丁酸梭菌治療炎癥性腸病課件(PPT 26頁)

1、丁酸梭菌在治療炎癥性腸病中的獨特地位和作用范明福2015-8-4第1頁，共26頁。微生態(tài)制劑的選擇學(xué)術(shù)界流行的IBD的研究觀點對現(xiàn)有IBD觀點的糾正 米雅的作用機(jī)制、適應(yīng)癥米雅對肛腸疾病患者的益處米雅的使用方法建議第2頁，共26頁。腸粘膜屏障第3頁，共26頁。粘膜炎癥的產(chǎn)生與消失是一個動態(tài)平衡微生態(tài)制劑不建議使用 需氧菌（布拉氏酵母菌/腸球菌） 乳酸菌 易傳遞耐藥性的細(xì)菌(腸球菌)(IPA/WHO）國際益生菌協(xié)會（IPA，InternationalProbioticsAssociation）和世界衛(wèi)生組織（WHO，WorldHealthOrganization）均建議：益生菌中不宜使用腸球菌！

2、FoodandAgricultureOrganizationoftheUnitedNationsandWorldHealthOrganization(FAO-WHO)(2002).Guidelinefortheevaluationofprobioticsinfood.FAOoftheUnitedNationsandWHOworkinggroupreport第4頁，共26頁。丁酸(腸粘膜修復(fù)的首選能量和主要能量來源)乳酸(作為丁酸梭菌的代謝原料和為腸道提供酸性環(huán)境)腸道內(nèi)丁酸和乳酸的作用丁酸菌-球隊射手，乳酸菌-球隊后衛(wèi)第5頁，共26頁。1、原籍菌2、嚴(yán)格厭氧菌3、不含腸球菌4、非乳酸菌（特別腸

3、炎）5、產(chǎn)丁酸菌 一、微生態(tài)制劑的選擇原則第6頁，共26頁。把普通IBD、UC和CD看成相對獨立的疾病1認(rèn)為病因環(huán)境因素：快餐食品增加CD、UC的發(fā)病率。有研究報道IBD發(fā)病率的增高與冰箱的普及具有一致性，可能是由于食物在冰箱內(nèi)保存，某些嗜冷細(xì)菌大量繁殖，具有基因易感性的人通過進(jìn)食嗜冷細(xì)菌（如耶爾森菌）而致病。【1】2歐美發(fā)病率超過亞洲【2】3炎癥性腸病已成為中國消化系統(tǒng)常見疾病，也是慢性腹瀉的主要原因，且患者多為青壯年4有中國人人出差法國會患UC，但回國后緩解【3】51996年國際IBD會議認(rèn)為IBD有基因易感性和遺傳特質(zhì)性，并將飲食、吸煙、產(chǎn)期事件、闌尾切除術(shù)、口服避孕藥等列為誘發(fā)IBD的

4、危險因素。種族差異（黑人的發(fā)病率僅為白人的1/3、猶太人比非猶太人高35倍），單卵雙胎高于雙卵雙胎，患者一級親屬發(fā)病率高，其配偶發(fā)病率不高【4】6認(rèn)為病因可能有感染因素：許多病毒和細(xì)菌（例如麻疹病毒、副結(jié)核分枝桿菌）已推測為啟動因子，但尚未查出肯定的與致病有關(guān)的病原體。結(jié)腸炎的鼠模型顯示，無微生物環(huán)境不發(fā)生腸炎，當(dāng)腸道重新暴露于正常的菌群狀態(tài)，則可觸發(fā)腸道炎癥。 用抗生素抑制腸道菌群，或用促生態(tài)劑能使IBD緩解，提示正常的腸道菌群可能是IBD的催化劑。 【5】7實踐者感覺一般國內(nèi)益生菌沒有正向作用。反而有可能加重癥狀傾向?！?】8治療使用抗炎藥物9二、學(xué)術(shù)界流行的IBD的研究觀點第7頁，共26

