閉經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前早期乳腺癌患者的意義課件

1、閉經(jīng)對(duì)絕經(jīng)前早期乳腺癌患者的意義相關(guān)概念與國(guó)內(nèi)外指南的推薦主題一中國(guó)乳腺癌1999-2008年流行病學(xué)特點(diǎn)絕經(jīng)狀態(tài)*N=4211; *N=2486 絕經(jīng)后1329例患者中，I-II期73%，III-IV期27%Li J, et al. BMC Cancer 2011; 11:364.63%絕經(jīng)前*65%50歲*75%I-II期25%III-IV期“自然絕經(jīng)”和“圍絕經(jīng)期”的定義自然絕經(jīng)：除了懷孕或泌乳的原因外，連續(xù)12個(gè)月無(wú)月經(jīng)圍絕經(jīng)期：非正常月經(jīng)周期，最終導(dǎo)致自然絕經(jīng)FSH與雌二醇水平與圍絕經(jīng)期相關(guān)根據(jù)FSH和雌二醇水平定義“自然絕經(jīng)”和“圍絕經(jīng)期”是很困難的國(guó)外資料圍絕經(jīng)期絕經(jīng)期雌二醇 (

2、pg/ml)40-12020LH (IU/l)10-3030FSH=卵泡刺激素；LH=黃體生成素McDonald Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 中國(guó)癌癥雜志 2011; 21(5):418-420.中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶臨床應(yīng)用共識(shí)絕經(jīng)后參考值原則上暫推薦：FSH40U/L且E2110pmol/L(或30pg/mL)，待國(guó)內(nèi)臨床資料的進(jìn)一步積累后再作調(diào)整絕經(jīng)與停經(jīng)月經(jīng)狀態(tài)會(huì)受到多種外界因素的影響僅停經(jīng)狀態(tài)不足以說(shuō)明患者是否已達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 中國(guó)癌癥雜

3、志 2011; 21(5):418-420.絕經(jīng)卵巢功能的衰竭停經(jīng)早期乳腺癌的輔助治療對(duì)月經(jīng)的影響化療放療內(nèi)分泌治療卵巢功能月經(jīng)狀態(tài)輔助治療能夠影響乳腺癌患者的月經(jīng)狀態(tài)，而患者的月經(jīng)狀態(tài)決定了患者內(nèi)分泌治療的選擇中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 中國(guó)癌癥雜志 2011; 21(5):418-420. 閉經(jīng)：定義與原因原發(fā)閉經(jīng)滿14周歲無(wú)第二性征滿16周歲有第二性征未來(lái)月經(jīng)繼發(fā)閉經(jīng)曾有規(guī)律月經(jīng)來(lái)潮，由于某種原因持續(xù)3個(gè)周期6個(gè)月以上未來(lái)月經(jīng)閉經(jīng)原因原發(fā)繼發(fā)化療藥物？?jī)?nèi)分泌藥物？他莫昔芬？LHRHa？AI？Clemons M and Simonns C, Breast Cancer Res Trea

4、t 2007; 104:115-120.絕經(jīng)狀態(tài)的判斷主要指標(biāo)患者年齡治療后的閉經(jīng)時(shí)間FSH水平雌二醇水平中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 中國(guó)癌癥雜志 2011; 21(5):418-420.NCCN指南中對(duì)“絕經(jīng)”的定義絕經(jīng)通常是生理性的月經(jīng)永久性終止，也可以是乳腺癌治療引起的卵巢合成的雌激素功能永久地喪失雙側(cè)卵巢切除術(shù)后年齡60歲年齡60歲，且在沒(méi)有化療和服用他莫昔芬、托瑞米芬和卵巢功能抑制治療的情況下停經(jīng)1年以上，同時(shí)血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后的范圍；而正在服用他莫昔芬、托瑞米芬，年齡60歲的停經(jīng)患者，必須連續(xù)檢測(cè)血FSH及雌二醇水平符合絕經(jīng)后范圍NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版)

