丁酸梭菌治療炎癥性腸病課件(PPT 26頁)

1、丁酸梭菌在治療炎癥性腸病中的獨(dú)特地位和作用范明福2015-8-4第1頁，共26頁。微生態(tài)制劑的選擇學(xué)術(shù)界流行的IBD的研究觀點(diǎn)對(duì)現(xiàn)有IBD觀點(diǎn)的糾正 米雅的作用機(jī)制、適應(yīng)癥米雅對(duì)肛腸疾病患者的益處米雅的使用方法建議第2頁，共26頁。腸粘膜屏障第3頁，共26頁。粘膜炎癥的產(chǎn)生與消失是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡微生態(tài)制劑不建議使用 需氧菌（布拉氏酵母菌/腸球菌） 乳酸菌 易傳遞耐藥性的細(xì)菌(腸球菌)(IPA/WHO）國(guó)際益生菌協(xié)會(huì)（IPA，InternationalProbioticsAssociation）和世界衛(wèi)生組織（WHO，WorldHealthOrganization）均建議：益生菌中不宜使用腸球菌！

2、FoodandAgricultureOrganizationoftheUnitedNationsandWorldHealthOrganization(FAO-WHO)(2002).Guidelinefortheevaluationofprobioticsinfood.FAOoftheUnitedNationsandWHOworkinggroupreport第4頁，共26頁。丁酸(腸粘膜修復(fù)的首選能量和主要能量來源)乳酸(作為丁酸梭菌的代謝原料和為腸道提供酸性環(huán)境)腸道內(nèi)丁酸和乳酸的作用丁酸菌-球隊(duì)射手，乳酸菌-球隊(duì)后衛(wèi)第5頁，共26頁。1、原籍菌2、嚴(yán)格厭氧菌3、不含腸球菌4、非乳酸菌（特別腸

3、炎）5、產(chǎn)丁酸菌 一、微生態(tài)制劑的選擇原則第6頁，共26頁。把普通IBD、UC和CD看成相對(duì)獨(dú)立的疾病1認(rèn)為病因環(huán)境因素：快餐食品增加CD、UC的發(fā)病率。有研究報(bào)道IBD發(fā)病率的增高與冰箱的普及具有一致性，可能是由于食物在冰箱內(nèi)保存，某些嗜冷細(xì)菌大量繁殖，具有基因易感性的人通過進(jìn)食嗜冷細(xì)菌（如耶爾森菌）而致病?！?】2歐美發(fā)病率超過亞洲【2】3炎癥性腸病已成為中國(guó)消化系統(tǒng)常見疾病，也是慢性腹瀉的主要原因，且患者多為青壯年4有中國(guó)人人出差法國(guó)會(huì)患UC，但回國(guó)后緩解【3】51996年國(guó)際IBD會(huì)議認(rèn)為IBD有基因易感性和遺傳特質(zhì)性，并將飲食、吸煙、產(chǎn)期事件、闌尾切除術(shù)、口服避孕藥等列為誘發(fā)IBD的

4、危險(xiǎn)因素。種族差異（黑人的發(fā)病率僅為白人的1/3、猶太人比非猶太人高35倍），單卵雙胎高于雙卵雙胎，患者一級(jí)親屬發(fā)病率高，其配偶發(fā)病率不高【4】6認(rèn)為病因可能有感染因素：許多病毒和細(xì)菌（例如麻疹病毒、副結(jié)核分枝桿菌）已推測(cè)為啟動(dòng)因子，但尚未查出肯定的與致病有關(guān)的病原體。結(jié)腸炎的鼠模型顯示，無微生物環(huán)境不發(fā)生腸炎，當(dāng)腸道重新暴露于正常的菌群狀態(tài)，則可觸發(fā)腸道炎癥。 用抗生素抑制腸道菌群，或用促生態(tài)劑能使IBD緩解，提示正常的腸道菌群可能是IBD的催化劑。 【5】7實(shí)踐者感覺一般國(guó)內(nèi)益生菌沒有正向作用。反而有可能加重癥狀傾向?！?】8治療使用抗炎藥物9二、學(xué)術(shù)界流行的IBD的研究觀點(diǎn)第7頁，共26

