毒理學基礎(chǔ)、發(fā)展史和趨勢

1、毒理學基礎(chǔ)、發(fā)展史和趨勢毒理學原理第一章 緒論概述簡史展望毒理學原理第二章 毒理學基本概念毒物、毒性、毒效應(yīng)、毒效應(yīng)譜劑量、劑量-反應(yīng)關(guān)系毒理學研究方法毒性參數(shù)與安全限值毒理學原理第三章 毒物在體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化毒物動力學毒理學原理第四章 毒作用機制毒物的ADME過程與靶器官靶分子的反應(yīng)細胞調(diào)節(jié)功能障礙修復(fù)障礙第五章 毒作用影響因素化學物本身的因素機體因素環(huán)境因素化學物的聯(lián)合作用毒理學動物實驗基礎(chǔ)（補）實驗動物動物實驗第六章 一般毒性作用急性毒性局部刺激與致敏短期、亞慢性、慢性第七章 致突變作用第八章 致癌作用第九章 發(fā)育毒性與致畸作用第十一章 管理毒理學危險度評價安全性評價靶器官毒

2、理學毒理學基礎(chǔ)The Basic of Toxicology毒理學原理The Principle of Toxicology第一章 緒論（2學時）第二章 毒理學基本概念（2學時）第一章 緒論第一節(jié)毒理學概述一、概念 1.毒理學（Toxicology） 是從醫(yī)學角度，研究外源化學物質(zhì)對生物機體的損害作用及機理的科學。（第三版教材）第一節(jié) 毒理學概述毒理學定義（第四版教材）傳統(tǒng)定義： 外源化學物對生物體的損害作用。現(xiàn)代毒理學定義： 以毒物為工具 在實驗醫(yī)學和治療學的基礎(chǔ)上 發(fā)展為 研究化學、物理和生物因素 對機體的損害作用 生物學機制 危險度評價和危險度管理的科學第一節(jié) 毒理學概述五版：傳統(tǒng)定義：

3、Xenobiotics/Living organisms/Adverse effects現(xiàn)代毒理學： 研究所有外源因素（如化學、物理和生物因素） 對生物系統(tǒng)(living systems)的 損害作用 生物學機制(biologic mechanisms)、 安全性評價（safety evaluation） 危險性分析(risk analysis)的科學。 2.衛(wèi)生毒理學（hygiene toxicology， preventive toxicology）是利用毒理學的概念和方法，從預(yù)防醫(yī)學角度出發(fā)，研究人類生活和生產(chǎn)活動中可能接觸的外來化合物對機體的生物學作用，特別是損害作用及其機理的科學。第

4、一節(jié) 毒理學概述3.外來化合物（Xenobiotics）（1）定義：是存在于人類生活的外環(huán)境中，可能與機體接觸并進入機體，并產(chǎn)生生物學作用的化學物質(zhì)。（2）特點：非人體組成成分。非人體所需營養(yǎng)物;也不是維持正常生理功能和生命所必需物質(zhì)。可由外環(huán)境通過一定環(huán)節(jié)和途徑進入機體，并產(chǎn)生一定的生物學作用 。第一節(jié) 毒理學概述（3）不同的稱謂：外源化合物 外源化學物 外來生物活性物質(zhì) （4）與之對應(yīng)的物質(zhì) ： 內(nèi)源化合物 內(nèi)源化學物 內(nèi)源活性化合物 第一節(jié) 毒理學概述二、毒理學的研究領(lǐng)域（一）描述毒理學（descriptive toxicology) 通過一定的方法研究毒物對生物（人、動物、植物）的毒性

5、 有無 性質(zhì) 強弱 是機制毒理學和管理毒理學的基礎(chǔ)第一節(jié) 毒理學概述（二）機制毒理學（mechanistic toxicology)研究化學物對生物機體產(chǎn)生毒作用的細胞、生化、分子機制。其作用有：1.證實與人類直接相關(guān)的實驗動物中所觀察到的損害作用。 2.驗證可能與人類無關(guān)的發(fā)生于實驗動物中的有害效應(yīng)。 3.設(shè)計和生產(chǎn)較為安全的化學物以及合理治療化學中毒和臨床疾病。 4.進一步加深對基礎(chǔ)生理學、藥理學、細胞生物學和生物化學的了解。 用途：預(yù)防、治療、管理。（三）管理毒理學（regulatory toxicology) 根據(jù)描述、機制毒理學的研究資料進行科學決策，協(xié)助政府部門制定相關(guān)法規(guī)、條例和

6、管理措施并使之付諸實施，以確?；瘜W品、食品、藥品等進入市場足夠安全，以保證人民群眾身心健康。（如衛(wèi)生標準的制定）第一節(jié) 毒理學概述三、毒理學是科學與藝術(shù)的結(jié)合科學性：觀察和收集資料的嚴密性、真實性和科學性藝術(shù)性：如何利用觀察到的資料進行預(yù)測和推測？動物人？第一節(jié) 毒理學概述 四、衛(wèi)生毒理學的任務(wù) 1.對化學物進行安全性評價 2.研究機體與化學物相互作用的規(guī)律（亦即中毒機理的研究） 3.為制訂衛(wèi)生標準提供毒理學依據(jù) 第一節(jié) 毒理學概述五、毒理學的研究方法 實驗研究方法 1.體內(nèi)實驗法（in vivo test） 2.體外實驗法（in vitro test）人體觀察 流行病學研究研究方法流行病學研

