抗抑郁躁狂藥

1、抗抑郁躁狂藥Bipolar disorder 兩相型異常（躁郁癥）Libido 性欲Disturbance in thought 憂慮Thymoleptic 抗抑郁藥Biogenic amine 生物胺Monoamine 單胺Demethylated derivative 脫甲基衍生物 躁狂抑郁癥：一種情感精神障礙性疾病 單相型（即躁狂或抑郁兩者之一反復(fù)發(fā)作） 雙相型（躁狂和抑郁交替發(fā)作） 發(fā)病機(jī)理與腦內(nèi)單胺類功能失衡有關(guān)5-HTNA功能亢進(jìn)NA功能降低發(fā)病機(jī)理希波克拉底(Hippocarate,約公元前460377年):論人的本性人體有四種體液：血液、粘液、黃膽汁、黑膽汁。這四種體液的組合，

2、形成了人體的特質(zhì).膽汁質(zhì)（黃膽汁占優(yōu)勢(shì)）多血質(zhì)（血液占優(yōu)勢(shì)）粘液質(zhì)（粘液占優(yōu)勢(shì)）抑郁質(zhì)（黑膽汁占優(yōu)勢(shì)）發(fā)病機(jī)理單胺假說(shuō)去甲腎上腺素和/或5-羥色胺突觸濃度降低導(dǎo)致抑郁去甲腎上腺素濃度升高，而5-羥色胺突觸濃度降低導(dǎo)致躁狂證據(jù)：利舍平導(dǎo)致抑郁發(fā)病機(jī)理調(diào)節(jié)紊亂假說(shuō)（目前觀點(diǎn)）神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺（5-HT）：與抑郁癥的抑郁心境、焦慮不安、運(yùn)動(dòng)抑制、不能應(yīng)對(duì)應(yīng)激、食欲減退、睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂及內(nèi)分泌功能失調(diào)有關(guān)多巴胺(DA)乙酰膽堿(Ach)神經(jīng)肽(neuropeptide)-氨基丁酸(GABA) 受體功能紊亂發(fā)病機(jī)理其他：神經(jīng)肽P物質(zhì)(SP)神經(jīng)肽Y(NPY)內(nèi)分

3、泌系統(tǒng)甲狀腺功能低下淋巴細(xì)胞類固醇抵抗垂體-腎上腺素軸功能亢進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子SP主要通過(guò)與其特異性受體神經(jīng)激肽1(NK1)受體相結(jié)合而發(fā)揮作用，二者在對(duì)調(diào)節(jié)情感行為和應(yīng)激反應(yīng)起關(guān)鍵作用的腦區(qū)如杏仁核、下丘腦、海馬、額葉皮質(zhì)、腦干縫際核,和藍(lán)斑高度表達(dá)。NPY廣泛地分布在中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng),是哺乳動(dòng)物神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)含量最多的肽類之一,抑郁患者CSF中NPY的水平降低了30%。抑郁癥患者腦脊液中CRH的含量高于正常者,經(jīng)抗抑郁藥治療后,隨著抑郁癥狀的改善,腦脊液中CRH水平趨于正常。抑郁癥患者ACTH對(duì)外源CRH的反應(yīng)顯得很遲鈍。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞的生存、生長(zhǎng)、分化和凋亡,可能通過(guò)影響海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)

4、胞再生及突觸可塑性,保護(hù)應(yīng)激引起的神經(jīng)元損傷。臨床研究表明,首發(fā)抑郁癥病人的BDNF血清水平明顯低于正常對(duì)照者,抗抑郁藥、心境穩(wěn)定劑和電抽搐等治療能提高BDNF血清水平。發(fā)病原因原發(fā)繼發(fā)應(yīng)激或負(fù)性生活事件軀體疾病藥物導(dǎo)致抑郁的軀體疾病中樞神經(jīng)系統(tǒng)心血管系統(tǒng)內(nèi)分泌系統(tǒng)婦科其他：惡性腫瘤、偏頭痛、風(fēng)濕等導(dǎo)致抑郁的藥物心血管藥物-阻滯劑可樂(lè)定甲基多巴普魯卡因酰胺利舍平中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物巴比妥類苯二氮卓類水合氯醛乙醇苯妥英導(dǎo)致抑郁的藥物激素類藥物促蛋白合成類固醇皮質(zhì)醇激素雌激素黃體酮他莫昔芬其他吲哚美辛干擾素異維A酸甲氟喹麻醉劑診斷標(biāo)準(zhǔn)目前常用的抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)有以下三種:中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三