5、 2011年第一版.NCCN指南中對(duì)“絕經(jīng)”定義的說(shuō)明正在接受LH-RH激動(dòng)劑或拮抗劑治療的婦女無(wú)法判定是否絕經(jīng)輔助化療前沒(méi)有絕經(jīng)的婦女，停經(jīng)不能作為判斷絕經(jīng)的一句，因?yàn)榛颊咴诨熀箅m然會(huì)停止排卵或無(wú)月經(jīng)，但卵巢功能仍可能正?；蛴谢謴?fù)可能對(duì)于化療引起停經(jīng)的婦女，如果考慮采用AI作為內(nèi)分泌治療，則需要考慮有效的卵巢抑制(雙側(cè)卵巢完整切除或藥物抑制)，或者連續(xù)多次監(jiān)測(cè)FSH和/或雌二醇水平以確認(rèn)患者處于絕經(jīng)后狀態(tài)NCCN乳腺癌臨床實(shí)踐指南(中國(guó)版) 2011年第一版.2011中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶臨床應(yīng)用共識(shí)年齡50歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少12個(gè)

6、月，且E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者年齡在4550歲，化療后或在服用SERM藥物期間閉經(jīng)至少24個(gè)月，且E2及FSH水平連續(xù)測(cè)定至少3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平者年齡45歲者，由于卵巢功能恢復(fù)的概率較大，原則上不適用本標(biāo)準(zhǔn)上述標(biāo)準(zhǔn)中，年齡可參考患者家族女性平均停經(jīng)年齡做出個(gè)例調(diào)整永久性停經(jīng)(絕經(jīng))的判斷標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì). 中國(guó)癌癥雜志 2011; 21(5):418-420.2011中國(guó)絕經(jīng)前女性乳腺癌患者輔助治療后絕經(jīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)及芳香化酶臨床應(yīng)用共識(shí)年齡50歲，化療后滿1年，且1年內(nèi)至少連續(xù)3次測(cè)定E2及FSH水平均達(dá)到絕經(jīng)后水平。年齡在4550歲，化療后滿2年，且

7、2年內(nèi)測(cè)定E2及FSH水平至少連續(xù)3次均達(dá)到絕經(jīng)后水平年齡1個(gè)月為宜激素水平受到不同的測(cè)量?jī)x器和方法的影響建議依據(jù)測(cè)定單位具體設(shè)備所附注的絕經(jīng)后參考值范圍，原則上參考值暫推薦FSH40U/L 且E2110 pmol/L(或40U/L人工誘導(dǎo)閉經(jīng)(使用GnRHa類(lèi)藥物)：FSH下降，且40U/L1. 陳灝哲, 林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué) 2011:1299. 2. 陳灝哲, 林果為.實(shí)用內(nèi)科學(xué) 2011:1130.自然絕經(jīng)期卵巢功能衰退，卵泡分泌雌激素和孕激素減少，對(duì)下丘腦垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔脺p弱而出現(xiàn)下丘腦與垂體的功能亢進(jìn)，血漿中GnRH和FSH-RH水平增高，從而LH和FSH分泌增高1GnRH與GnRH

8、受體結(jié)合刺激垂體釋放LH和FSH，GnRHa類(lèi)藥物占領(lǐng)GnRH受體，F(xiàn)SH分泌降低2原因相關(guān)概念與國(guó)內(nèi)外指南的推薦：小結(jié)中國(guó)乳腺癌患者中，約2/3為絕經(jīng)前，約2/3絕經(jīng)時(shí)50歲月經(jīng)狀態(tài)會(huì)受到多種外界因素的影響，僅停經(jīng)狀態(tài)不足以說(shuō)明患者是否已達(dá)到絕經(jīng)狀態(tài)年齡、治療后的閉經(jīng)時(shí)間，雌二醇水平、FSH水平是判斷絕經(jīng)狀態(tài)的指標(biāo)中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)中對(duì)“絕經(jīng)”的定義較NCCN指南更具體，以50歲為界而非國(guó)外的60歲，并對(duì)激素檢測(cè)的間隔和參考值作出了明確的規(guī)定化療誘導(dǎo)閉經(jīng)帶給絕經(jīng)前乳腺癌的啟示主題二比較CEF與CMF的III期臨床研究：MA.5CEF方案 (n=351) q4w6口服環(huán)磷酰胺 75 mg/m2，D1

