抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)概述-PPT精選課件

1、2022/7/181抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)概述端木宏謹(jǐn)北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所2010年8月結(jié)核病的歷史 紀(jì)元前一萬(wàn)年 紀(jì)元前500年 漢唐隋時(shí)代 1650年 命名結(jié)核1865年 證實(shí)結(jié)核病具有傳染性 1882年 發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌1921年 卡介苗1944年 1908年 結(jié)核菌素皮試鏈霉素1952年 異煙肼1966年 利福平1971年 短程化療2019年 DOTS策略STOP TB策略2019年 化療時(shí)代前結(jié)核病的治療19世紀(jì)療養(yǎng)法1882年人工氣胸1911年胸廓成形術(shù)1933年人工氣腹法1937年萎陷療法1940年肺切除術(shù)抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)1944年鏈霉素1946年對(duì)氨基水楊酸、結(jié)核胺1950年乙胺丁

2、醇1951年異煙肼1952年吡嗪酰胺1955年環(huán)絲氨酸1956年乙硫異煙胺、卡那霉素1962年卷曲霉素1965年利福平1950 20191952 Triple-agent regimen: Streptomycin (S) PAS Isoniazid (H)1963 Rifampin (R) discovered1974 BMRC Trials add R & Z 19701954Pyrazinamide (Z) discovered but liver toxicityTreatment lasts from 12-24 monthsStandard Regimen by 1960s bas

3、ed on S, H, PAS1970BMRC Trials add RTreatment shortened to 9 monthsStandard Therapy 2 months: R, H, Z, S / E+4 months: R, HTreatment shortened to 6 months198019601984 Fluoroquinolonefound useful for MDR-TB 2019 Major XDR-TB outbreaksintensify the search for new drugs 結(jié)核病化學(xué)治療的演化我國(guó)常用的抗結(jié)核二線藥我國(guó)常用的抗結(jié)核二線藥

4、為卡那霉素、卷曲霉素、丁胺卡那、氟喹諾酮類(lèi)（氧氟沙星和左氧氟沙星）、丙硫異煙胺（1321th）、對(duì)氨水楊酸鈉、對(duì)氨水楊酸異煙肼等。2022/7/187抗結(jié)核治療可能出現(xiàn)不良反應(yīng)（adverse drug reactions, ADRs） 結(jié)核病需要多種抗結(jié)核藥品聯(lián)合使用，不間斷用藥半年以上，在治療過(guò)程中病人可能出現(xiàn)各種不同程度的不良反應(yīng)（adverse drug reactions, ADRs），而影響結(jié)核病的防治。因此，在結(jié)核病治療中要全面了解并注意觀察可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，及時(shí)處理，使病人能夠堅(jiān)持完成治療，避免發(fā)生嚴(yán)重的后果。2022/7/188某地對(duì)19932019年登記的初治涂陽(yáng)肺結(jié)核患

5、者2 058例中出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)380例（18.5 %），因藥品不良反應(yīng)中斷治療者44例,占出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)病例的11.6,為未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)病例中斷治療者的3.1倍，其中肝損害是病人中斷治療的主要因素。2000年至2019年住院肺結(jié)核病例924例中,抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)者302例(32.7),以肝損害、位聽(tīng)神經(jīng)損害、血液學(xué)異常及胃腸反應(yīng)為主(82.1)，因藥品不良反應(yīng)致終止治療率14.6。2022/7/189WHO統(tǒng)計(jì), 藥品不良反應(yīng)發(fā)生率一般為5% 20% , 住院病人約有10%15%發(fā)生藥品不良反應(yīng)，發(fā)展中國(guó)家死亡病例的死因不僅是疾病本身,也包括不安全不合理用藥。1890至1980年間,