5、版（CCMD-3）有關(guān)抑郁障礙的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際疾病分類第十版（ICD-10）有關(guān)抑郁障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)美國(guó)精神病協(xié)會(huì)精神障礙診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第四版（DSMIV）的抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)及嚴(yán)重程度判斷CCMD-3抑郁障礙的分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)癥狀標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)社會(huì)功能受損，或給本人造成痛苦或不良后果。病程標(biāo)準(zhǔn)符合癥狀標(biāo)準(zhǔn)和嚴(yán)重標(biāo)準(zhǔn)，至少持續(xù)2周?？纱嬖谀承┓至寻Y狀，但不符合分裂癥的診斷。若同時(shí)符合分裂癥的癥狀診斷，在分裂癥狀緩解后，滿足抑郁發(fā)作至少2周。排除標(biāo)準(zhǔn)排除器質(zhì)性精神障礙，或精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致抑郁。CCMD-3癥狀標(biāo)準(zhǔn)以心境低落為主要特征且持續(xù)至少2周， 此期間至少有下述癥狀中的四項(xiàng)。喪失興趣、

6、無(wú)愉快感；精力減退或疲乏感；精神運(yùn)動(dòng)性遲滯或激越；自我評(píng)價(jià)低，或自責(zé)，或有愧疚感；聯(lián)想困難，或自覺(jué)思考能力下降；反復(fù)出現(xiàn)想死的念頭，或有自殺、自傷的行為睡眠障礙如失眠、早醒或睡眠過(guò)多食欲降低，或體重明顯減輕性欲減退 DSM的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)、在連續(xù)兩周的時(shí)間里，病人表現(xiàn)出下列九個(gè)癥狀中的五個(gè)以上。抑郁的情緒持續(xù)2周以上。對(duì)所有的活動(dòng)缺乏興趣。食欲不振、厭食或體重降低。失眠、早醒，早醒是突出的特點(diǎn)。精神性激越或遲滯。疲乏或缺乏力量。性動(dòng)力缺乏。注意力不集中。經(jīng)常出現(xiàn)死亡的想法自殺意念、行為。DSM的抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)、排除雙向燥郁。、上述癥狀對(duì)病人的生活工作或其他重要方面造成嚴(yán)重影響。、上述癥狀不是由

7、于藥物的生理作用（例如，服藥，吸毒，酗酒）或者軀體疾病所引起（例如，甲狀腺分泌降低）。、上述癥狀不能僅僅由喪失親友來(lái)解釋。（如果有喪失親友的事件發(fā)生，那么上述癥狀必須在事件發(fā)生后的兩個(gè)月后仍存在，而且伴隨著顯著的生活工作方面的功能缺損等）抑郁治療原則（一）診斷要確切，全面考慮患者癥狀特點(diǎn)、年齡、軀體狀況、藥物的耐受性、有無(wú)合并癥，因人因藥而異地個(gè)體化合理用藥；劑量逐步遞增，盡可能采用最小有效量，使不良反應(yīng)減至最少，以提高服藥依從性;小劑量療效不佳時(shí)，根據(jù)不良反應(yīng)和耐受情況，增至足量（有效藥物上限）和足夠長(zhǎng)的療程（46周）；如仍無(wú)效，可考慮換藥（同類另一種或作用機(jī)制不同的另一類藥）。應(yīng)注意氟西汀

8、需停藥5周才能換用MAOIs，其它SSRIs需停藥2周。MAOIs停用2周后才能換用SSRIs。抑郁治療原則（二）盡可能單一用藥，足量、足療程治療和換藥無(wú)效時(shí)可考慮二種抗抑郁藥聯(lián)合使用。一般不主張聯(lián)用二種以上抗抑郁藥。治療前向患者及家人闡明藥物性質(zhì)、作用和可能發(fā)生的不良反應(yīng)及對(duì)策，爭(zhēng)取他們的主動(dòng)配合。根據(jù)心理-社會(huì)-生物醫(yī)學(xué)模式，心理應(yīng)激因素在本病發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，因此，在藥物治療基礎(chǔ)上輔以心理治療，可望取得更佳效果。積極治療與抑郁共患的其它軀體疾病和物質(zhì)依賴。抑郁癥的治療心理治療對(duì)于輕中度抑郁和藥物治療療效相似患者更容易接受對(duì)于重度抑郁療效不及抗抑郁藥起效慢抗抑郁藥分類單胺氧化酶抑制劑

9、MAOI Monoamine oxydase inhibitor三環(huán)類 TCAs Tricyclic antidepressants四環(huán)類 Tetracyclic antidepressants 選擇性5-HT再攝取抑制劑 SSRI selective serotonin reuptake inhibitor5-HT和NE雙重再攝取抑制劑SNRI serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA)抗抑郁藥分類分類藥名劑量mg/d排泄T1/2單胺氧化酶抑制劑MAOI肼類異丙肼(Iproniazid)50150

