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文檔簡(jiǎn)介

1、Rituximab in autoimmune diseases 第1頁,共43頁。自身免疫性疾病概述自身免疫性疾?。╝utoimmune diseases)是指機(jī)體對(duì)自身抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而導(dǎo)致自身組織損害所引起的疾病。 常見的自身免疫病有:系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病、原發(fā)性血小板紫癜、自身免疫性溶血性貧血等等。7/22/20222第2頁,共43頁。自身免疫性疾病概述特點(diǎn):患者血液中可測(cè)行高效價(jià)自身抗體和(或)自身組織成分起反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞。自身抗體和(或)自身致敏淋巴細(xì)胞作用于靶抗原所在組織、細(xì)胞,造成相應(yīng)組織器官的病理性損傷和功能障礙。 7/22/20223第3頁,共43頁。

2、自身免疫性疾病的一般治療類固醇及環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤等細(xì)胞毒性藥物。 大劑量的化療后的自體或異體干細(xì)胞移植,可以使免疫系統(tǒng)進(jìn)入初始化狀態(tài)(“naive” stadium),獲得免疫耐受。抗T細(xì)胞以CD52為靶點(diǎn)的Campath 1H以及以CD20為靶點(diǎn)的rituximab已經(jīng)投入臨床使用。 7/22/20224第4頁,共43頁。人K恒定區(qū)鼠可變區(qū)與B細(xì)胞CD20特異性結(jié)合人IgG1的Fc段與人免疫效應(yīng)機(jī)制起協(xié)同作用美羅華:鼠/人嵌合的單克隆技術(shù)7/22/20225第5頁,共43頁。美羅華如何清除B細(xì)胞1、補(bǔ)體激活(complement activation)2、ADCC (antibody-de

3、pendent cytotoxicity)3、誘導(dǎo)凋亡(apoptosis induction)4、抗增殖效應(yīng)(antiproliferative effect)5、Fc受體多態(tài)性(Fc receptor polymorphism)7/22/20226第6頁,共43頁。Idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP)7/22/20227第7頁,共43頁。美羅華治療ITP不同文獻(xiàn)報(bào)道有效率為2370 使用方法一般為375 mg/m2每周一次 共4次 治療相關(guān)毒副反應(yīng)輕微7/22/20228第8頁,共43頁。7/22/20229第9頁,共43頁。丹麥的一項(xiàng)多中心r

4、ituximab治療成人難治ITP臨床研究。35個(gè)病例(平均52歲,1782歲,17例男性)。所有病例都使用過強(qiáng)的松。25例接受過大劑量IgG,16例行脾切。16例服用過硫唑嘌呤。其他接受過的治療包括環(huán)孢素,達(dá)那唑,CTX,VCR,干擾素,地米等。Rituximab使用劑量為 375 mg/m2每周一次共4次。CR標(biāo)準(zhǔn)為PLT 100109/L ,PR為PLT 50109/L ,MR為PLT上升但小于50109/L 。4例一共接受了兩次治療,故共有39個(gè)可供分析的結(jié)果。7/22/202210第10頁,共43頁。結(jié)果:總有效率為44%(17/ 39),7 CR (18%),6 PR (15%),

5、4 MR (10%),取得CR或PR的患者中9/13在第一次輸注后12周內(nèi)取得效果,其余在38周內(nèi)起效。CR和PR持續(xù)的中位時(shí)間為47周。治療相關(guān)副作用輕微,只有2例在治療過程中因副作用而停止使用。Rituximab Chimeric Anti-CD20 Monoclonal Antibody Treatment for Adult Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura Am J Hematol 78:275280 (2005)7/22/202211第11頁,共43頁。New York Presbyterian Hospital的一項(xiàng)研究

6、57例成年慢性ITP,所有病例PLT50 x 10(9)/l,其中18例CR (CR: platelet count 150 x 10(9)/l),13例PR(PR: platelet count 50-150 x 10(9)/l)。29例在第一次輸注的8周內(nèi)起效。18例CR者中16例(占總病例28,其中8例已行脾切失?。?,平均隨訪期72.5周內(nèi)持續(xù)CR。13PR中只有2例維持PR。結(jié)論:Rituximab治療慢性ITP耐受性良好,沒有直接的并發(fā)癥,可以使32的病例取得持續(xù)的有效。The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD2

