琥珀酸曲格列汀片(Zafatek)日本說明書譯稿(共12頁)

1、Zafatek日本(r bn)說明書譯文【禁忌】（以下患者禁用）（1）嚴(yán)重酮癥、糖尿病昏迷或昏迷前期、1型糖尿病患者由于輸液、胰島素快速校正高血糖是必要的，故不適合使用本品。（2）嚴(yán)重感染、手術(shù)前后、嚴(yán)重創(chuàng)傷患者由于需要注射胰島素控制血糖，故不適合使用本品。（3）嚴(yán)重腎功能障礙患者或需透析的晚期腎衰竭患者由于本品主要經(jīng)腎臟排泄，排泄延遲可能導(dǎo)致本品的血藥濃度上升。（見【藥代動力學(xué)】）（4）對本品的成份有過敏史的患者【組成(z chn)性狀】Zafatek 100mgZafatek 50mg1片中的有效成份琥珀酸曲格列汀133mg（曲格列汀100mg）琥珀酸曲格列汀66.5mg（曲格列汀50mg

2、）劑型兩面有凹痕的薄膜衣片薄膜衣片顏色淡紅色淡橙色驗證碼 D389 D388形狀上面下面?zhèn)让骈L直徑(mm)11.08.2短直徑(mm)5.64.7厚度(mm)約3.8約3.1質(zhì)量(mg)約187約93添加劑：D-甘露醇、微晶(wi jn)纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙纖維素、硬脂富馬酸鈉、羥丙甲纖維素、聚乙二醇6000、氧化鈦、氧化鐵（以上兩個規(guī)格均含有），黃色氧化鐵（僅50mg含有）?！竟δ苤髦巍?型糖尿病【用法(yn f)用量】通常(tngchng)成人每周一次口服曲格列汀100mg。（1）在中度腎功能損害患者中，排泄延遲可導(dǎo)致本品的血藥濃度上升。給藥量參照下表減量。（見【藥代動力學(xué)】）血清

3、肌酐（mg/dL）*肌酐清除率（Ccr，mL/min）給藥量中度腎功能損害患者男性：1.42.4女性：1.22.0305050mg，1次/周* ：相當(dāng)于Ccr換算值（年齡60歲，體重65kg）（2）以下幾點患者指導(dǎo)。1）本品為每周服用1次藥物，應(yīng)在每周的同一天服用。2）本品忘記服用時，在注意到這點時按規(guī)定劑量服用，之后在每周的同一天服用?！臼褂?shyng)上的注意】1. 慎重給藥（以下患者慎用）下列患者或狀態(tài)：（1）中度腎功能損害患者（見、【藥代動力學(xué)】）（2）正在使用磺脲類藥物或胰島素制劑的患者與其他DPP-4抑制劑并用時有嚴(yán)重低血糖的報道（見重要注意事項、相互作用、嚴(yán)重不良反應(yīng)）（3）腦

4、垂體功能不全或腎上腺功能不全有引發(fā)低血糖的風(fēng)險（4）營養(yǎng)不良、饑餓、飲食不規(guī)律、進(jìn)食量不足或虛弱狀態(tài)有引發(fā)低血糖的風(fēng)險（5）激烈肌肉運(yùn)動有引發(fā)低血糖的風(fēng)險（6）飲酒過量者有引發(fā)低血糖的風(fēng)險2. 重要的注意事項（1）應(yīng)注意，由于本品與其他(qt)糖尿病藥物并用時有引發(fā)低血糖的風(fēng)險，因此在與這些藥物并用時需對患者詳細(xì)說明低血糖癥狀及其處理(chl)方法。尤其是與磺脲類藥物或胰島素制劑并用時，有低血糖風(fēng)險(fngxin)增加的可能。為了降低磺脲類藥物或胰島素制劑的低血糖風(fēng)險，在合并使用這些藥物時考慮減少磺脲類藥物或胰島素制劑的用量。（見慎重給藥、相互作用、嚴(yán)重不良反應(yīng)）（2）本品為1周口服1次藥物，