5、頁。二、學(xué)術(shù)界流行的IBD的研究觀點(diǎn)1、治療方法（對(duì)癥抗炎）2、治療藥物【美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶SASP 或5-乙酰水楊酸5-ASA】3、對(duì)現(xiàn)有治療的批判：僅僅對(duì)癥治療，再討論不合適的藥物用何等劑量以及多長(zhǎng)時(shí)間治療沒有意義第8頁，共26頁。把普通IBD、UC和CD看成相對(duì)獨(dú)立的疾病普通IBD、UC和CD是從輕到重的一種病的進(jìn)展過程環(huán)境因素：快餐 快餐中纖維素（丁酸梭菌代謝原料）缺乏導(dǎo)致丁酸合成不足。歐美發(fā)病率超過亞洲丁酸梭菌是亞洲優(yōu)勢(shì)菌群,是長(zhǎng)期的生活習(xí)慣使然。【11】IBD已成中國(guó)消化系統(tǒng)常見疾病隨著生活習(xí)慣改變，纖維攝入減少，導(dǎo)致丁酸梭菌代謝底物（主要為纖維素）不足，產(chǎn)生丁酸不足；衛(wèi)生條件

6、提高，阻止丁酸梭菌進(jìn)入體內(nèi)，導(dǎo)致丁酸合成不足。有人出差法國(guó)會(huì)患UC，但回國(guó)后緩解發(fā)達(dá)國(guó)家飲食缺乏纖維素，另經(jīng)長(zhǎng)期生活習(xí)慣改變，外界環(huán)境丁酸梭菌減少?；蛞赘行院瓦z傳特質(zhì)性；飲食、吸煙、產(chǎn)期事件、闌尾切除術(shù)、口服避孕藥。種族差異，單卵雙胎高,一級(jí)親屬發(fā)病率高所謂的遺傳性可能是子代和父代的生活習(xí)慣（衛(wèi)生條件高、纖維素?cái)z入少）接近所導(dǎo)致，而不是染色體遺傳導(dǎo)致；所謂的吸煙、產(chǎn)期事件或闌尾切除術(shù)、口服避孕藥可能都導(dǎo)致了體內(nèi)丁酸梭菌的減少。黑人低于白人可以理解為白人衛(wèi)生條件高和纖維攝入少；一級(jí)親屬發(fā)病率高可以理解為生活習(xí)慣接近。感染因素：許多病毒和細(xì)菌推測(cè)為啟動(dòng)因子。 所謂的“正常菌群”中都含有一定比例的

7、致病菌,其中致病菌產(chǎn)生的毒素會(huì)對(duì)腸粘膜造成損害,誘發(fā)IBD,而絕不能說”正常的腸道菌群是IBD的催化劑”，因?yàn)槿舭创送普摚腥说娘L(fēng)險(xiǎn)都是極高的。實(shí)踐者感覺一般國(guó)內(nèi)益生菌沒有正向作用。國(guó)內(nèi)臨床上使用較多的是雙歧桿菌、乳酸桿菌等乳酸菌。對(duì)于受損的腸粘膜，乳酸過多反而會(huì)腐蝕腸粘膜而延遲愈合，但丁酸梭菌會(huì)將乳酸代謝成酸性更弱的丁酸，沒有腐蝕性，而且又提供了腸粘膜修復(fù)過程中的能量。治療使用抗炎藥物單純的對(duì)癥抗炎治療只能暫時(shí)抑制粘膜炎癥而不能使粘膜重新生長(zhǎng)。三、對(duì)現(xiàn)有IBD觀點(diǎn)的糾正第9頁，共26頁。三、對(duì)現(xiàn)有IBD觀點(diǎn)的糾正有意義的治療：丁酸灌腸（改良：緩釋劑？）仍然解決不了所有病變位置的問題。第10

