藥物催化和相轉移催化使用

1、藥物催化和相轉移催化使用催化作用機理：1)催化劑能降低反應活化能，增大反應速度。2)催化劑具有特殊的選擇性。 不同類型的化學反應，有各自適宜的催化劑； 對于同樣的反應物系統(tǒng)，應用不同的催化劑，可以獲得不同的產物。C2H5OHCH2=CH2+H2OCH3CHO+H2C2H5OC2H5+H2OCH2=CH-CH=CH2+H2O+H2Al2O3CuH2SO4ZnO.Cr2O3350360200250140400500二、催化劑的活性及其影響因素 催化劑的活性就是催化劑的催化能力。在工業(yè)上常用單位時間內單位重量（或單位表面積）的催化劑在制定條件下所得到的產品量來表示。影響催化劑活性的因素較多：1)溫度

2、 溫度對催化劑活性影響很大，溫度太低時，催化劑的活性小，反應速度很慢，隨著溫度上升，反應速度逐漸增大，但達到最大反應速度后，又開始降低。絕大多數(shù)催化劑都有活性溫度范圍。2)助催化劑 在制備催化劑時，往往加入少量物質（C=O，-COOR，-CN，-NO2等基團旁邊的-碳原子上的氫（ -氫原子）常呈現(xiàn)這種活潑性。所以這類化合物，?？梢杂脡A來誘發(fā)生成負碳離子，以此來推動反應的進行。 酯類堿性水解時，由于OH對碳原子的進攻，形成一個中間絡合物，使水解反應順利進行。在醇醛縮合反應中含有-氫原子的醛或酮類。在堿地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀堿溶液中，由于堿地催化作用，使一個-氫原子從醛分子中以質

3、子的形式分離出來，形成碳陰離子，然后與另一醛分子結合生成醇醛。沒有堿催化，難以形成碳陰離子，反應無法進行。酸堿催化反應的速度常數(shù)與酸堿濃度有關。 k=kHH+ k=kOHOH- logk=logkH-pH kH為酸催化常數(shù)。 常用酸性催化劑有無機酸，如鹽酸，氫溴酸、氫碘酸、硫酸、磷酸等；弱堿強酸鹽，如氯化銨、吡啶鹽酸鹽；有機酸，如對甲苯磺酸、草酸、磺基水楊酸等。 鹵化物作為Lewis酸類催化劑，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（無水條件） 堿性催化劑有：金屬的氫氧化物、金屬氧化物、弱酸的強堿鹽類、有機堿、醇鈉、和金屬有機化合物。 強酸型陽離子交換樹脂（固

4、體酸） 強堿型陰離子交換樹脂（固體堿）第二節(jié) 相轉移催化相轉移催化（phase transfer catalyzed reaction, PTC)，它是有機合成中最引人矚目的新技術。一、向轉移催化劑常用的相轉移催化劑可分為鎓鹽類、冠醚類及非環(huán)多醚類三大類。 對鎓鹽類和冠醚類催化劑進行比較，認為鎓鹽能適用于液液和液固體系，并克服了冠醚的一些缺點，例如鎓鹽（Q+）能適用于所有正離子，而冠醚則有明顯地選擇性。鎓鹽價廉，無毒。鎓鹽在所有有機溶劑中可以各種比例溶解，故人們通常喜歡選用鎓鹽作為向轉移催化劑。1.鎓鹽（p86，表4-1)1)分子量比較大的鎓鹽比分子量小的鎓鹽具有較好的催化效果。2)具有一個長

5、碳鏈的季銨鹽 ，其碳鏈愈長，效果愈好。3)對稱的季銨離子比具有一個碳鏈的季銨離子的催化效果好，例如四丁基銨離子比三甲基十六烷基銨離子的催化效果好。4)季磷鹽的催化性能稍高于季銨鹽，季磷鹽的熱穩(wěn)定性也比相應的銨鹽高。5)含有芳基地銨鹽不如烷基銨鹽的催化效果好。常用的有TEBAC三乙基卞基氯化銨 TOMAC三辛基甲基氯化銨2.胺類不帶電荷的催化劑 叔胺類也常用作相轉移催化劑，多用在烷基化反應、卡賓的形成以及氰化和硫氫化等。叔胺類所以具有催化效果是由于在反應過程中，它首先轉變成季銨鹽的緣故。3.冠醚類 冠醚類也稱非離子型相轉移催化劑。它們具有特殊的絡和功能，它的化學結構特點是分子中具有（YCH2CH