9、-14靜注法瑪新 60 mg/m2，D1、8靜注氟尿嘧啶 500 mg/m2，D1、8CMF方案 (n=359) q4w6口服環(huán)磷酰胺 100 mg/m2，D1-14靜注甲氨蝶呤 40 mg/m2，D1、8靜注氟尿嘧啶 600 mg/m2，D1、8乳腺癌患者 (N=710)絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性主要終點(diǎn)：RFS次要終點(diǎn)：OS、毒性反應(yīng)R研究設(shè)計(jì)Levine MN, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5166-5170.Parulekar WR, et al. J Clin Oncol 2005; 23:6002-6008.MA.5：有閉經(jīng)患者的DFS顯著長(zhǎng)于無(wú)閉

10、經(jīng)患者Parulekar WR, et al. J Clin Oncol 2005; 23:6002-6008.HR=0.5195%CI=0.32-0.82P=0.005閉經(jīng)狀態(tài)與1年DFS時(shí)間 (年)DFS (%)1年無(wú)閉經(jīng) (n=68)1年有閉經(jīng) (n=187)135791113020406080100MA.5：有閉經(jīng)患者的生存期顯著長(zhǎng)于無(wú)閉經(jīng)患者閉經(jīng)狀態(tài)與1年生存率100806040200135791113時(shí)間 (年)生存率 (%)1年無(wú)閉經(jīng) (n=68)1年有閉經(jīng) (n=187)HR=0.4095%CI=0.22-0.72P=0.002Parulekar WR, et al. J Cl

11、in Oncol 2005; 23:6002-6008.完成不同輔助化療后的月經(jīng)狀態(tài)與化療方案1.00.80.60.40.20122436無(wú)化療ACACTCMFACD化療完成后的時(shí)間 (月)出血率Petrek JA, et al. J Clin Oncol 2006; 24:1045-1051.絕經(jīng)前乳腺癌輔助化療誘導(dǎo)的閉經(jīng)發(fā)生率與特點(diǎn)基于CMF的化療相關(guān)絕經(jīng)率為68%(95%CI 66-70%)，不同的研究所報(bào)告的數(shù)值范圍為20-100%化療相關(guān)閉經(jīng)的發(fā)生率與年齡、化療藥物和蓄積劑量有關(guān)化療后，卵巢功能受到不同程度的損害，表現(xiàn)為次級(jí)卵泡數(shù)量減少，甚至可出現(xiàn)無(wú)卵泡的卵巢纖維化McDonald

12、Wade S, et al. Oncology 2008; 75:192-202.年齡40歲的患者閉經(jīng)率均低于年齡40歲的患者CMF = 環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、5-FUCAF = 環(huán)磷酰胺、阿霉素、5-FUFEC = 5-FU、表阿比星、環(huán)磷酰胺AC = 阿霉素、環(huán)磷酰胺化療后閉經(jīng)的發(fā)生率 (%)30-39歲40歲CMF (6個(gè)月)304080-95CAF或FEC (36個(gè)月)10-2080-90AC (3個(gè)月)1357-63Burstein HJ, Winer EP. N Engl J Med 2000; 343:10861094.完成不同輔助化療后的月經(jīng)狀態(tài)與年齡Petrek JA, et

13、al. J Clin Oncol 2006; 24:1045-1051.40歲患者中，化療后保留/恢復(fù)月經(jīng)狀態(tài)的不到30%1.00.80.60.40.2120243640歲35-40歲35歲無(wú)化療 (所有期別)出血概率化療完成后的時(shí)間 (月)比較AC-T、TAC與AT的III期研究：NSABP B-30Ganz PA, et al. J Clin Onco 2011; 29:1110-1116.AC4 T4AT 4TAC 4淋巴結(jié)陽(yáng)性他莫昔芬 5年所有患者為ER+ 和/或PR+T = 多西他賽NSABP-B30 激素受體陽(yáng)性亞組：有閉經(jīng)患者的預(yù)后好于無(wú)閉經(jīng)患者Swain SM, et al.