8、頁，共26頁。四、米雅的作用機(jī)制、適應(yīng)癥第11頁，共26頁。 酪酸梭菌M-588菌株特點(diǎn)人體原籍菌(回腸+結(jié)腸)；也存在于動(dòng)物腸道和土壤中內(nèi)生芽孢，G+桿菌，嚴(yán)格厭氧菌，主要釋放丁酸(酪酸)最佳繁殖條件無氧環(huán)境溫度：35-37、PH值 4.5-7.5營(yíng)養(yǎng)來源：葡萄/果糖、乳/蔗/麥芽糖、淀粉/纖維素、SCFAs 主要代謝產(chǎn)物為丁酸微生物特性：內(nèi)生成芽孢耐受胃酸、膽汁、胰酶pH=1.0 或 Ph=9.8條件下仍然存活顯微鏡照片（杏林大學(xué)醫(yī)學(xué)部）Source: 宮入菌劑研究所報(bào) 1959;1:154-157第12頁，共26頁。米雅作用機(jī)理（1）直接刺激腸粘膜對(duì)NaCl和水的重吸收；（2）營(yíng)養(yǎng)和能量

9、腸粘膜上皮細(xì)胞，恢復(fù)腸粘膜的形態(tài) 和功能，促進(jìn)二糖酶的產(chǎn)生；（3）酸化腸腔，降低結(jié)腸腔內(nèi)PH值，促進(jìn)有益菌的繁殖；（4）抑制致病菌，減少其增殖和產(chǎn)生毒素；（5）促進(jìn)IgA分泌，增強(qiáng)腸粘膜抗感染能力；（6）抑制炎癥因子（IL-2/IL-4/TNF）的表達(dá)和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羥色胺釋放，糾正亢奮型腸功能紊亂；第13頁，共26頁。米雅作用機(jī)理（1）直接刺激腸粘膜對(duì)NaCl和水的重吸收；（2）營(yíng)養(yǎng)和能量腸粘膜上皮細(xì)胞，恢復(fù)腸粘膜的形態(tài) 和功能，促進(jìn)二糖酶的產(chǎn)生；（3）酸化腸腔，降低結(jié)腸腔內(nèi)PH值，促進(jìn)有益菌繁殖；（4）抑制致病菌，減少其增殖和產(chǎn)生毒素；（5）促進(jìn)IgA分泌，增強(qiáng)腸粘

10、膜抗感染能力；（6）抑制炎癥因子（IL-2/IL-4/TNF）的表達(dá)和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羥色胺釋放，糾正亢奮型腸功能紊亂；IBS便秘腹瀉IBD第14頁，共26頁。藥理作用：促進(jìn)腸道優(yōu)勢(shì)菌生長(zhǎng)繁殖0246810雙歧桿菌8.219.75乳酸桿菌6.978.458.259.78擬桿菌屬3.04.97產(chǎn)氣加膜桿菌酪酸梭菌服用前(n=30)服用后(n=30)1.941.96受試者糞便活菌量(Log10CFU/g)P0.01P0.01P0.01P0.01Source: 中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志 1999;11(6):332-33830例健康受試者連續(xù)10天服用酪酸桿菌制劑(1片, tid, 活

11、菌量1.2*105CFU/日)，服藥前后收集受試者新鮮糞便第15頁，共26頁。- 米雅促進(jìn)消化道粘膜上皮細(xì)胞增殖分化MIYA酪酸梭菌促進(jìn)初生乳鼠消化道粘膜上皮增殖的實(shí)驗(yàn)研究Source: Digestive Disease and Sciences 1999;44(10):2119-2123隱窩細(xì)胞增值率(cell/cm/hr)24只初生8周雄性Wistar乳鼠，連續(xù)7天給予MIYA酪酸桿菌(107cfu/日)，測(cè)定新生乳鼠空腸、回腸、盲腸及降結(jié)腸的絨毛膜隱窩處細(xì)胞增值率；P0.001P0.001P0.001P0.001第16頁，共26頁。藥理作用：提高消化道局部分泌型IgA水平Source:

12、 Veterinary Immunology and Immunopathology 1995;48:333-342*(g/g糞便)初生8周的無菌乳鼠分別給予1%MIYA酪酸活菌和MIYA酪酸死菌，連續(xù)給予6周，給藥第1、2、3、4、5、6周測(cè)定小鼠糞便IgA含量MIYA酪酸菌提高小鼠糞便IgA含量的實(shí)驗(yàn)研究第17頁，共26頁。藥理作用：抑制結(jié)腸粘膜炎癥Source: Journal of Gastroenterology 2000;35:341-3464771350100060080040020018.703040201023.235.905030402010潰瘍指數(shù)(mm2)過氧化物酶活性

