卡培他濱消化道腫瘤用藥策略ppt課件(PPT 35頁)

1、卡培他濱在消化道腫瘤中的應(yīng)用1第1頁，共35頁。內(nèi)容提要卡培他濱作用機(jī)制卡培他濱用于治療胃癌卡培他濱用于治療腸癌2第2頁，共35頁。卡培他濱 作用機(jī)制卡培他濱在體外相對(duì)無細(xì)胞毒性。在體內(nèi)在酶的作用下轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶(5-FU)發(fā)揮作用?？ㄅ嗨麨I腸道卡培他濱CE5-DFCRCyD5-DFUR肝臟5-DFCR5-DFURCyD胸腺磷酸化酶（TP）5-FU腫瘤組織5-DFCR=5-脫氧-5-氟胞苷5-DFUR=5-脫氧-5-氟脲苷CyD=胞苷脫氨酶CE=羧酸酯酶胃腸道粘膜和骨髓的5-FU濃度低 腫瘤細(xì)胞內(nèi)濃度高“三級(jí)酶反應(yīng)”提高腫瘤細(xì)胞中濃度靶向性釋放5-FU高效低毒3第3頁，共35頁。TP酶在正

2、常及腫瘤組織內(nèi)活性分布TP酶的活性決定了卡培他濱的抗腫瘤活性Kobach JS et al., Invest New Drugs 1989;7:13-254第4頁，共35頁。艾濱生物等效性試驗(yàn)5第5頁，共35頁。艾濱生物等效性試驗(yàn)研究方法：6第6頁，共35頁。艾濱片生物等效性艾濱與希羅達(dá)的AUC0-、AUC0-t和Cmax在給藥順序、制劑間和周期間均無顯著性差異Tmax在艾濱與希羅達(dá)之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。7第7頁，共35頁。內(nèi)容提要卡培他濱作用機(jī)制卡培他濱用于治療胃癌卡培他濱用于治療腸癌8第8頁，共35頁。卡培他濱用于治療胃癌CLASSIC研究一項(xiàng)適用于中國人胃癌輔助化療的方案-CapeOx方案M

3、ETA分析卡培他濱療效優(yōu)于5-FU的結(jié)果9第9頁，共35頁?？汕谐奈赴? II, IIIa 或 IIIb 分期. 先前未接受過放化療1035例接受D2根治術(shù)CAPEOX卡培他濱: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奧沙利鉑: 130mg/m2 d1 q3w8 周期術(shù)后觀察CLASSIC 研究隨機(jī)化主要終點(diǎn)：3年DFS次要終點(diǎn)：OS及安全性研究設(shè)計(jì)：主要終點(diǎn): 3年DFS次要終點(diǎn)：OS及安全性Bang, et al. Lancet 2012研究共入組1035例病人，是迄今為止最大規(guī)模的國際多中心胃癌輔助臨床研究首個(gè)涵蓋中國患者的胃癌輔助化療國際多中心三期研究10第10頁，共35頁。

4、CAPEOX輔助化療顯著延長3年DFS和OS觀察組 (n=515) 60%DFS1.00.00.20.40.60.8036912151821242730333639424548513年絕對(duì)差值: 14.0%CAPEOX (n=520) 74%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFSTime（months)ITT人群1.00.00.20.40.60.80612182430364248Time (months)CAPEOX (n=520) 83%HR=0.72 (95% CI 0.521.00)P=0.0493觀察組 (n=515) 78%3年OSBang YJ, etc La

5、ncet. 2012 Jan 28;379(9813):315-21. OS采用CAPEOX方案輔助化療顯著減少胃癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)44% 11第11頁，共35頁。分類亞組風(fēng)險(xiǎn)比 (95%置信區(qū)間)10.60.40.2n預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)比所有所有 II期疾病分期IIIA期IIIB期6565年齡 (歲)1,0355153771457662690.580.550.570.570.620.48Bang, et al. Lancet 2012CAPEOX使不同分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和不同年齡患者一致獲益淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N0N1N212第12頁，共35頁。CLASSIC 研究：中國人群的療效更優(yōu)中國人群的3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降60%

6、. Events HR 95%CI P-value CAPEOX 17.3% 0.40 0.16; 1.03 0.0577 Obs 25.0%1.00.80.60.40.20.00612182430364248Time (months)DFSBang, et al. Lancet 20123年無疾病生存率中國亞組結(jié)果顯示CAPEOX輔助化療將3年DFS從59%提高到81%13第13頁，共35頁。CapeOx方案O130mg/M2D1O130mg/M2D22治療間歇期第一周期第二周期days卡培他濱: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奧沙利鉑: 130mg/m2 d1 q3w8 周