6、全球報(bào)道的重大藥害事件有16件,累計(jì)死亡人數(shù)2.2萬(wàn)多,傷殘人數(shù)1.1萬(wàn)以上。中國(guó)有殘疾人50008000萬(wàn),其中三分之一為聽(tīng)力殘疾,60%70%致聾原因與藥品不良反應(yīng)有關(guān)。我國(guó) 每年5000多萬(wàn)住院患者中至少有250 萬(wàn)人與藥品不良反應(yīng)有關(guān), 住院病人中發(fā)生藥品不良反應(yīng)的則有5001 000萬(wàn)人 。2022/7/1810一、“藥品不良反應(yīng)”的定義二、藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率三、發(fā)生藥品不良反應(yīng)的有關(guān)因素四、藥品不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)五、提高對(duì)藥品不良反應(yīng)(ADR)知識(shí)的認(rèn)識(shí)六、加強(qiáng)對(duì)藥品不良反應(yīng)的預(yù)防和處理2022/7/1811一、“藥品不良反應(yīng)”的定義(一) 我國(guó)“藥品不良反應(yīng)”的定義國(guó)家食品藥品

7、監(jiān)督管理局2019年3月4日頒布藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與管理辦法藥品不良反應(yīng)定義為：“合格藥品在正常用法、用量下，出現(xiàn)的與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)?！?022/7/1812“藥品不良反應(yīng)”的定義對(duì)藥品不良反應(yīng)的認(rèn)定須滿足以下三個(gè)要素：一是藥品必須合格、使用假冒偽劣藥品及其他不合格藥品出現(xiàn)的反應(yīng)，不屬于藥品不良反應(yīng)的范疇；二是用藥必須符合藥品說(shuō)明書(shū)明示的規(guī)定，在正常的使用范圍內(nèi)。任何非正常的、不合理的及超大劑量的經(jīng)驗(yàn)用藥、沒(méi)有根據(jù)的所謂“個(gè)體化給藥”不是藥品不良反應(yīng)，不在藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)之列；三是出現(xiàn)了與用藥目的無(wú)關(guān)的或意外的有害反應(yīng)，具有非預(yù)期性和有害性。2022/7/1813(二)世界衛(wèi)生

8、組織“藥品不良反應(yīng)”的定義世界衛(wèi)生組織于1972年提出藥品不良反應(yīng)的定義為： “正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病，或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的有害的、與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)”。由用藥不當(dāng)所引起的反應(yīng)，如用錯(cuò)藥品及劑量、濫用藥品、自殺性過(guò)量服藥等不包括在內(nèi)。2022/7/1814WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心主任I Ralph Edwards教授建議藥品不良反應(yīng)定義為：“藥物用于防治疾病而引起的可以覺(jué)察到的有害的或不利的反應(yīng)，這預(yù)示著繼續(xù)給藥會(huì)有危險(xiǎn)，需要預(yù)防或特定治療措施，或減少劑量，乃至停藥”。并提出藥品（medicines）或藥劑(medicaments)不良反應(yīng)，而不是藥物不良反應(yīng)，因?yàn)樗幤凡?/p>

9、僅含有活性成分，還含有其他成分。2022/7/1815(三) 常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng) 藥品不良反應(yīng)包括 副作用、 毒性反應(yīng)、 過(guò)敏反應(yīng)、 特異質(zhì)反應(yīng) 致畸作用等 2022/7/1816常見(jiàn)的藥品不良反應(yīng)1、副作用：副作用不是不良反應(yīng)的同義詞在正常劑量下出現(xiàn)與用藥目的無(wú)關(guān)的反應(yīng)稱(chēng)為副作用（side effect）藥品的副作用不是必然出現(xiàn)的。副作用一般比較輕微，多為可逆性機(jī)能變化，停藥后通常很快消退。副作用隨用藥目的不同而改變， 阿托品作為麻醉前給藥抑制腺體分泌， 術(shù)后腸脹氣，尿潴留為副作用 阿托品用于解除膽道痙攣時(shí)， 心悸、口干成為副作用2022/7/1817副作用(2)異煙肼 谷氨酸脫羧輔酶(維生