14、N Engl J Med 2010; 363:2268-2270.有閉經(jīng) vs. 無(wú)閉經(jīng)死亡風(fēng)險(xiǎn)的變化有閉經(jīng) vs. 無(wú)閉經(jīng)疾病復(fù)發(fā)、繼發(fā)惡性腫瘤或死亡風(fēng)險(xiǎn)的變化相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的變化相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的變化P=0.002P=0.76P0.001P=0.85化療誘導(dǎo)閉經(jīng)帶給絕經(jīng)前乳腺癌的啟示：小結(jié)早期乳腺癌輔助化療后出現(xiàn)閉經(jīng)的患者預(yù)后顯著好于無(wú)閉經(jīng)患者閉經(jīng)率隨輔助化療方案的不同而不同，但總體上年輕的絕經(jīng)前乳腺癌患者的閉經(jīng)率低于年長(zhǎng)患者，提示年齡是預(yù)測(cè)閉經(jīng)的重要因素激素受體陽(yáng)性患者中，出現(xiàn)閉經(jīng)患者的預(yù)后好于無(wú)閉經(jīng)患者LHRHa化療對(duì)于年輕激素受體陽(yáng)性絕經(jīng)前乳腺癌患者的價(jià)值主題三16項(xiàng)臨床研究，9,022例患者Gn

15、RHa vs. 化療GnRHa+他莫昔芬 vs. 化療他莫昔芬聯(lián)合GnRHa的優(yōu)勢(shì)化療(他莫昔芬)聯(lián)合GnRHa的優(yōu)勢(shì)中位隨訪時(shí)間：7.3年入組時(shí)間：1987 2001中位年齡：43.6歲淋巴結(jié)陰性率：31% T1：51%ER陽(yáng)性率：92%絕經(jīng)前ER+早期乳腺癌 GnRHa輔助治療地位的薈萃分析Cuzick et al. Lancet 2007; 369: 1711-23復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)比較CAF、CAF-Z與CAF-ZT的III期研究：INT-0101美國(guó)多中心對(duì)照試驗(yàn)比較絕經(jīng)前淋巴結(jié)陽(yáng)性、受體陽(yáng)性乳腺癌的復(fù)發(fā)率、無(wú)病間期和生存期1,503例可評(píng)估患者 (29%40歲)中位隨訪9.6年 (5

16、51個(gè)復(fù)發(fā)事件)Davidson NE, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5973-5982.第1組第2組第3組隨機(jī)1:1:1手術(shù)CAF 6 x 28-天 周期CAF x 6周期后諾雷得3.6mg/28天，5年CAF x 6周期后諾雷得3.6mg/28天，5年+他莫昔芬20mg/d，5年INT-0101：CAF-Z較CAF未顯著改善DFSDavidson NE, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5973-5982.CAFCAFZ無(wú)病生存 (%)100806040200012345678910時(shí)間 (年)P=N.S.40歲患者，CAF-Z較CA

17、F顯著改善DFS40歲40歲無(wú)病生存 (%)100806040200100806040200012345678910012345678910CAFCAFZ時(shí)間 (年)時(shí)間 (年)CAFCAFZP0.05P=N.S.Davidson NE, et al. J Clin Oncol 2005; 23:5973-5982.IBCSG VIII：研究設(shè)計(jì)淋巴結(jié)陰性、可評(píng)估的絕經(jīng)前/圍絕經(jīng)期患者 (N=1063)ER+： 68%；50歲：82%；39歲：19%中位隨訪：12.1年IBCSG. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 18331846.Karlsson P, et al.

18、 Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.諾雷得 3.6mg/28d，2年 (n=346)CMFx6 (n=360)CMFx6諾雷得3.6mg/28d 18個(gè)月 (n=357)手術(shù)R主要終點(diǎn)：DFSIBCSG VIII：中位隨訪12.1年，激素受體陽(yáng)性亞組CMF序貫諾雷得組顯著改善DFSKarlsson P, et al. Ann Oncol 2011; 22(10):2216-2226.CMF (n=291)CMF諾雷得 (n=282)5年DFS84%88%12年DFS69%77%CMF諾雷得 vs. CMFHR=0.7195%CI=0.52-0.99P=0.04131211109876543210020