7、期D15X 1000mg/m2X1000mg/m2D36持續(xù)8個(gè)周期14第14頁，共35頁?？ㄅ嗨麨I用于治療胃癌CLASSIC研究一項(xiàng)適用于中國人胃癌輔助化療的方案-CapeOx方案META分析卡培他濱療效優(yōu)于5-FU的結(jié)果15第15頁，共35頁。ML17032奠定XP在胃癌晚期一線治療中的基石地位隨機(jī)分組FP5-FU順鉑800mg/m2 80mg/m2 i.v. d15 q3wi.v. d1 q3wn=156 n=160主要研究目的: XP方案的無進(jìn)展生存期（PFS）不劣于FP方案KPS 70%1875 歲晚期胃癌XP卡培他濱 順鉑1000mg/m2 bid 80mg/m2 p.o. d11

8、4 q3w i.v. d1 q3w晚期胃癌一線治療期臨床研究Annals of Oncology 2009;20 666673 16第16頁，共35頁。XP方案療效非劣于FP方案XPFPP值RR46%32% 0.020PFS5.6m5.0m0.001OS10.5m9.3m0.008ML17032研究顯示：含卡培他濱方案PFS/OS非劣于含5-FU方案，且可顯著改善RR。* : PP人群Annals of Oncology 2009;20 666673 *ORR=46%ORR=32%P=0.02客觀緩解率17第17頁，共35頁。兩方案3/4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)耐受性良好Annals of Onc

9、ology 2009;20 666673 18第18頁，共35頁。REAL-2奠定EOX為三藥聯(lián)合的優(yōu)選方案隨機(jī)分組E 表阿霉素C 順鉑X 卡培他濱E 表阿霉素O 奧沙利鉑 X卡培他濱E 表阿霉素C 順鉑F 氟尿嘧啶E 表阿霉素O 奧沙利鉑F 氟尿嘧啶PS=0-218-83歲晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌主要研究目的: 總生存期晚期胃癌一線治療期臨床試驗(yàn)n=263n=250n=244n=245N Engl J Med 2008;358:36-46第19頁，共35頁。EOX組的總生存顯著高于其他組REAL-2研究結(jié)果顯示：EOX總生存期最長，為11.2個(gè)月，因而NCCN/ESMO 將ECF及其改良方案

10、(ECX，EOX，EOF)作為一類推薦ECF（n=263）ECX（n=250）EOF（n=245）EOX（n=244）RR40.7%46.4%42.4%47.9%PFS6.2m6.7m6.5m7.0mOS9.9m9.9m9.3m11.2m*: ITT人群N Engl J Med 2008;358:36-46*20第20頁，共35頁?？ㄅ嗨麨I為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案耐受性良好*: P0.05*: P0.01*N Engl J Med 2008;358:36-4621第21頁，共35頁?？ㄅ嗨麨I是目前被證實(shí)優(yōu)效于5-FU的氟尿嘧啶藥物 Okines AF, et al. Ann Oncol.2009. 卡

11、培他濱更好 風(fēng)險(xiǎn)比 5-FU更好PS 0-1PS 2Age 60Age 60局部進(jìn)展期組轉(zhuǎn)移組總體療效0.500.600.700.800.901.001.101.201.301.400.40接受卡培他濱為基礎(chǔ)化療方案的胃癌患者，OS優(yōu)于接受5-FU為基礎(chǔ)化療方案者，總體死亡風(fēng)險(xiǎn)下降13各類患者接受卡培他濱為基礎(chǔ)的方案較5-FU為基礎(chǔ)的方案均具有生存優(yōu)勢一項(xiàng)基于ML17032和Real2研究的Meta分析 卡培他濱可替換靜脈輸注5FU*: 除非明確標(biāo)示外22第22頁，共35頁。結(jié)論卡培他濱輔助化療是胃癌治療新標(biāo)準(zhǔn)卡培他濱可代替5-FU卡培他濱治療更安全艾濱與希羅達(dá)具有生物等效性23第23頁，共3