7、0 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2004 Apr;125(2):232-9.7/22/202213第13頁,共43頁。Rituximab是對(duì)難治性ITP的一個(gè)積極的治療因素,部分患者血小板上升可以長期維持。其有效與否與年齡、性別、是否已行脾切除等臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均無相關(guān)。提倡老年ITP患者有明顯出血傾向并且對(duì)其它治療耐受性差的進(jìn)行臨床試驗(yàn)。7/22/202214第14頁,共43頁。Autoimmune haemolytic anaemia(A

8、IHA)7/22/202215第15頁,共43頁。Rituximab治療AIHA糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白、免疫抑制劑 后的三線用藥特殊類型 的一線用藥 如T細(xì)胞去除異基因骨髓移植后AIHA7/22/202216第16頁,共43頁。7/22/202217第17頁,共43頁。挪威Haugesund County Hospital的報(bào)道。6例慢性冷凝集素病患者,全部都有克隆性CD20(+)kappa(+) B-cell增生。Rituximab用法:375 mg/m(2), d 1, 8, 15, and 22,共7個(gè)療程。7/22/202218第18頁,共43頁。結(jié)果:1例取得CR。4例次取得PR(包

9、括1例PR后失敗再治療又取得PR)。2例無效。全部病例血色素平均上升4.1 g/dl,有效病例中平均上升4.7 g/dl。臨床癥狀顯著改善,治療相關(guān)副作用輕微。Favourable response to therapy with the anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in primary chronic cold agglutinin disease. Br J Haematol 2001;115:7983.7/22/202219第19頁,共43頁。Trape G等的報(bào)道5例繼發(fā)于淋巴增殖性疾病的AIHA。Rituximab用法:375 mg

10、/m(2) 每周一次共4次。7/22/202220第20頁,共43頁。7/22/202221第21頁,共43頁。7/22/202222第22頁,共43頁。結(jié)果:全部病例在第二次輸注后血色素開始上升,3例取得CR。Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for refractory hemolytic anemia in patients with lymphoproliferative disorders. Haematologica 2003;88:2235.7/22/202223第23頁,共43頁。Rituxim

11、ab對(duì)于AIHA療效確切,已經(jīng)報(bào)道的幾十例病例有效率在80以上。只有4篇報(bào)道的病例在1例以上,多為個(gè)案報(bào)道,缺乏系統(tǒng)的大樣本的臨床研究。只有2篇報(bào)道提到了Rituximab治療溶貧無效的報(bào)道,是否有其他Rituximab治療溶貧無效的病例沒有報(bào)道尚不得知。7/22/202224第24頁,共43頁。 Rheumatoid arthritis (RA) 7/22/202225第25頁,共43頁。已經(jīng)證實(shí)B淋巴細(xì)胞在RA疾病病理生理過程中起重要作用,Rituximab清除B細(xì)胞。 Rituximab在體外實(shí)驗(yàn)中可有效誘導(dǎo)RA外周血B細(xì)胞凋亡,在RF患者中能更明顯下調(diào)血清B細(xì)胞激活因子的水平。 7/2

12、2/202226第26頁,共43頁。Ann Rheum Dis2005年的一篇報(bào)道中14例RA接受rituximab治療,其中11例有效。治療耐受性良好,短期內(nèi)取得臨床療效,激素使用量減少。Tolerance and short term efficacy of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis. 2005 Jun;64(6):913-20.7/22/202227第27頁,共43頁。倫敦大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)中心的一項(xiàng)臨床研究22例RA用rituximab清除B細(xì)胞后觀察血清學(xué)和臨床疾病活動(dòng)

13、度的變化。Serologic changes following B lymphocytedepletion therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:214654. 7/22/202228第28頁,共43頁。結(jié)果:大多數(shù)病人rituximab治療后出現(xiàn)顯著的臨床癥狀改善,療效維持可達(dá)33個(gè)月。血清總免疫球蛋白水平及CRP下降。B細(xì)胞在治療后21個(gè)月開始恢復(fù)。B細(xì)胞恢復(fù)后預(yù)示著疾病復(fù)發(fā),但復(fù)發(fā)時(shí)間通常很長且不不可預(yù)知(range 0-17 months)。7/22/202229第29頁,共43頁。倫敦大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)中心進(jìn)行