5、頁。二、學(xué)術(shù)界流行的IBD的研究觀點1、治療方法（對癥抗炎）2、治療藥物【美沙拉嗪或柳氮磺胺吡啶SASP 或5-乙酰水楊酸5-ASA】3、對現(xiàn)有治療的批判：僅僅對癥治療，再討論不合適的藥物用何等劑量以及多長時間治療沒有意義第8頁，共26頁。把普通IBD、UC和CD看成相對獨立的疾病普通IBD、UC和CD是從輕到重的一種病的進(jìn)展過程環(huán)境因素：快餐 快餐中纖維素（丁酸梭菌代謝原料）缺乏導(dǎo)致丁酸合成不足。歐美發(fā)病率超過亞洲丁酸梭菌是亞洲優(yōu)勢菌群,是長期的生活習(xí)慣使然?！?1】IBD已成中國消化系統(tǒng)常見疾病隨著生活習(xí)慣改變，纖維攝入減少，導(dǎo)致丁酸梭菌代謝底物（主要為纖維素）不足，產(chǎn)生丁酸不足；衛(wèi)生條件

6、提高，阻止丁酸梭菌進(jìn)入體內(nèi)，導(dǎo)致丁酸合成不足。有人出差法國會患UC，但回國后緩解發(fā)達(dá)國家飲食缺乏纖維素，另經(jīng)長期生活習(xí)慣改變，外界環(huán)境丁酸梭菌減少?；蛞赘行院瓦z傳特質(zhì)性；飲食、吸煙、產(chǎn)期事件、闌尾切除術(shù)、口服避孕藥。種族差異，單卵雙胎高,一級親屬發(fā)病率高所謂的遺傳性可能是子代和父代的生活習(xí)慣（衛(wèi)生條件高、纖維素攝入少）接近所導(dǎo)致，而不是染色體遺傳導(dǎo)致；所謂的吸煙、產(chǎn)期事件或闌尾切除術(shù)、口服避孕藥可能都導(dǎo)致了體內(nèi)丁酸梭菌的減少。黑人低于白人可以理解為白人衛(wèi)生條件高和纖維攝入少；一級親屬發(fā)病率高可以理解為生活習(xí)慣接近。感染因素：許多病毒和細(xì)菌推測為啟動因子。 所謂的“正常菌群”中都含有一定比例的

7、致病菌,其中致病菌產(chǎn)生的毒素會對腸粘膜造成損害,誘發(fā)IBD,而絕不能說”正常的腸道菌群是IBD的催化劑”，因為若按此推論，所有人的風(fēng)險都是極高的。實踐者感覺一般國內(nèi)益生菌沒有正向作用。國內(nèi)臨床上使用較多的是雙歧桿菌、乳酸桿菌等乳酸菌。對于受損的腸粘膜，乳酸過多反而會腐蝕腸粘膜而延遲愈合，但丁酸梭菌會將乳酸代謝成酸性更弱的丁酸，沒有腐蝕性，而且又提供了腸粘膜修復(fù)過程中的能量。治療使用抗炎藥物單純的對癥抗炎治療只能暫時抑制粘膜炎癥而不能使粘膜重新生長。三、對現(xiàn)有IBD觀點的糾正第9頁，共26頁。三、對現(xiàn)有IBD觀點的糾正有意義的治療：丁酸灌腸（改良：緩釋劑？）仍然解決不了所有病變位置的問題。第10

8、頁，共26頁。四、米雅的作用機(jī)制、適應(yīng)癥第11頁，共26頁。 酪酸梭菌M-588菌株特點人體原籍菌(回腸+結(jié)腸)；也存在于動物腸道和土壤中內(nèi)生芽孢，G+桿菌，嚴(yán)格厭氧菌，主要釋放丁酸(酪酸)最佳繁殖條件無氧環(huán)境溫度：35-37、PH值 4.5-7.5營養(yǎng)來源：葡萄/果糖、乳/蔗/麥芽糖、淀粉/纖維素、SCFAs 主要代謝產(chǎn)物為丁酸微生物特性：內(nèi)生成芽孢耐受胃酸、膽汁、胰酶pH=1.0 或 Ph=9.8條件下仍然存活顯微鏡照片（杏林大學(xué)醫(yī)學(xué)部）Source: 宮入菌劑研究所報 1959;1:154-157第12頁，共26頁。米雅作用機(jī)理（1）直接刺激腸粘膜對NaCl和水的重吸收；（2）營養(yǎng)和能量