12、5頁。內(nèi)容提要卡培他濱作用機(jī)制卡培他濱用于治療胃癌卡培他濱用于治療腸癌24第24頁，共35頁。卡培他濱/5-Fu是晚期腸癌聯(lián)合化療的基礎(chǔ)卡培他濱/5-Fu伊利替康靶向藥物奧沙利鉑CAPEOX/FOLFOX靶向藥物卡培他濱/5-Fu/Lv靶向藥物FOLFIRI靶向藥物FOLFOXIRI25第25頁，共35頁。初始為兩組開放性研究(n=1 000)貝伐單抗的III期試驗(yàn)結(jié)果提示治療有效后，試驗(yàn)方案被修訂為 2x2安慰劑對(duì)照設(shè)計(jì) (n=1 400)招募患者2003年6月 2004年5月CAPEOX + 安慰劑n=350FOLFOX4 + 安慰劑n=351CAPEOX + 貝伐單抗n=350FOLFO

13、X4 + 貝伐單抗n=349CAPEOX n=317FOLFOX4 n=317招募患者2004年2月 2005年2月Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized Phase Study of Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid Plus Oxaliplatin As First-Line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer J. Journal of Clinical Oncology,

14、2008, 12(26): 2006 - 12.治療時(shí)間至少持續(xù)48周或直至疾病進(jìn)展主要研究終點(diǎn)：PFS次要研究終點(diǎn)： OS，ORRNO16966研究：CAPEOX作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療療效確切，不良反應(yīng)更少26第26頁，共35頁。NO16966研究： CAPEOX方案總體療效與 FOLFOX相當(dāng)，不良反應(yīng)更少。Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid

15、plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008:26(12):2006-2012. Cassidy J, Clarke S, Daz-Rubio E, et al. XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO 16966 updated result. British Journal of Cancer (2011) 105, 58-64OSCAPEO

16、X組FOLFOX 組所有人群：安慰劑/貝伐19.819.5 +貝伐組21.621.0 安慰劑組19.018.9 單純化療組18.817.7HR=0.95CAPEOX方案3/4級(jí)粒細(xì)胞減少及粒減性發(fā)熱的發(fā)生率均低于5-FU/LV27第27頁，共35頁。ML16987研究：CAPEOX作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療 生活質(zhì)量更好ML16987研究是一項(xiàng)期、前瞻性、隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)研究，納入 306名晚期結(jié)直腸癌患者，隨機(jī)分成CAPEOX組和FOLFOX組CAPEOX組在第1，3，6治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問卷FOLFOX組在第1，4，8治療周期前和結(jié)束治療后分別填寫調(diào)查問卷治療持續(xù)

17、24周（CAPEOX8周期，F(xiàn)OLFOX12周期）或直至疾病進(jìn)展Conroy et al, Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer; British Journal of Cancer (2010) 102, 59 67p0.001P=0.009化療方便性P=0.003化療滿意度“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire” of the Fun

18、ctional Assessment of Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ)28第28頁，共35頁。不可手術(shù)晚期/轉(zhuǎn)移性腸癌的治療目標(biāo)：延長生存改善腫瘤相關(guān)癥狀阻止腫瘤進(jìn)展保證生活質(zhì)量治療模式的選擇化療方案的選擇+生存時(shí)間與生活質(zhì)量的雙重獲益29第29頁，共35頁。什么樣的治療模式能讓不可切除mCRC 患者更長生存獲益？持續(xù)化療： continuous treatment標(biāo)準(zhǔn)化療持續(xù)治療至疾病進(jìn)展或毒性不可耐受間歇治療：intermittent treatment在標(biāo)準(zhǔn)的高強(qiáng)度化療中間完全停止化療(無化療間期，CFI

19、)維持治療：maintenance treatment在標(biāo)準(zhǔn)的高強(qiáng)度治療中間停用某些毒性明顯的藥物而采用低強(qiáng)度、低毒性的藥物持續(xù)化療30第30頁，共35頁。Li YH, Luo HY, Wang FH, et al. Phase study of capecitabine plus oxaliplatin (XELOX) as first-line treatment and followed by maintenance of capecitabine in patients with metastatic colorectal cancer J. Journal of Cancer Res

20、earch and Clinical Oncology, 2010, 4(136): 503 - 10.主要終點(diǎn): PFS、DDC次要終點(diǎn): RR，OS，耐受性國內(nèi)同類研究證實(shí)CAPEOX續(xù)貫卡培他濱患者更多生存獲益31第31頁，共35頁。CAPEOX序貫卡培他濱單藥治療，患者持續(xù)獲益且生活質(zhì)量不受影響XeQuali研究：經(jīng)CAPEOX方案治療獲SD及以上療效的晚期結(jié)直腸癌患者，序貫卡培他濱單藥治療，患者PFS和OS進(jìn)一步延長。且生活質(zhì)量不受治療時(shí)間延長而降低。Waddell T, Gollins S, Soe W, et al. Phase study of short-course capecitabine plus o