10、素B6) C-氨基丁酸 C-氨基丁酸在腦中含量降低引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高,發(fā)生眩暈、頭痛、不安、欣快感、失眠、抽搐、記憶力減退、注意力不集中、發(fā)作性睡病及精神障礙等,并可誘發(fā)癲癇發(fā)作。2022/7/18182、毒性反應(yīng)：大多數(shù)藥物都有或多或少的毒性（toxicity）毒性反應(yīng)（toxic reaction , toxic response） 藥物引起機(jī)體發(fā)生生理生化機(jī)能異?；蚪M織結(jié)構(gòu)病理變化的反應(yīng)；該反應(yīng)可在各個(gè)系統(tǒng)、器官或組織出現(xiàn)。毒性作用（toxic effect） 是藥理作用的延伸，主要對(duì)神經(jīng)、消化、心血管、泌尿、血液等系統(tǒng)，以及皮膚組織造成損害。各種藥物毒性性質(zhì)和反應(yīng)的臨床表現(xiàn)各相

11、同，但反應(yīng)程度和劑量有關(guān)，劑量加大，則毒性反應(yīng)增強(qiáng)。2022/7/1819毒性反應(yīng)(2)藥物引致的毒性反應(yīng)所造成的持續(xù)性的功能障礙或器質(zhì)性病變，停藥后恢復(fù)較慢，甚至終身不愈。如氨基糖苷類(lèi)抗生素鏈霉素、慶大霉素等具有耳毒性（ototoxicity），可引致第八對(duì)顱神經(jīng)損害，造成聽(tīng)力減退或永久性耳聾。2022/7/18203、過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)（超敏反應(yīng)）是指有特異體質(zhì)的患者使用某種藥物后產(chǎn)生的不良反應(yīng) 如搔癢、各種類(lèi)型的皮疹、蕁麻疹及過(guò)敏性休克。一般人即使到了中毒劑量也不會(huì)發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)，而特異體質(zhì)患者在使用極小劑量時(shí)就會(huì)發(fā)生，如有的人僅僅接觸青霉素溶液就會(huì)引起嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。由于過(guò)敏反應(yīng)僅發(fā)生于

12、特異體質(zhì)患者，故發(fā)病率並不高，但有時(shí)后果嚴(yán)重，甚至可以致命。2022/7/18214、特異質(zhì)反應(yīng)：特異質(zhì)反應(yīng)指有些人服用某些藥品后能出現(xiàn)一些與藥品本身藥理作用無(wú)關(guān)、也和一般人群不同的反應(yīng)，這些反應(yīng)的出現(xiàn)往往與這些人的先天性、遺傳性因素有關(guān)。例如有些人肝細(xì)胞內(nèi)缺乏乙?；?，服用異煙肼等藥品后容易出現(xiàn)多發(fā)性神經(jīng)炎。2022/7/18225、后遺反應(yīng)（后作用）： 停藥后血濃度已降至閾濃度以下時(shí)殘存的生物效應(yīng)。 后遺效應(yīng)可能比較短暫，如服用巴比妥類(lèi)催眠藥后次晨的宿醉現(xiàn)象； 也可能比較持久，如長(zhǎng)期應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素，一旦停藥后腎上腺皮質(zhì)功能低下，數(shù)月內(nèi)難以恢復(fù)。 少數(shù)藥物可以導(dǎo)致永久性器質(zhì)性損害，如鏈霉

13、素引起永久性耳聾。2022/7/1823（四）藥品不良反應(yīng)的分類(lèi) 按其與藥理作用有無(wú)關(guān)聯(lián)而分為兩類(lèi)A型藥品不良反應(yīng)又稱(chēng)為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)是藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，一般容易預(yù)測(cè)，其發(fā)生率高而死亡率低。 如 藥物的副作用、毒性作用、過(guò)度作用 繼發(fā)反應(yīng)、首劑反應(yīng)、撤藥綜合征B型藥品不良反應(yīng)又稱(chēng)之為劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)是一種和正常藥理作用無(wú)關(guān)的異常反應(yīng)，難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低而死亡率高。 藥物變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)均屬B型反應(yīng)。2022/7/1824二、藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率 據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率： （1）住院病人：10%20%； （2）住院病人因藥品不良反應(yīng)死亡：0.24%2.9%；