5、停止給藥后作用仍然持續(xù)，應(yīng)足夠留意血糖水平相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。（見【藥代動力學(xué)】和【藥效藥理】）此外，本品停用后，當(dāng)使用其他糖尿病藥物時，根據(jù)血糖控制狀況等考慮其開始用藥時間及用量。（3）僅適用于確診為糖尿病的患者。有糖尿病以外糖耐量異常尿糖陽性等、糖尿病類似癥狀（腎性糖尿、甲狀腺功能異常等）疾病的患者應(yīng)注意。（4）本品僅限在事先進(jìn)行足夠的基本飲食療法、運(yùn)動療法治療糖尿病效果不充分的情況下使用。（5）本品給藥期間，除了定期檢查血糖外，用藥過程中應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測。使用本品23個月效果不佳時，應(yīng)適當(dāng)考慮其他治療。（6）持續(xù)用藥期間，會存在不再需要給藥的情況。此外，由于患者不注意健康、合并感染等導(dǎo)致無效、

6、效果不充分時，首要考慮膳食攝入量、血糖水平、有無感染等，應(yīng)注意可否繼續(xù)往常給藥、藥物的選擇等。（7）由于本品可引發(fā)低血糖癥狀，從事高空作業(yè)、駕駛汽車等患者用藥時應(yīng)小心。（見嚴(yán)重不良反應(yīng)）（8）尚未研究與胰島素制劑并用時的臨床療效及安全性。（9）本品與GLP-1受體激動劑均有通過GLP-1受體的降血糖作用，無兩者并用時的臨床試驗結(jié)果，有效性和安全性尚未得到證實。3. 相互作用本品主要以原形藥物經(jīng)腎臟排泄，據(jù)推斷其正常經(jīng)腎小球過濾后在尿液中排泄。（見【藥代動力學(xué)】）并用注意（并用時的注意事項）藥品名稱臨床癥狀處理措施機(jī)制等糖尿病用藥 磺脲類：格列美脲、格列本脲、格列齊特、甲苯磺丁脲等 速效型促胰島

7、素分泌劑：那格列奈、米格列奈鈣水合物、瑞格列奈 -葡萄糖苷酶抑制劑：伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇 雙胍類藥物：鹽酸二甲雙胍、鹽酸丁二胍 噻唑烷二酮類藥物：鹽酸吡格列酮 GLP-1受體激動劑：利拉魯肽、艾塞那肽、利司那肽 SGLT2抑制劑：依格列凈L脯氨酸、達(dá)格列凈丙二醇水合物、托格列凈水合物、魯格列凈水合物等 胰島素制劑與左側(cè)糖尿病用藥并用時有發(fā)生低血糖的風(fēng)險，用藥時應(yīng)慎重。尤其是與磺脲類藥物或胰島素制劑并用時，有低血糖風(fēng)險增加的可能。為了降低這些藥物的低血糖風(fēng)險，應(yīng)考慮減少磺脲類藥物或胰島素制劑的用量。與-葡萄糖苷酶抑制劑并用觀察到低血糖癥狀時，應(yīng)給予葡萄糖而不是蔗糖。與增強(qiáng)或減弱降糖作用

8、藥物并用的情況增強(qiáng)糖尿病藥物降糖作用的藥物-受體阻滯劑水楊酸制劑單胺氧化酶抑制劑貝特類治療高脂血癥的藥物等減弱糖尿病藥物降糖作用的藥物腎上腺素腎上腺皮質(zhì)激素甲狀腺激素與左側(cè)藥物并用時，應(yīng)足夠重視本品施加的促胰島素分泌作用的影響。4. 不良反應(yīng)審批(shnp)時的國內(nèi)臨床試驗中，901例中觀察到了包含臨床檢查(jinch)值異常在內(nèi)的不良反應(yīng)有103例（11.4%），主要包括低血糖、鼻咽炎(yn yn)、脂肪酶升高等。（1）嚴(yán)重不良反應(yīng)因為有發(fā)生低血糖（0.1%且5%）的可能，用藥時應(yīng)充分觀察患者狀況。與其他DPP-4抑制劑、磺脲類藥物并用有出現(xiàn)嚴(yán)重低血糖癥狀、意識喪失的病例報告。當(dāng)與磺脲類藥物