10、非肼類尼亞酰胺(Nialamide)75150新型可逆類嗎氯貝胺(Maclobemide)15030013h三環(huán)類TCAs咪嗪類丙咪嗪(Imipramine)5020018-34h氯米帕明Chlorimipramine50250替林類阿米替林(Amltriptyline)502501636h四環(huán)類馬普替林(Mapmtiline)5015043-5lh米安舍林(Mianserin)30601017h新型抗抑郁藥已取代TCAs，成為目前臨床最主要的治療抑郁癥藥物選擇性5-HT再攝取抑制劑SSRI氟西汀(Fluoxetine)204070h帕羅西汀(Paroxetine)205024h舍曲林(Ser

11、traline)5010036h5-HT和NE雙重再攝取抑制劑 SNRI西酞普蘭(Citalopram)204033h氟伏沙明(fluvoxamine)502001322h萬(wàn)拉法辛(Venlafaxine)501004.9h抗抑郁藥的作用機(jī)理一、單胺氧化酶抑制劑(MAOI) 分為不可逆性MAOI和可逆性MAOI，不可逆性MAOI現(xiàn)已很少用于臨床。可逆性MAOI代表藥物為嗎氯貝胺。MAOI作用機(jī)理 MAOMAO-AMAO-B選擇性氧化苯乙胺選擇性氧化NE、5-HT不可逆性MAOI用藥早期就會(huì)出現(xiàn)抗膽堿能作用(口干、便秘、視力模糊、排尿困難)、肝毒性等不良反應(yīng)。使單胺類遞質(zhì)降解減少，突觸間隙內(nèi)有效

12、遞質(zhì)水平增高。阻斷酪胺代謝，以致經(jīng)酪氨酸生成大量?jī)翰璺影罚a(chǎn)生外周血管收縮作用。抑制其他酶可逆性MAOI治療作用不良反應(yīng)嗎氯貝胺特點(diǎn)：抑酶作用快，停藥后MAO活性恢復(fù)快。 作用：激活情緒。應(yīng)用：輕度慢性抑郁癥。嗎氯貝胺相互作用：服用富含酪胺的食品可能會(huì)引起收縮壓升高，嚴(yán)重者可腦出血，甚至死亡。避免與SSRI、MAOI、TCA，以及腎上腺素、偽麻黃堿、苯丙胺、左旋多巴等合用，也不可同哌替啶、可待因、雙嘧達(dá)莫合用。西咪替丁可升高嗎氯貝胺的血藥濃度，合用時(shí)，嗎氯貝胺的劑量應(yīng)減少。 二、三環(huán)類抗抑郁藥 (TCAs)作用機(jī)制阻斷NE能神經(jīng)末梢和5-HT能神經(jīng)末梢對(duì)NE和5-HT的再攝取，以增加突觸間隙單

13、胺遞質(zhì)的濃度。有阻斷乙酰膽堿、組胺、多巴胺再攝取的作用。 三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)作用情感低落、興趣減退、悲觀厭世、遲滯或激越等抑郁癥狀可獲得8090的療效；睡眠障礙、軀體癥狀及植物神經(jīng)系統(tǒng)癥狀70有效。三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)臨床應(yīng)用米帕明（丙咪嗪）和去甲丙咪嗪有較強(qiáng)的振奮作用，可用于遲滯的抑郁癥。阿米替林、多塞平具有鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，用于激越和焦慮狀的抑郁癥。氯丙咪嗪用于具強(qiáng)迫癥狀的抑郁癥。三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)副作用 擬交感胺作用 抗膽堿能作用 心血管作用 四環(huán)類抗抑郁藥（新三環(huán)抗抑郁劑）與TCA相比療效并未增加起效時(shí)間并未縮短作用范圍也不比TCA廣泛但少有或沒(méi)有抗膽堿能的副作用

14、，也少有心血管系統(tǒng)的副作用(如體位性低血壓等)。代表藥物馬普替林 、米安舍林 三、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)藥理作用通過(guò)選擇性阻滯突觸間隙5-HT的再攝?。▽?duì)其他神經(jīng)遞質(zhì)卻沒(méi)有明顯的影響）使突觸間隙5-HT增多，對(duì)突觸后受體發(fā)揮作用。幾種SSRI療效大體相同，在SSRI之間任意換藥，一般沒(méi)有必要。但它們的副反應(yīng)有所不同，這是在SSRI間換藥的原因。SSRI類副反應(yīng)胃腸道反應(yīng)惡心：見(jiàn)于所有SSRI，多為暫時(shí)性反應(yīng)，在開(kāi)始治療第一周后消失?？诜?2小時(shí)后出現(xiàn)，應(yīng)進(jìn)食后服藥。腹瀉：在治療一周后減輕。見(jiàn)于舍曲林、氟西汀和西酞普蘭。便秘：帕羅西汀SSRI類副反應(yīng)干擾睡眠可影響睡眠結(jié)構(gòu)，延長(zhǎng)