14、 （3）因藥品不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%5.0%。 藥品不良反應(yīng)每年導(dǎo)致100，000人死亡，為死因中的第四到第六位。2022/7/1825抗結(jié)核藥品不良反應(yīng)主要由異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等藥品引起， 發(fā)生時(shí)間多在1周3月內(nèi)，12周有一高峰期，2個(gè)月左右有一高峰期。 聯(lián)用利福平、異煙肼等，在肝損害等不良反應(yīng)的發(fā)生上有協(xié)同效應(yīng)?？菇Y(jié)核藥品的不良反應(yīng)發(fā)生率排序?yàn)槲改c道反應(yīng)、肝損害、關(guān)節(jié)損害、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過(guò)敏反應(yīng)、血液系統(tǒng)反應(yīng)、腎損害等， 其中以胃腸道反應(yīng)所占比例較大，肝損害最為重要，其它不良反應(yīng)極少見(jiàn)。2022/7/1826異煙肼、利福平和吡嗪酰胺均具有肝毒性，三藥聯(lián)用應(yīng)警惕肝毒性

15、反應(yīng)發(fā)生。異煙肼(300mg/d)單藥的肝損發(fā)生率為0.52 %；利福平單藥引起的肝損害發(fā)生率與劑量有關(guān)，10mg/kg/d上升至23.5%；常規(guī)治療劑量?jī)伤幝?lián)用(H+R)轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率從10%，個(gè)別報(bào)道高達(dá)30%。也有不少文獻(xiàn)報(bào)道H與R聯(lián)用并不增加肝損害。2022/7/1827吡嗪酰胺(Z)大劑量時(shí)肝損害發(fā)生率高達(dá)15%；但常規(guī)劑量如35mg/kg/d，45mg/kg一周2次或70mg/kg一周一次時(shí)，均未見(jiàn)嚴(yán)重肝損害。有報(bào)道含H.R.Z短化方案的肝損率僅為0.2%2.8%，并不比不含Z的治療方案高。肝損害除藥品因素外，還與病人自身肝臟有無(wú)潛在疾患有關(guān)。2022/7/1828國(guó)外報(bào)告抗結(jié)核

16、藥品不良反應(yīng)的發(fā)生率為3%10%。英國(guó)Ormerod LP等報(bào)告需改變治療的不良反應(yīng)發(fā)生率為5.1%。不良反應(yīng)以肝損害和變態(tài)反應(yīng)居多，肝損害的發(fā)生率大多在3%到10%之間。西班牙Tost JR等發(fā)現(xiàn)3 510病人中,有106人(3.0%)出現(xiàn)了嚴(yán)重的肝毒性反應(yīng)，總病死率是4.7%。2022/7/1829國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心于2019年11月至2019年2月發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)10期，共55起藥品不良反應(yīng)，其中報(bào)告阿米卡星注射液不良反應(yīng)98例， 出現(xiàn)耳鳴4例， 聽(tīng)力下降15例， 血尿、蛋白尿等7例， 過(guò)敏性休克等7例，其中死亡4例。2022/7/1830有關(guān)部門(mén)統(tǒng)計(jì)利福平不良反應(yīng)3192

