吸道（肺部）感染3、顱內(nèi)感染4、腹腔感染6、婦科感染5、泌尿感

15、染領(lǐng)域劃分7、導(dǎo)管相關(guān)感染8、手術(shù)部位感染58輕度感染中度感染伴有高危因素的中度感染重度感染拓展伴有高危因素的中度感染市場（高血壓、糖尿病、COPD、腫瘤疾病患者等）保證重度感染市場(重癥肺炎、腹膜炎、敗血癥等）領(lǐng)域劃分按感染嚴(yán)重程度：59Y感染性疾病診療思路是否為細(xì)菌感染?N癥狀、體征、輔助檢查（實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等）X可能病原菌及藥敏?疾病嚴(yán)重程度?年齡、感染部位、基礎(chǔ)疾病、易感因素、獲得場所、當(dāng)?shù)夭≡瓕W(xué)構(gòu)成及藥敏資料等推測細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)確定如PSI、Curb65、cub65評(píng)分系統(tǒng)評(píng)估經(jīng)驗(yàn)治療/目標(biāo)治療輕度/中度/重度PK/PD感染部位生理/病理狀態(tài)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)+合適的抗菌藥物、恰

16、當(dāng)?shù)膭┝恐委熃Y(jié)合臨床確定療程/調(diào)整用藥是否耐藥診療現(xiàn)狀60天冊核心目標(biāo)科室：呼吸科、血液科、重癥醫(yī)學(xué)科、外科呼吸科血液科重癥醫(yī)學(xué)科外科感染類型肺部感染為主粒缺伴發(fā)熱（肺部感染為主）肺部、血流、腹腔等各種感染腹腔和肺部感染為主升階梯/降階梯降階梯稍具優(yōu)勢降階梯為主降階梯為主升階梯為主用藥態(tài)度較為保守較為果斷較為果斷較為保守中重度感染初始藥物選擇碳青霉烯/酶抑制劑為主碳青霉烯為主碳青霉烯/酶抑制劑為主酶抑制劑/3、4代頭孢為主客戶觀念61競爭分組藥物類別代表藥物（競品）劣勢 VS 優(yōu)勢（天冊）品類競爭亞胺培南/西司他丁泰能、海正俊特1.耐藥率上升1.耐藥率更低 2.中樞安全性及腎安全性更高3.對(duì)鮑

17、曼不動(dòng)桿菌及銅綠假單胞菌活性更強(qiáng)4.靶組織穿透率更強(qiáng)2.對(duì)抗G-菌弱于比阿培南，特別是對(duì)銅綠假單胞菌及鮑曼不動(dòng)桿菌3.神經(jīng)毒性及腎毒性偏高4.靶組織穿透力偏弱美羅培南美平、倍能1.耐藥率上升且易產(chǎn)生交叉耐藥2.對(duì)抗G+菌弱于比阿培南，且對(duì)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌活性偏弱3.初始?xì)⒕芰ζ跚覍?duì)銅綠外膜滲透速率偏低4.腦脊液移行性偏弱品牌競爭比阿培南安信1.品牌價(jià)值較弱1.品牌價(jià)值更高 2.學(xué)術(shù)推廣力度大，一線臨床用藥經(jīng)驗(yàn)更豐富 2.學(xué)術(shù)推廣力度不夠，臨床用藥經(jīng)驗(yàn)不足類別競爭三、四代頭孢復(fù)達(dá)欣、馬斯平1.耐藥率上升且抗菌譜較比阿培南窄1.抗菌譜更廣2.初始經(jīng)驗(yàn)治療更有效3.對(duì)ESBL+菌敏感2.與氨基糖苷類藥物存在相互作用酶抑制劑復(fù)方制劑舒普深1.抗菌譜較比阿培南窄，僅對(duì)-內(nèi)酰胺酶類的耐藥菌有效競品分析62目標(biāo)客戶類型目前行為希望目標(biāo)行為保重度（搶占碳青霉烯內(nèi)部市場）、搶中度高危（與酶抑制劑/3、4代頭孢爭奪）認(rèn)可重度/中度高危感染碳青霉烯降階梯治療碳青霉烯目標(biāo)治療首選天冊首選舒普深、泰能、美平等單