14、的另一項(xiàng)多中心隨機(jī)臨床研究40例RA患者接受rituximab治療(每個(gè)人接受375 mg/m(2)每周一次直到4次)單獨(dú)用藥或聯(lián)合類固醇,CTX和/或MTX。結(jié)果證實(shí)了以B細(xì)胞做為治療靶點(diǎn)的潛在可能,更加支持是自身抗體而不是T細(xì)胞在RA炎癥效應(yīng)機(jī)制和免疫調(diào)節(jié)紊亂方面的作用。B lymphocyte depletion in rheumatoid arthritis: targeting of CD20. Curr Dir Autoimmun. 2005;8:175-92.7/22/202230第30頁,共43頁。意大利Udine大學(xué)的一項(xiàng)研究,5例女性RA接受rituximab治療,均為活動(dòng)

15、進(jìn)展病例,均對(duì)MTX聯(lián)合環(huán)孢素A無效,其中2例抗腫瘤壞死因子alpha治療失敗。結(jié)果:2例出現(xiàn)顯著的臨床癥狀改善(分別達(dá)到American College of Rheumatology 70% response ACR70 和 ACR50),好轉(zhuǎn)持續(xù)時(shí)間分別為10個(gè)月和12個(gè)月。另有2例取得ACR20,維持時(shí)間5個(gè)月和7個(gè)月。這些病例的血清CRP和RF降至正常。Efficacy of selective B cell blockade in the treatment of rheumatoidarthritis: evidence for a pathogenetic role of B

16、cells. Arthritis Rheum2002;46:202933.7/22/202231第31頁,共43頁。Rituximab治療RA安全并且療效確切。前期研究主要集中在驗(yàn)證Rituximab是否有效及通過去除B細(xì)胞探索RA的發(fā)病機(jī)理。最佳用藥時(shí)機(jī),單藥或聯(lián)合用藥,對(duì)疾病進(jìn)程的長期影響,尚在研究中。 7/22/202232第32頁,共43頁。Systemic lupus erythematosus(SLE) 7/22/202233第33頁,共43頁。系統(tǒng)性紅斑狼瘡存在自身反應(yīng)性T細(xì)胞及多克隆激活的B細(xì)胞產(chǎn)生的自身抗體。 rituximab可以有效去除B細(xì)胞,使B細(xì)胞重置,改善病情。 r

17、ituximab對(duì)其他治療措施失敗的病例仍有相當(dāng)高的有效率 。7/22/202234第34頁,共43頁。英國Middlesex Hospital的一項(xiàng)臨床研究6例女性活動(dòng)性SLE,對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的免疫治療無效。方法:rituximab 500-mg每周一次共兩次,CTX 750mg每周一次共兩次,口服大劑量皮質(zhì)激素。7/22/202235第35頁,共43頁。結(jié)果:隨訪期間無顯著治療相關(guān)副作用。1例隨訪3個(gè)月因無效失訪。其余5例病情在六個(gè)月內(nèi)均有改善。British Isles Lupus Assessment Group 通用SLE評(píng)分從平均14分(range 9-27)降至6分(range 3-8)

18、。此方案對(duì)于疲勞,關(guān)節(jié)炎,漿膜炎等SLE癥狀緩解尤其明顯。4例血紅蛋白上升,ESR下降。An open study of B lymphocyte depletion in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum. 2002 Oct;46(10):2673-7.7/22/202236第36頁,共43頁。紐約Rochester醫(yī)學(xué)院Rituximab治療SLEI/II臨床試驗(yàn)?zāi)康模涸u(píng)估Rituximab治療SLE的安全性和有效性方法:Rituximab治療分組為單劑100 mg/m2(小劑量),單劑375 mg/m2(中劑量),375 mg/m2每周一次共4次(大劑量)。SLE活動(dòng)性評(píng)分(SLAM)做為臨床療效判定。7/22/202237第37頁,共43頁。結(jié)果:Rituximab治療耐受性良好,無明顯副反應(yīng)。大部分病例(11 /17)出現(xiàn)非常顯著的B細(xì)胞清除(5 CD19+ B cells/microl)。在這些病例中,SLAM評(píng)分在兩個(gè)月和3個(gè)月時(shí)顯著改善(P = 0.0016 及 P = 0.0022)。盡管沒有顯著的Ads DNA抗體和補(bǔ)體的變化,疾病改善的時(shí)間為12個(gè)月。6例出現(xiàn)了人抗嵌合抗體(HACAs)水平大于100 ng/ml.。結(jié)論:Rituxim

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