9、并用時考慮減少磺脲類藥物的劑量。此外，本品用藥期間出現(xiàn)低血糖癥狀時通常給予蔗糖即可，而與-葡萄糖苷酶抑制劑并用觀察到低血糖癥狀時，應(yīng)給予葡萄糖。（2）嚴(yán)重不良反應(yīng)（同類藥物）因為有可能出現(xiàn)急性胰腺炎，應(yīng)進(jìn)行充分的觀察。發(fā)生持續(xù)的劇烈腹痛、嘔吐等異常時，應(yīng)停止給藥并采取適當(dāng)措施。因為有可能發(fā)生腸梗阻，應(yīng)進(jìn)行充分的觀察。發(fā)生嚴(yán)重便秘、腹脹、持續(xù)腹痛、嘔吐等異常時，應(yīng)停止給藥并采取適當(dāng)措施。（3）其他不良反應(yīng)發(fā)生下列不良反應(yīng)時應(yīng)根據(jù)癥狀采取適當(dāng)措施。0.1%且5%1）過敏皮疹、瘙癢2）循環(huán)器官房顫3）肝臟ALT（GPT）上升、AST（GOT）上升、-GTP上升4）其他血中淀粉酶升高、脂肪酶升高、CK

10、（CPK）升高、尿潛血陽性、鼻咽炎5. 老年(lonin)用藥一般情況下，由于(yuy)老年患者往往腎功能低下，注意不良反應(yīng)的發(fā)生，用藥過程中充分觀察，慎重給藥。（見、慎重給藥和【藥代動力學(xué)】）6. 孕婦、產(chǎn)婦、哺乳期婦女等用藥（1）孕婦或有懷孕可能性的婦女僅當(dāng)確認(rèn)治療上的獲益大于風(fēng)險時才可應(yīng)用。尚未確立懷孕期間使用本品的安全性。在動物（大鼠）實驗中，已報告本品可透過胎盤。（2）哺乳期婦女應(yīng)避免使用本品，不可避免時應(yīng)停止哺乳。在動物（大鼠）實驗中，已報告本品可分泌到乳汁中。7. 兒童用藥尚未確立體重低下新生兒、新生兒、嬰兒、幼兒或兒童對本品的安全性（無使用經(jīng)驗）。8. 藥物過量藥物過量時的安全

11、性情況收集不充分。在以采用飲食運(yùn)動療法或二甲雙胍單藥治療時血糖控制不佳的2型糖尿病患者為對象的海外臨床試驗中，患者12周內(nèi)連續(xù)每日口服本品100mg，觀察到的不良反應(yīng)與安慰劑組相似。9. 使用上的注意藥品交付時：本品為PTP包裝，應(yīng)在指導(dǎo)下從PTP板取出服用。誤食PTP板時，尖角可刺破食道粘膜，此外，已有發(fā)生穿孔引發(fā)縱隔炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的報道。10. 其他注意已報道在海外臨床試驗中單次給予800mg曲格列汀時出現(xiàn)QT延長。（見【藥代動力學(xué)】）（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）【藥代動力學(xué)】1. 血藥濃度（1）單次給藥8名健康(jinkng)成人早餐(zo cn)前30分