9、腸粘膜上皮細(xì)胞，恢復(fù)腸粘膜的形態(tài) 和功能，促進(jìn)二糖酶的產(chǎn)生；（3）酸化腸腔，降低結(jié)腸腔內(nèi)PH值，促進(jìn)有益菌的繁殖；（4）抑制致病菌，減少其增殖和產(chǎn)生毒素；（5）促進(jìn)IgA分泌，增強(qiáng)腸粘膜抗感染能力；（6）抑制炎癥因子（IL-2/IL-4/TNF）的表達(dá)和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羥色胺釋放，糾正亢奮型腸功能紊亂；第13頁，共26頁。米雅作用機(jī)理（1）直接刺激腸粘膜對NaCl和水的重吸收；（2）營養(yǎng)和能量腸粘膜上皮細(xì)胞，恢復(fù)腸粘膜的形態(tài) 和功能，促進(jìn)二糖酶的產(chǎn)生；（3）酸化腸腔，降低結(jié)腸腔內(nèi)PH值，促進(jìn)有益菌繁殖；（4）抑制致病菌，減少其增殖和產(chǎn)生毒素；（5）促進(jìn)IgA分泌，增強(qiáng)腸粘

10、膜抗感染能力；（6）抑制炎癥因子（IL-2/IL-4/TNF）的表達(dá)和核因子 NF-kB的活化（7）抑制5-羥色胺釋放，糾正亢奮型腸功能紊亂；IBS便秘腹瀉IBD第14頁，共26頁。藥理作用：促進(jìn)腸道優(yōu)勢菌生長繁殖0246810雙歧桿菌8.219.75乳酸桿菌6.978.458.259.78擬桿菌屬3.04.97產(chǎn)氣加膜桿菌酪酸梭菌服用前(n=30)服用后(n=30)1.941.96受試者糞便活菌量(Log10CFU/g)P0.01P0.01P0.01P0.01Source: 中國微生態(tài)學(xué)雜志 1999;11(6):332-33830例健康受試者連續(xù)10天服用酪酸桿菌制劑(1片, tid, 活

11、菌量1.2*105CFU/日)，服藥前后收集受試者新鮮糞便第15頁，共26頁。- 米雅促進(jìn)消化道粘膜上皮細(xì)胞增殖分化MIYA酪酸梭菌促進(jìn)初生乳鼠消化道粘膜上皮增殖的實驗研究Source: Digestive Disease and Sciences 1999;44(10):2119-2123隱窩細(xì)胞增值率(cell/cm/hr)24只初生8周雄性Wistar乳鼠，連續(xù)7天給予MIYA酪酸桿菌(107cfu/日)，測定新生乳鼠空腸、回腸、盲腸及降結(jié)腸的絨毛膜隱窩處細(xì)胞增值率；P0.001P0.001P0.001P0.001第16頁，共26頁。藥理作用：提高消化道局部分泌型IgA水平Source:

12、 Veterinary Immunology and Immunopathology 1995;48:333-342*(g/g糞便)初生8周的無菌乳鼠分別給予1%MIYA酪酸活菌和MIYA酪酸死菌，連續(xù)給予6周，給藥第1、2、3、4、5、6周測定小鼠糞便IgA含量MIYA酪酸菌提高小鼠糞便IgA含量的實驗研究第17頁，共26頁。藥理作用：抑制結(jié)腸粘膜炎癥Source: Journal of Gastroenterology 2000;35:341-3464771350100060080040020018.703040201023.235.905030402010潰瘍指數(shù)(mm2)過氧化物酶活性