17、例， 其中肝損害878例，占27.5%， 出現(xiàn)后遺癥29例， 死亡9例。 利福平不良反應(yīng)調(diào)查309起， 來(lái)自于胸科醫(yī)院119起，占38.5%， 來(lái)自于綜合醫(yī)院者153起，占49.5%， 來(lái)自于傳染病醫(yī)院者35起，占11.3%， 其它單位2起。 同時(shí)列為懷疑藥品者133起（43.0%），其中異煙肼86起，吡嗪酰胺47起。2022/7/1831中華結(jié)核和呼吸雜志編委會(huì)對(duì)近年收到的35篇（62例）抗結(jié)核藥品引起的副作用的個(gè)案及臨床觀察報(bào)告進(jìn)行了綜合報(bào)告。過(guò)敏反應(yīng)占副作用的首位，共37例，占60，嚴(yán)重反應(yīng)絕大多數(shù)由利福霉素類(lèi)引起，副作用出現(xiàn)時(shí)間多為服藥后2個(gè)月以?xún)?nèi)。2022/7/1832夏愔愔、詹思延

18、等分析國(guó)內(nèi)2019-2019年的文獻(xiàn)117篇。83636病人 抗結(jié)核藥品引起的不良反應(yīng)10558例，總發(fā)生率為12.62%。其中肝損害的發(fā)生率為11.90%。乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽(yáng)性或曾有肝病史的結(jié)核病人，其肝損害發(fā)生率明顯高于一般結(jié)核病人。肝損害不良反應(yīng)的轉(zhuǎn)歸較好 85.84%病人的不良反應(yīng)治愈。有0.53%的病人遺留后遺癥，1.37%的病人因嚴(yán)重肝損害而死亡。2022/7/1833謝莉等分析住院結(jié)核病患者205例，發(fā)生不良反應(yīng)者106例,占51.7%。其中62例合并兩種以上不良反應(yīng)，占30.2%，不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間為即刻210天，不良反應(yīng)共發(fā)現(xiàn)16種其中以尿酸增高（45例）、肝功能損害（32例

19、）、胃腸道反應(yīng)（24例）、過(guò)敏（包括藥品熱）（20例）為多見(jiàn)，絕大多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥處理，調(diào)整方案可繼續(xù)治療。發(fā)生不良反應(yīng)最多的藥品為吡嗪酰胺，主要引起尿酸增高和肝功能損害。2022/7/1834我國(guó)每年新登記發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核病人90萬(wàn)左右，以10%的不良反應(yīng)發(fā)生率計(jì)算，即將有約9萬(wàn)人出現(xiàn)不良反應(yīng)，其中可能有1200人以上因肝損害等死亡。將對(duì)結(jié)核治療造成影響，如因停藥而延遲治療或加重病情，最終導(dǎo)致結(jié)核短程化療失敗直至死亡等。2022/7/1835三、發(fā)生藥品不良反應(yīng)的有關(guān)因素 誘發(fā)藥品不良反應(yīng)的因素是復(fù)雜的，大體可分為藥品方面的因素和患者方面的因素。 藥品因素包括藥物本身的作用（如毒性作用），以及藥物制

20、劑中主藥以外的其它成分的作用。這些成分如藥物分解產(chǎn)物、副產(chǎn)物、附加劑、溶劑、穩(wěn)定劑、色素、賦形劑等也都能誘發(fā)不良反應(yīng)。 患者因素包括患者的內(nèi)在因素如年齡、性別、遺傳、感應(yīng)性、疾病，以及患者的外在因素如環(huán)境、醫(yī)師等。2022/7/1836（一） 藥品方面的因素1、藥理作用(1) 異煙肼引起的肝損害與異煙肼肝內(nèi)乙?；拇x產(chǎn)物乙酰肼有關(guān)，肝臟損害多見(jiàn)于快代謝型者,報(bào)告發(fā)生率約為10%20%，乙酰肼是異煙肼代謝的必然產(chǎn)物，產(chǎn)生的肝損害是抗結(jié)核藥品固有的本質(zhì)。 異煙肼引起的神經(jīng)系統(tǒng)毒性是異煙肼與維生素B6競(jìng)爭(zhēng)同一酶系或兩者結(jié)合從尿排泄增多,導(dǎo)致維生素B6缺乏引起周?chē)窠?jīng)炎。 異煙肼又可因缺乏輔酶(維生