12、鐘單次口服(kuf)曲格列汀100mg時的血藥濃度變化及藥代動力學(xué)參數(shù)如下所示，給藥168小時后血藥濃度平均值為2.1ng/mL。給藥量Cmax（ng/mL）Tmax（h）AUC0-inf（ngh/mL）T1/2（072）（h）T1/2（0168）（h）100mg619.4（77.3）1.3（0.4）6601.7（845.4）18.5（1.9）54.3（7.9）平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差）（2）重復(fù)給藥9名健康成人早餐前30分鐘1日1次單次口服曲格列汀100mg，3日后，連續(xù)11日早餐前30分鐘1日1次重復(fù)口服曲格列汀100mg時，給藥第1天的Cmax及AUC0-inf分別為544.3（122.0）ng

13、/mL及5572.3（793.2）ngh/mL，給藥第14天的Cmax及AUC0-tau平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差）分別為602.6（149.5）ng/mL及5292.9（613.8）ngh/mL。（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）（3）飲食的影響12名健康成人早餐開始30分鐘后口服曲格列汀100mg時的Cmax及AUC0-inf分別與禁食狀態(tài)下給藥相比，分別增加了16.8%、減少了2.5%。2. 蛋白結(jié)合率體外添加(tin ji)14C曲格列汀血漿(xujing)濃度為0.110g/mL時，蛋白(dnbi)結(jié)合率為22.127.6%。3. 代謝（1）曲格列汀主要經(jīng)CYP2D6

14、的N-脫甲基化代謝為活性代謝產(chǎn)物M-I。應(yīng)注意，人血漿中活性代謝產(chǎn)物M-I不足曲格列汀原形藥物的1%。（2）體外，曲格列汀對CYP3A4/5顯示出較弱的抑制作用（直接抑制作用IC50值：100mol/L以上；代謝衍生抑制作用IC50值：12mol/L（1-羥基咪達(dá)唑侖活性）及28mol/L（6-羥基睪酮活性），對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP2D6無抑制作用，對CYP1A2、CYP2B6及CYP3A4無誘導(dǎo)作用。4. 排泄（1）12名健康成人早晨空腹或早餐開始30分鐘后單次口服曲格列汀100mg時，用藥168小時后曲格列汀累積尿中排泄率分別為76

15、.6%、76.1%。（2）曲格列汀是P-糖蛋白的底物，對P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛轉(zhuǎn)運(yùn)有輕微的抑制作用（IC50值：500mol/L以上）。此外，曲格列汀是有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)體OCT2的底物，對二甲雙胍的攝取顯示出體外抑制作用（IC50值：55.9mol/L）。5. 腎功能損害時的藥代動力學(xué)（國外資料）腎功能損害患者及健康成人單次口服曲格列汀50mg時的AUC0-tlqc及Cmax，與對應(yīng)年齡、性別、人種及體重的健康成人相比，輕度腎功能損害患者（Ccr=5080mL/min，6例）增加55.7%和36.3%，中度腎功能損害患者（Ccr=3050mL/min，6例）增加105.7%和12.9%，嚴(yán)重腎功

16、能損害患者（Ccr30mL/min，6例）增加201.4%和9.1%，晚期腎功能衰竭患者（6例）分別增加268.1%和下降13.8%。此外，血液透析4小時去除的曲格列汀量為給藥量的9.2%。（見【禁忌】、慎重給藥）（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）6. 肝功能損害時的藥代動力學(xué)（國外資料）中度肝功能損害患者（Child-Pugh評分79，8例）及健康成人（8例）單次口服曲格列汀50mg時的AUC0-inf及Cmax，與對應(yīng)年齡、性別、人種、吸煙史及體重的健康成人相比，分別增加了5.1%和減少了4.3%。：根據(jù)(gnj)膽紅素、白蛋白、PT或INR、肝性腦病、腹水的狀態(tài)