13、(MPO)(U/5cm)7.9對(duì)照組(n=6)米雅組(n=7)對(duì)照組(n=7)米雅組(n=7)對(duì)照組(n=7)米雅組(n=7)P0.05P0.05P0.05增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)(%)MIYA酪酸梭菌抑制結(jié)腸炎大鼠腸粘膜炎癥反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)10周齡雄性Sprague-Dawlay大鼠采用DDS制成結(jié)腸炎模型，造模1周后連續(xù)17天灌胃MIYA酪酸桿菌(23.4*107cfu/日)，宰殺取降結(jié)腸粘膜測(cè)定潰瘍指數(shù)、MPO活性、計(jì)數(shù)PCNA免疫陽性細(xì)胞數(shù)；第18頁，共26頁。- 抑制多種炎癥因子Source: 世界華人消化雜志 2008;16(27):3036-3042腫瘤壞死因子(TNF-)正常組(n

14、=8)IBD模型組(n=10)酪酸梭菌組(n=8)美沙拉嗪組(n=10)白介素1(IL-1)白介素10 (IL-10)22.533.524.422.3P0.01P0.01P0.0110402030P0.01P0.0128010127103006024030只大鼠用惡唑酮制成結(jié)腸炎模型，隨機(jī)分3組，一組給予生理鹽水，一組給予酪酸梭菌(4.6*105cfu/天)，一組給予美沙拉嗪，連續(xù)給藥21天后宰殺；8.844.68.614.50503040201012018051酪酸梭菌制劑對(duì)結(jié)腸炎大鼠各種炎癥因子的影響P0.01P0.01P0.01vs對(duì)照P0.05vs模型P0.01vs模型第19頁，共26

15、頁。酪酸梭菌單用可改善結(jié)直腸炎患者臨床癥狀例數(shù)Source: 中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志 2009;21(1):60-62試驗(yàn)設(shè)計(jì)：自身對(duì)照設(shè)計(jì)，N=21，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病分會(huì)的IBD診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的炎癥性腸病患者用藥方案：酪酸梭菌制:3粒, tid, 連續(xù)4-8周停用所有IBD治療藥物有效率 84.2% 87.5% 85.7% 100% 95% 100% 88.9% 第20頁，共26頁。實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)2010年第11卷第4期治療組：聯(lián)合口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天+米雅2片，3次/天，療程8周；對(duì)照組：?jiǎn)渭兛诜前愤拎て?g,4次/天，療程8周酪酸梭菌聯(lián)合柳氮磺胺吡啶能更有效地改善UC患者的臨

16、床癥狀第21頁，共26頁。1991年 活性菌株MIYAIRI 588獲得日本專利1991年 在日本獲得預(yù)防、治療便秘藥物配方專利1991年 在歐洲獲得治療艱難梭菌腹瀉和偽膜性結(jié)腸炎專利1992年 在日本獲得治療Cryptostridium病專利 1992年 在美國(guó)獲得治療艱難梭菌腹瀉和偽膜性結(jié)腸炎專利MIYAIRI588日本原研專利菌株第22頁，共26頁。小結(jié)：1.長(zhǎng)期慢性腹瀉和便秘是痔瘡發(fā)作和痔瘡術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因。2.慢性腹瀉的主要原因是腸粘膜的炎癥。3.腸粘膜炎癥和其他因素（內(nèi)分泌、精神、器質(zhì)性病變等因素）都可導(dǎo)致便秘，便秘累積的腸道毒素加重腸粘膜炎癥會(huì)使便秘反復(fù)形成。4.丁酸是腸粘膜上皮細(xì)胞修復(fù)的主要能量和營(yíng)養(yǎng)來源。5.丁酸可以強(qiáng)烈抑制腸粘膜的炎癥。第23頁，共26頁。五、米雅對(duì)肛腸疾病患者的益處：1.丁酸從根本上修復(fù)腸粘膜上皮細(xì)胞和消除腸粘膜炎癥。2.丁酸梭菌代謝腸道內(nèi)堆積的乳酸，既避免乳酸對(duì)腸粘膜