21、素B6)而使C-氨基丁酸在腦中含量降低引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高。 2022/7/1837藥理作用(2) 異煙肼合用利福平時(shí),因兩藥均為肝細(xì)胞色素P450的酶誘導(dǎo)劑,通過(guò)誘導(dǎo)微粒體的作用,增加了乙酰肼的產(chǎn)生,從而增加了異煙肼對(duì)肝臟的作用。 服用吡嗪酰胺出現(xiàn)的血尿酸增高是PZA的代謝產(chǎn)物吡嗪酸可促進(jìn)腎小管對(duì)尿酸的重吸收,抑制尿酸的排泄,進(jìn)而引起高尿酸血癥,引起關(guān)節(jié)疼痛或痛風(fēng)急性發(fā)作。 2022/7/18382.藥品的劑量 劑量與不良反應(yīng)有一定的相關(guān)性，用藥量過(guò)大，可發(fā)生中毒反應(yīng)，甚至死亡。間歇給藥的每次藥量會(huì)大于每日療法的給藥量，對(duì)個(gè)別病例，特別是異煙肼的慢代謝型患者，產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)和毒性的危

22、險(xiǎn)性會(huì)增大。2022/7/18393. 生物利用度的因素有時(shí)同一藥品因來(lái)源不同引起療效及不良反應(yīng)上的差異，其原因除了生產(chǎn)工藝不同產(chǎn)生的質(zhì)量差異外，另一個(gè)可能的原因就是藥品本身晶型的影響。利福平有型、型、S型及無(wú)定型四種晶體，無(wú)定型及S型均不穩(wěn)定，國(guó)外市售品曾為型結(jié)晶，但吸潮后易轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)定型，我國(guó)制得的型結(jié)晶，性質(zhì)穩(wěn)定。2022/7/1840生物利用度的因素藥品的多晶型對(duì)溶解度或溶出速度的影響可直接影響到藥品的吸收速度，使生物利用度產(chǎn)生差異而影響療效和不良反應(yīng)。利福平當(dāng)與異煙肼及吡嗪酰胺一起制成膠囊或片劑時(shí)，除受晶型的影響外,生物利用度明顯地還受顆粒大小、賦形劑性質(zhì)及制造工藝的影響。由乙醇中結(jié)晶

23、的利福平其生物利用度為從正丁醇中結(jié)晶的32.2%35.6%。2022/7/18414. 藥品的質(zhì)量問(wèn)題同一藥品，可因廠家不同，制劑技術(shù)差別、雜質(zhì)的除去率不同，而影響其不良反應(yīng)的發(fā)生率。從尼日利亞藥房采樣的INH活性成份超過(guò)藥典的限定量，而RMP、PZA及SM的活性成份則低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)；從哥倫比亞、愛(ài)沙尼亞、印度、拉托維亞、俄羅斯及博茨瓦納結(jié)核病規(guī)劃及藥房采集的 RMP 及固定劑量復(fù)合劑（FDCs）也均低于規(guī)定標(biāo)準(zhǔn) ;在美國(guó)還有 INH 生物利用度差的發(fā)現(xiàn)；泰國(guó)南方地區(qū)有變質(zhì)受損的乙胺丁醇存在2022/7/18425、賦形劑的影響在制備制劑的過(guò)程中，為使制劑成型和穩(wěn)定需要加入各種賦形劑。理論上，輔

24、料應(yīng)為“惰性”物質(zhì)，性質(zhì)穩(wěn)定不與主藥發(fā)生反應(yīng)，無(wú)生理活性。實(shí)際上，藥品制劑中的其他成分往往并非“惰性”物質(zhì)，最新研究表明，無(wú)活性的賦形劑是不存在的。藥品活性成分可能僅占口服固體制劑的很少部分，而其中大部分為賦形劑等載體成分。2022/7/1843賦形劑的影響(2)抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇由于原料性質(zhì)特殊，給制劑生產(chǎn)帶來(lái)很大困難。原用CMC-Na溶液作粘合劑，但CMC-Na溶液易染菌及易變色等缺點(diǎn)。通過(guò)多次試驗(yàn)，選用6的HPMC水溶液作粘合劑，不但解決了染菌問(wèn)題，也使生產(chǎn)操作較為簡(jiǎn)便。2022/7/18446. 藥品的雜質(zhì)化學(xué)藥品的制取是多方面的，制備的過(guò)程又較復(fù)雜，因此在藥品生產(chǎn)中可能混入微量高分