17、(zhungti)評分分類。（本品批準(zhǔn)的用法(yn f)用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）7. 藥物相互作用（1）格列美脲12名健康成人11天內(nèi)每日1次重復(fù)服用曲格列汀200mg，用藥第11天單次并用1mg格列美脲，與合并用藥前相比，格列美脲原形藥物的AUC0-inf及Cmax平均值之比的點估計值兩側(cè)90%CI分別為103.5%99.1，108.1、121.5%109.6，134.8。（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）（2）二甲雙胍（國外資料）48名健康成人12天內(nèi)服用曲格列汀100mg 1日1次及二甲雙胍1000mg 1日2次（交叉試驗），與合并用藥前相比

18、，曲格列汀及二甲雙胍的AUC0-tau及Cmax調(diào)整后平均值之比的點估計值兩側(cè)90%CI分別為：曲格列汀105.0%102.3，107.8、108.5%100.6，117.0；二甲雙胍90.4%84.1，97.2、73.3%66.6，80.6。（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）（3）咖啡因、甲苯磺丁脲、右美沙芬、咪達(dá)唑侖（國外資料）18名健康成人11天內(nèi)1日1次重復(fù)服用曲格列汀100mg，用藥第11天分別合并單次使用咖啡因200mg、甲苯磺丁脲500mg、右美沙芬30mg及咪達(dá)唑侖4mg，與合并用藥前相比，咖啡因、甲苯磺丁脲、咪達(dá)唑侖及各自代謝產(chǎn)物的調(diào)整后平均值之比兩

19、側(cè)90%CI在80125%范圍內(nèi)。此外，右美沙芬的AUC0-tlqc及Cmax調(diào)整后平均值之比的點估計值兩側(cè)90%CI分別為117.9%98.8，140.7、111.3%95.5，129.8，代謝產(chǎn)物去甲右美沙芬的AUC0-tlqc、AUC0-inf及Cmax調(diào)整后平均值之比兩側(cè)90%CI在80125%范圍內(nèi)。（本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）8. 對心電圖的影響（國外資料）健康成人單次口服曲格列汀200mg（66例）或800mg（65例）時，同一時間QTcF間期相對基線變化值與安慰劑組之差的最大值（兩側(cè)90%置信區(qū)間的上限值）為：200mg組給藥6小時后為3.5（5

20、.85）msec，800mg組給藥2小時后為11.0（13.77）msec（800mg組給藥1.58小時后置信區(qū)間上限值超過10msec）。 （本品批準(zhǔn)的用法用量為一般1周1次口服曲格列汀100mg。）【臨床試驗】1. 雙盲對照試驗（劑量(jling)探索試驗）以飲食運(yùn)動療法(lio f)控制血糖不佳的2型糖尿病患者(hunzh)為對象，實施了安慰劑對照雙盲平行組間對比試驗，每周一次餐前服用曲格列汀100mg，服用12周， 結(jié)果如下。治療期結(jié)束時HbA1c（NGSP值）相對給藥前的變化值校正后平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差），曲格列汀100mg組為-0.54（0.068）%，安慰劑組為0.35（0.068）

21、%。曲格列汀100mg組相對安慰劑組觀察到了明顯的HbA1c下降（基于給藥前HbA1c（NGSP值）為協(xié)變量的協(xié)方差分析模型、通過兩兩對比進(jìn)行對比測試：p0.0001）。另外，各評價項目的平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差）分別列在下表中。給藥前HbA1c（NGSP值）平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差）曲格列汀100mg組為8.41（0.97）%，安慰劑組為8.15（0.95）%。給藥組HbA1c（NGSP值）（%）空腹血糖值（mg/dL）餐后2h血糖值（mg/dL）相對給藥前的差值與安慰劑之差相對給藥前的差值與安慰劑之差相對給藥前的差值與安慰劑之差安慰劑（n=55）0.35（0.63）-0.90-1.12,-0.699.8（