15、REM睡眠在治療12周出現(xiàn)；一旦抗抑郁作用出現(xiàn)，睡眠可有所改善。不同SSRI之間有區(qū)別：氟西汀不宜用于情緒激動(dòng)或入睡困難的患者；帕羅西汀的興奮和抑制作用相當(dāng)。SSRI類副反應(yīng)錐體外系反應(yīng)包括靜坐不能、肌張力障礙和帕金森病癥狀多見(jiàn)于用帕羅西汀的患者SSRI類副反應(yīng)性功能障礙發(fā)生率3050，男性略多帕羅西汀更明顯氟伏沙明這種不良反應(yīng)更少SSRI類副反應(yīng)體重增加體重少量增加是治療有效的表現(xiàn)體重明顯增加發(fā)生率帕羅西汀（25）氟西?。?）舍曲林（4）西酞普蘭（35）SSRI類副反應(yīng)口干頭痛出汗增多夜間磨牙選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)臨床應(yīng)用抑郁癥、驚恐性障礙。優(yōu)點(diǎn)副作用較TCA和MAOI少藥

16、物相互作用少一天用藥一次即可價(jià)格效益比好 5-HT和NE雙重再攝取抑制劑(SNRI) 代表藥物 文拉法辛作用特點(diǎn)雙重抑制：5-HT和NE雙重再攝取抑制快速起效：47天即可快速起效對(duì)抑郁和焦慮同時(shí)有效安全性高 5-HT和NE雙重再攝取抑制劑(SNRI) 副作用耐受良好，副作用溫和通常發(fā)生在治療早期，繼續(xù)治療將減輕存在劑量相關(guān)性5-HT和NE雙重再攝取抑制劑(SNRI)適應(yīng)癥 各種類型抑郁癥焦慮癥腎上腺素能和特異性5-HT能抗抑郁藥(NaSSA)代表藥物為米氮平(mirtazapine)主要作用機(jī)制特異性阻滯5-HT2及5-HT3受體（產(chǎn)生抗抑郁和抗焦慮作用）對(duì)5HT1A、5HT1B和5HT1D受

17、體的親和力低（失眠、性功能障礙、惡心及煩躁不安等不良反應(yīng)少）拮抗中樞腎上腺素能神經(jīng)突觸前2自身受體及異質(zhì)受體（ 2自身受體促進(jìn)NE和5HT的釋放）對(duì)組胺受體H1也有一定程度的拮抗作用（鎮(zhèn)靜作用）對(duì)外周腎上腺素能神經(jīng)1受體有中等程度的拮抗作用（體位性低血壓）米氮平和SSRI（西酞普蘭）相比起效時(shí)間更快對(duì)睡眠障礙的改善更明顯與SSRIs相比對(duì)性功能影響小Nutt and safety aspects psychophamacol,2002,17(Suppl 1):s37-41.其他抗抑郁藥五羥色胺再攝取促進(jìn)劑：噻奈普汀5HT受體拮抗劑與5HT再攝取抑制劑(SARI)：曲唑酮奈法唑酮選擇抗抑郁藥需考

18、慮的因素既往對(duì)抗抑郁藥的反應(yīng)情況（本人或家庭成員）服藥過(guò)量的安全性不良反應(yīng)病人年齡伴發(fā)的軀體性/精神性疾病同時(shí)服用的藥物藥物是否取用方便治療費(fèi)用患者的選擇傾向性選擇抗抑郁藥需考慮的因素不良反應(yīng)某些抗抑郁藥（TCA類，米氮平）引起明顯的體重增加，不適用于肥胖患者高血壓患者不宜服用文拉法辛焦慮或無(wú)法入睡，選擇有明顯鎮(zhèn)靜副作用的藥物，如米氮平抗抑郁藥起效所有抗抑郁藥都有相似的療效延遲情況自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（睡眠或食欲改變，精力不足，焦慮增多）最先得到改善；認(rèn)知損害癥狀（過(guò)度內(nèi)疚或悲觀，無(wú)法集中精力，無(wú)望或悲傷感）緩解較慢，需34周?？挂钟羲幆煶藾aubresse JC et Research 1996;4:391.急性期控制癥狀，盡量達(dá)到臨床痊愈。一般藥物治療24周開(kāi)始起效，治療的有效率與時(shí)間呈線性關(guān)系如果患者用藥治療68周無(wú)效應(yīng)改用其他作用機(jī)制不同的藥物。鞏固期至少46個(gè)月，此期間患者病情尚未穩(wěn)定，復(fù)燃的可能性較大，應(yīng)當(dāng)繼續(xù)急性期所使用的藥物并維持