6、2）n重復單位；式中Y為氧、氮或其它雜原子，由于它們的形狀似皇冠，故稱冠醚。冠醚能與堿金屬形成絡合物，這是由于冠醚的氧原子上的未共享電子對向著環(huán)的內側，當適合于環(huán)的大小正離子進入環(huán)內，則由于偶極形成電負性的碳氧鍵和金屬正離子借靜電吸引而形成絡合物。同時，又有疏水性的亞甲基均勻排列在環(huán)的外側，是形成的金屬絡合物仍能溶于非極性有機介質中。4.非環(huán)多醚類相轉移催化反應中，用的最多的催化劑是較簡單的鎓鹽類，特別是季銨鹽類。一般認為相轉移催化的速率取決于催化劑的濃度。二、相轉移催化反應歷程1.中性條件下的相轉移催化反應歷程 季銨鹽在兩相反應中的作用，是使水相中的負離子（Y）與季銨鹽正離子（Q）結合生成離

7、子對Q+Y-，并有水相轉移到有機相，在有機相中極迅速地與鹵代烴作用生成RY和Q+X-, 新形成的Q+X-回到水相，再與負離子Y結合成離子對后轉到有機相。 Na+Y- + Q+X- 水相 Q+Y- + RX Q+X- +RY 有機相 由于通常應用高親脂性 的催化劑，這樣Q在水相不以明顯得濃度存在。如Q保留在有機相，而只是負離子通過界面進行交換，如下列的更為簡單的歷程。NaY X 水相Q+Y- + RX Q+X- + RY 有機相2.堿性條件下的相轉移催化反應歷程在強堿條件下，能進行各種不同轉換，例如C烷基化反應O烷基化反應，N烷基化反應，異構化、H/D交換作用加成反應，消去反應， 消除反應，水解

8、反應等。以烷基化反應為例，它們隨著CH，NH，OH的酸性（pKa）之不同而逐漸有變化。如酸性比較強的乙酰丙酮（pKa=9)溶于氫氧化鈉中，相轉移催化劑的作用是負離子的再提取，并以離子對形式進入有機相，進行C烷基化或O烷基化。其反應歷程仍是圖4-2所示。對于弱酸，例如脂肪族醇類（pKa18)，表明未變化的反應物和它的負離子兩者都被提到有機介質中，首先涉及以下平衡。 NaOH +ROHNaOR(w,o) +H2O(w) ROH(w) ROH(o)Q+X-(o)+NaOR(w) Q+OR-(o)+ NaX(w)不可逆反應 Q+OR-(o)+RX ROR +Q+X-(o)三、溶劑在固液相轉移催化過程中

9、，最常用的溶劑是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。乙腈可以成功用于固液相系統(tǒng)，卻不能用于液液系統(tǒng)，因為它和水互溶。在液液相轉移系統(tǒng)中，即反應物為液體時，常用該液體作為有機相使用。原則上許多有機溶劑都可以用，但是溶劑與水不互溶，以確保離子對不發(fā)生水合作用，即溶劑化。四、烷基化反應1.C烷基化反應 碳碳鍵的形成在藥物合成中占有重要地位，用來增長碳鏈。應用相轉移催化進行C烷基化反應已很廣泛。具有活潑氫的化合物的C烷基化反應，經(jīng)典方法是在強堿如NaH，NaNH2，tC4H9OK， RONa等催化下，消除一個質子而形成碳負離子，再與鹵代烴進行烷基化反應。 這類反應常常須在無水條件下進行，不僅操作條件苛刻，且

10、試劑昂貴；而相轉移催化方法可使這類反應在濃氫氧化鈉水溶液和有機溶劑兩相體系中，于較溫和條件下進行，可有較好的選擇性和較高的收率。CHCNaNaOHH2ONClCNNaClRXCRNClNOHNaOHCHCNH2O相轉移催化的C烷基化反應機理固液相轉移催化方法進行C烷基化反應。例如以苯乙酸為原料，用濃硫酸二甲酯作為甲酯化試劑，在固體氫氧化鉀存在下，用氯化三乙基卞銨（TEBAC）作為相轉移催化劑，在二氯甲烷中回流，生成CC鍵，得到甲基苯乙酸甲酯。 當用鎓鹽作為烷基化反應的催化劑時，烷基化試劑鹵代烴的活潑順序為: RClRBrRI苯和二氯甲烷是鎓鹽相轉移催化的良好溶劑。反應操作一般將反應物溶于有機溶