22、20.7）-21.4-29.5,-13.216.0（48.6）-48.5-64.9,-32.0曲格列汀100mg（n=55）-0.55（0.50）-11.5（22.6）-32.4（36.6）平均值、（）為標(biāo)準(zhǔn)偏差、 為兩側(cè)95%置信區(qū)間2. 雙盲對照試驗（驗證試驗） 以飲食運(yùn)動療法控制血糖不佳的2型糖尿病患者為對象，實施了阿格列汀對照雙盲平行組間對比試驗，分別服用曲格列汀100mg（每周一次餐前）、阿格列汀25mg（每日一次餐前），服用24周， 結(jié)果如下表所示。治療期結(jié)束時HbA1c（NGSP值）相對給藥前的變化值校正后平均值的組間差異，驗證了曲格列汀100mg組相對阿格列汀25mg組的非劣性

23、（允許限度：0.40%）。給藥前HbA1c（NGSP值）平均值（標(biāo)準(zhǔn)偏差），曲格列汀100mg組為7.73（0.85）%，阿格列汀25mg組為7.87（0.86）%。給藥組HbA1c（NGSP值）（%）空腹血糖值（mg/dL）餐后2h血糖值（mg/dL）相對給藥前的差值與阿格列汀之差相對給藥前的差值與阿格列汀之差相對給藥前的差值與阿格列汀之差阿格列汀25mg（n=92）-0.45（0.06）0.11-0.05,0.28-14.9（27.0）8.61.7,15.5-29.2（42.2）12.1-0.9,25.1曲格列汀100mg（n=101）-0.33（0.06）-6.4（21.2）-17.2（

24、47.7）：根據(jù)(gnj)給藥前HbA1c（NGSP值）調(diào)整(tiozhng)的校正平均值、（）為標(biāo)準(zhǔn)偏差、 為兩側(cè)(lin c)95%置信區(qū)間：平均值、（）為標(biāo)準(zhǔn)偏差、 為兩側(cè)95%置信區(qū)間3. 長期用藥試驗以飲食運(yùn)動療法或飲食運(yùn)動并用口服降糖藥控制血糖不佳的2型糖尿病患者為對象，每周一次餐前口服曲格列汀100mg，服用52周的結(jié)果如下表所示。HbA1c（NGSP值）（%）給藥前相對給藥前的差值單獨(dú)給藥（n=248）7.87（0.87）-0.57（0.88）并用磺脲類藥物（n=158）8.09（0.84）-0.37（0.90）并用速效型促胰島素分泌劑（n=67）7.87（0.78）-0.25

25、（0.78）并用-葡萄糖苷酶抑制劑（n=65）8.07（0.98）-0.67（0.74）并用雙胍類藥物（n=70）7.82（0.94）-0.31（0.82）并用噻唑烷二酮類藥物（n=72）7.91（0.96）-0.74（0.65）平均值、（）為標(biāo)準(zhǔn)偏差4. DPP-4抑制劑（每日一次）變更試驗以飲食運(yùn)動療法加正在每日一次使用DPP-4抑制劑的2型糖尿病患者（14例）為對象，改用曲格列汀100mg（每周一次餐前），給藥12周的結(jié)果如下表所示。給藥前相對給藥前的差值餐后2小時血糖值（mg/dL）202.1（38.3）-8.7（25.4）空腹血糖值（mg/dL）140.5（23.3）-1.6（13.9）HbA1c（NGSP值）（%）7.06（0.49）0.04（0.36）平均值、（）為標(biāo)準(zhǔn)偏差：曲格列汀變更7日后【藥效藥理】1. 作用機(jī)制本品經(jīng)口攝入刺激后，通過(tnggu)抑制腸道中分泌的可使胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）失活的二肽基肽酶-4（DPP-4）的活性， GLP-1的血中濃度上升，從而促進(jìn)胰腺(yxin)分泌糖依賴性胰島素。2. 藥理作用（1）對DPP-4的抑制作用體外選擇性抑制(yzh)血漿中DPP-4活性（IC50值：4.2nmol/L）。此外，為了對比曲格列汀與阿格列汀的DPP-4活性抑制，在體外相同條件下比較