25、子雜質(zhì)，藥品中含有一定量雜質(zhì)時(shí)，可能引起不良反應(yīng)，并能妨礙或降低藥品的治療作用。藥品中的雜質(zhì)很可能就是一些病例發(fā)生不良反應(yīng)的原因之一。2022/7/18457.劑型的影響反應(yīng)的發(fā)生與給藥方式等有關(guān)，與所用藥品無(wú)關(guān)，可以改變和應(yīng)用不同劑型來(lái)避免由此帶來(lái)的不良反應(yīng)的發(fā)生。2022/7/18468. 藥品不良相互作用的影響通常情況下，患者在接受治療時(shí)，不是只用一種藥物，而是多種藥物。多種藥品合用常會(huì)發(fā)生藥品相互作用，包括有益相互作用和不良相互作用。藥品不良相互作用(adverse drug interaction)會(huì)造成藥物治療作用減弱，導(dǎo)致治療失敗，也會(huì)使毒副作用增加或治療作用過(guò)度增強(qiáng)而危害機(jī)體。

26、2022/7/1847藥品不良相互作用的影響(2)異煙肼引發(fā)肝損害的發(fā)生率為 01，但與利福平合用時(shí)發(fā)生率高10倍，這是由于利福平對(duì)異煙肼水解酶具有誘導(dǎo)作用，使異煙肼的代謝產(chǎn)物乙酰肼釋放增加，而乙酰肼具有肝毒性。藥品不良相互作用造成的危害，有時(shí)是可以根據(jù)其藥理作用進(jìn)行預(yù)測(cè)，但大多數(shù)是在造成危害后才發(fā)現(xiàn)。因此，聯(lián)合用藥應(yīng)該合理，并加強(qiáng)觀察，預(yù)防ADR的發(fā)生。2022/7/1848（二） 機(jī)體方面的因素1. 種族差異種族不同發(fā)生的藥品不良反應(yīng)有所不同。例如，日本人和愛(ài)斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用異煙肼易產(chǎn)生肝損害；而英國(guó)人和猶太人中慢乙?；哌_(dá)6070，這些人使用異煙肼易產(chǎn)生周?chē)窠?jīng)炎。對(duì)

27、于心得安減慢心率的作用，中國(guó)人比美國(guó)人敏感，同樣的治療劑量，美國(guó)人表現(xiàn)為治療作用，而中國(guó)人就可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。2022/7/18492. 性別Hurtwity報(bào)告,不良反應(yīng)男性發(fā)生率占7.3%(50/682)，女性則為14.2%(68/478)。妊娠結(jié)核是嚴(yán)重危害母嬰健康的妊娠并發(fā)癥之一，抗結(jié)核藥物治療以及不良反應(yīng)處理等將影響妊娠結(jié)核的母嬰健康。2022/7/18503. 年齡老年人、少年、兒童對(duì)藥品反應(yīng)與成年人不同，例如青霉素，成年人的半衰期為0.55小時(shí)，而老年人則為1小時(shí)，老年人由于血漿蛋白濃度減少，與藥品結(jié)合能力也降低。乳幼兒藥品代謝速度較成人慢，腎排泄較差，作用點(diǎn)上藥品作用的感受性較