11、劑中，在攪拌下滴加到有催化劑的50%NaOH水溶液中，反應完畢分離有機層，除去溶劑進行產物分離。由氰乙酸甲酯合成丙戊酸類抗癲癇藥中間體時形成的碳碳鍵，也可用固液相轉移催化合成反應；收率可達96%。 蒽酮用鹵代烴進行C烷基化時，也可不同程度地產生O烷基化反應。例如蒽酮在30%氫氧化鈉水溶液中，以二氯甲烷為溶劑和氯化三乙基卞銨作相轉移催化劑，用不同的鹵代烴，收率和產物各部相同。丙二酸酯、酮酯和氰基等化合物在反應過程中所含酯基容易水解，可用當量的四丁基溴化銨（TBAB）為催化劑，能得到較好的收率。2.O烷基化反應 利用相轉移催化能合成醚類和酯類。相轉移催化合成醚類具有操作簡單，且反應速度和產率都有所

12、提高。在兩相條件下，醇或酚先與濃氫氧化鈉溶液作用，失去質子而形成負離子，再與催化劑鎓離子形成離子對而轉移到有機相與烷基化試劑反應。因為反應在非極性介質中進行，并與親脂性的鎓離子形成離子對，避免了在一般條件下醇或酚的負離子的溶劑化作用，有利于反應的進行。醇或酚的負離子與較大的鎓離子形成離子對，其正負電荷的距離比醇鈉或酚鈉等離子對的正負電荷間距離大，所以前者的負離子的活性高于后者。脂肪醇類在50%氫氧化鈉溶液及四丁基碘化銨（TBAI）存在下，在石油醚中與硫酸二甲酯作用得到甲醚，收率6093%。 應用PTC也可以合成芳基烷基醚類。萘酚、硝基酚、鄰苯二酚都能發(fā)生O烷基化反應。有萘酚與環(huán)氧氯丙烷制得4-

13、19,再以異丙胺胺化，可合成腎上腺素受體阻斷劑普萘洛心得安。局部麻醉藥普莫卡因合成的最后一步。鄰位香蘭醛采用PTC進行甲醚化，使收率提高24%以上。TEBA的催化機理天麻素3. N烷基化反應 在藥物合成中常遇到具有NH酸性功能基的化合物進行N烷基化反應。這種類型的化合物的酸性極弱，N烷基化反應通常需要用氨基鈉在液氨中進行，或采用氫氧化鈉在非質子傳遞溶劑中進行，反應條件苛刻。這類胺中氮原子與吸電子基結合在一起或與芳香基團相連接，可進行N烷基化反應。 血管擴張劑1-（5-氧代已基）可可堿。 腎上腺素受體阻斷劑酚妥拉明抗焦慮藥中間體2-烷胺基二苯甲酮的合成。用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，

14、得到單烷基化和雙烷基化產物。如用PTC，在THF中用粉狀氫氧化鈉和TBAB為催化劑，只要一步就可以得到單烷基化產物，純度99%。內酰胺抗生素諾卡霉素A的合成，是用-溴-（對甲氧苯基）-乙酸叔丁酯，粉狀氫氧化鈉和TEBA，將單環(huán)-內酰胺烷基化，得到諾卡霉素A 。應用季銨鹽類相轉移催化劑于吩噻類藥物制備，也取得了很好的效果。五、其它應用相轉移催化的反應 在PTC條件下進行的反應大多數(shù)為雙分子親核取代類型反應。因此，親核試劑在非極性溶劑中的反應活性決定了該反應在PTC條件下能否順利進行。1.二氯卡賓的生成及其反應相轉移二氯卡賓法制備扁桃酸是以苯甲醛，氯仿為原料，在催化劑TEBA及50%氫氧化鈉溶液存在下進行反應，再經(jīng)酸化，萃取分離得到。苯乙酮為原料在甲基多巴的合成中2.氧化反應和還原反應 相轉移催化應用于高錳酸鉀氧化反應特別成功，這是由于這個方法使得高錳酸鉀負離子和被氧化的化合物置于非極性溶劑的同一相中。例如，葵1-烯和中性高錳酸鉀水溶液在室溫下激烈攪拌數(shù)小時仍不能發(fā)生反應，但是