13、(MPO)(U/5cm)7.9對照組(n=6)米雅組(n=7)對照組(n=7)米雅組(n=7)對照組(n=7)米雅組(n=7)P0.05P0.05P0.05增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)(%)MIYA酪酸梭菌抑制結(jié)腸炎大鼠腸粘膜炎癥反應(yīng)的實驗10周齡雄性Sprague-Dawlay大鼠采用DDS制成結(jié)腸炎模型，造模1周后連續(xù)17天灌胃MIYA酪酸桿菌(23.4*107cfu/日)，宰殺取降結(jié)腸粘膜測定潰瘍指數(shù)、MPO活性、計數(shù)PCNA免疫陽性細(xì)胞數(shù)；第18頁，共26頁。- 抑制多種炎癥因子Source: 世界華人消化雜志 2008;16(27):3036-3042腫瘤壞死因子(TNF-)正常組(n

14、=8)IBD模型組(n=10)酪酸梭菌組(n=8)美沙拉嗪組(n=10)白介素1(IL-1)白介素10 (IL-10)22.533.524.422.3P0.01P0.01P0.0110402030P0.01P0.0128010127103006024030只大鼠用惡唑酮制成結(jié)腸炎模型，隨機(jī)分3組，一組給予生理鹽水，一組給予酪酸梭菌(4.6*105cfu/天)，一組給予美沙拉嗪，連續(xù)給藥21天后宰殺；8.844.68.614.50503040201012018051酪酸梭菌制劑對結(jié)腸炎大鼠各種炎癥因子的影響P0.01P0.01P0.01vs對照P0.05vs模型P0.01vs模型第19頁，共26

15、頁。酪酸梭菌單用可改善結(jié)直腸炎患者臨床癥狀例數(shù)Source: 中國微生態(tài)學(xué)雜志 2009;21(1):60-62試驗設(shè)計：自身對照設(shè)計，N=21，符合中華醫(yī)學(xué)會消化病分會的IBD診斷標(biāo)準(zhǔn)確診的炎癥性腸病患者用藥方案：酪酸梭菌制:3粒, tid, 連續(xù)4-8周停用所有IBD治療藥物有效率 84.2% 87.5% 85.7% 100% 95% 100% 88.9% 第20頁，共26頁。實用臨床醫(yī)學(xué)2010年第11卷第4期治療組：聯(lián)合口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天+米雅2片，3次/天，療程8周；對照組：單純口服柳氮磺胺吡啶片1g,4次/天，療程8周酪酸梭菌聯(lián)合柳氮磺胺吡啶能更有效地改善UC患者的臨

16、床癥狀第21頁，共26頁。1991年 活性菌株MIYAIRI 588獲得日本專利1991年 在日本獲得預(yù)防、治療便秘藥物配方專利1991年 在歐洲獲得治療艱難梭菌腹瀉和偽膜性結(jié)腸炎專利1992年 在日本獲得治療Cryptostridium病專利 1992年 在美國獲得治療艱難梭菌腹瀉和偽膜性結(jié)腸炎專利MIYAIRI588日本原研專利菌株第22頁，共26頁。小結(jié)：1.長期慢性腹瀉和便秘是痔瘡發(fā)作和痔瘡術(shù)后復(fù)發(fā)的重要原因。2.慢性腹瀉的主要原因是腸粘膜的炎癥。3.腸粘膜炎癥和其他因素（內(nèi)分泌、精神、器質(zhì)性病變等因素）都可導(dǎo)致便秘，便秘累積的腸道毒素加重腸粘膜炎癥會使便秘反復(fù)形成。4.丁酸是腸粘膜上皮細(xì)胞修復(fù)的主要能量和營養(yǎng)來源。5.丁酸可以強(qiáng)烈抑制腸粘膜的炎癥。第23頁，共26頁。五、米雅對肛腸疾病患者的益處：1.丁酸從根本上修復(fù)腸粘膜上皮細(xì)胞和消除腸粘膜炎癥。2.丁酸梭菌代謝腸道內(nèi)堆積的乳酸，既避免乳酸對腸粘膜