28、高，且易進(jìn)入人腦內(nèi)等。2022/7/18514. 個(gè)體差異不同個(gè)體對(duì)同一劑量的相同藥品有不同反應(yīng)，這是正常的“生物學(xué)差異”現(xiàn)象。水楊酸鈉治療，約有2/3的病人在總量為6.513.0g時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)，但在總量?jī)H為3.25g時(shí)，已有少數(shù)病人出現(xiàn)反應(yīng)，也有個(gè)別病人在總量達(dá)30.0g左右時(shí)才出現(xiàn)反應(yīng)，引起反應(yīng)的劑量在不同個(gè)體中相差可達(dá)10倍。2022/7/18525. 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)飲食的不平衡亦可影響藥品的作用，如異煙肼引起的神經(jīng)損傷，當(dāng)處于維生素B6缺乏狀態(tài)時(shí)則較正常情況更嚴(yán)重。對(duì)缺乏煙酸飼養(yǎng)的動(dòng)物，當(dāng)用硫噴妥鈉麻酔時(shí)，作用增強(qiáng)。營(yíng)養(yǎng)不良者較一般病人易于出現(xiàn)不良反應(yīng)。2022/7/18536. 病理狀態(tài)

29、乙型肝炎病毒標(biāo)志物陽(yáng)性或曾有肝病史的結(jié)核病人，其肝損害發(fā)生率明顯高于一般結(jié)核病人。HIV+、糖尿病患者、慢性酒精中毒者以及丙肝病毒攜帶也是出現(xiàn)不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素。2022/7/1854四、藥品不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 判斷病人是否出現(xiàn)不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：有明確記錄的相關(guān)用藥史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查異常，與所用藥品有關(guān)的因果關(guān)系、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、強(qiáng)度分級(jí)，按衛(wèi)生部藥品不良反應(yīng)（ADRs）監(jiān)測(cè)中心指定的原則和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判。出現(xiàn)ADRs后,再次使用同樣藥品又出現(xiàn)同樣的癥狀者,視為“肯定”;未再使用者視為“很可能”,以此兩項(xiàng)確定藥品不良反應(yīng)。 2022/7/1855藥品不良反應(yīng)的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 診斷藥品性肝炎應(yīng)有以下

30、依據(jù)：應(yīng)用抗結(jié)核藥品史；治療前肝功能正常；有肝損害的癥狀及體征；血清學(xué)檢查肝功能異常；除外其他原因引起的肝病，特別是病毒性肝炎，以及是否同時(shí)使用其他可致藥品性肝炎的非抗結(jié)核藥品。臨床上藥品性肝炎的診斷多采用逐一排除法，慎用激惹法（再次藥品攻擊）。2022/7/1856五、提高對(duì)藥品不良反應(yīng)(ADR)知識(shí)的認(rèn)識(shí) 調(diào)查醫(yī)務(wù)工作者947名，只有44.9%表示對(duì)以往所服用藥物的ADR知道的比較清楚,人群對(duì)ADR發(fā)生的判斷正確率在60%以上,絕大多數(shù)調(diào)查對(duì)象(占88.5%)表示ADR發(fā)生需要報(bào)告。整體認(rèn)知得分,3545歲年齡組得分最高(25.863.55),各年齡組得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=21.73,P0.05).此外,不同級(jí)別醫(yī)院HP的得分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(x2=11.68,P0.05) 。2022/7/1857提高對(duì)藥品不良反應(yīng)(ADR)知識(shí)的認(rèn)識(shí) 對(duì)綜合性醫(yī)院299名不同職稱(chēng)的醫(yī)師、護(hù)師和藥師進(jìn)行問(wèn)卷調(diào)查，醫(yī)務(wù)人員對(duì)合理使用抗菌藥知識(shí)了解和掌握的程度。按百分制計(jì)分，299名醫(yī)務(wù)人員的平均得分為67.414.7。 在不同職業(yè)中，藥師的得分明顯高于醫(yī)生和護(hù)師；內(nèi)科系醫(yī)務(wù)人員的得分略高于外科系；中級(jí)職稱(chēng)醫(yī)務(wù)人員得分最高，