7、究受控的臨床研究毒理學體內(nèi)試驗毒理學體外試驗優(yōu)點真實的暴露條件在各化學物之間發(fā)生相互作用測定在人群的作用表示全部的人敏感性規(guī)定的受控的暴露條件在人群中測定反應(yīng)對某組人群(如哮喘)的研究是有力的證據(jù)能測定效應(yīng)的強度易于控制暴露條件能測定多種效應(yīng)能評價宿主特征的作用（如：性別、年齡、遺傳特征等）和其他調(diào)控因素（飲食等）可能評價機制影響因素少，易于控制可進行某些深入的研究（如：機制，代謝）人力物力花費較少缺點耗資、耗時多Post facto,（事后性）無健康保護難以確定暴露，有混雜暴露問題可檢測的危險性增加應(yīng)達到2倍以上測定指標較粗（發(fā)病率，死亡率）耗資多 較低濃度和較短時間的暴露限于較少量的人群（

8、一般50）限于暫時、微小、可逆的效應(yīng)最敏感的人群一般不適于研究動物暴露與人暴露相關(guān)的不確定性受控的飼養(yǎng)條件與人的實際情況不一致暴露的濃度和時間的模式顯著的不同于人群的暴露不能全面反映毒作用，不能作為毒性評價和危險性評價的最后依據(jù)難以觀察慢性毒作用毒理學研究方法的優(yōu)缺點第二節(jié) 毒理學的發(fā)展史萌芽期 中國：5000年前（3000-2000BC），神農(nóng)償百草 國外：1500BC埃及醫(yī)學，鉛、銅、錫 460-30BC希臘醫(yī)學，鉛銅錫砷汞金 以后的羅馬帝國阿拉伯等國毒物認識 16-17世紀西歐國家,宮廷政變政治工具第二節(jié)、毒理學的發(fā)展史此后，資本主義工業(yè)生產(chǎn)發(fā)展 工人勞動環(huán)境惡化、職業(yè)中毒發(fā)生、學者研究

9、、促進毒理學發(fā)展現(xiàn)代毒理學：西班牙人Orfila，提出毒理學的定義；化學+生物學；歸納總結(jié)，1815年論著問世。以后Magendie,Bernard, Lewin, Kobert著作問世；后兩人編著毒理學教科書;19末20初，這些著作的出版，標志著毒理學已形成了一門獨立的科學。第二節(jié) 毒理學的發(fā)展史當時毒理學多以描述為主，而毒理學真正擺脫了一描述為主發(fā)展成為多學科交叉的現(xiàn)代毒理學則是最近40幾年的事情。60年代起，遺傳毒性、致畸性此后，中毒機制研究目前的研究領(lǐng)域：昆蟲毒理學、動物毒理學、植物毒理學、環(huán)境毒理學、生態(tài)毒理學、地理毒理學、工業(yè)毒理學、食品毒理學、藥物毒理學、軍事毒理學、臨床毒理學、

10、人群毒理學、比較毒理學、法醫(yī)毒理學、管理毒理學第二節(jié) 毒理學的發(fā)展史從對人或?qū)嶒瀯游飺p傷部位及系統(tǒng)角度：呼吸毒理學、肝臟毒理學、腎臟毒理學、心血管毒理學、皮膚毒理學、血液毒理學、眼毒理學、神經(jīng)與精神毒理學、行為毒理學、免疫毒理學、生殖發(fā)育毒理學、遺傳毒理學。從中毒機理研究發(fā)展角度：生化毒理學（含毒物動力學）、膜毒理學、受體毒理學、量子毒理學、隨研究的深入，還將有新的分支學科從外源化學物分類角度：金屬毒理學、有機溶劑毒理學、高分子化合物毒理學、農(nóng)藥毒理學、放射毒理學第二節(jié) 毒理學的發(fā)展史毒理學的政府部門與行為：“有毒物質(zhì)管理法”，美國，1976“毒物毒性測試手冊”，Organization fo

11、r Economic Cooperation and Development,OEDC, 1987對外源化學物的毒理學研究和對起使用的控制與管理，已不單單是科學行為，也是政府部門的行政行為第二節(jié) 毒理學的發(fā)展史我國毒理學的發(fā)展神農(nóng)嘗百草，區(qū)分食物、藥物、毒物公元前，“煉丹術(shù)”，描述有毒物質(zhì)明“天工開物”，有毒物描述、預(yù)防生產(chǎn)過程中毒的防護措施明李時珍“本草綱目”，藥物學與毒理學專著以后由于封建統(tǒng)治及19世紀帝國主義列強侵略，我國毒理學停滯不前第二節(jié)、毒理學的發(fā)展史我國毒理學的發(fā)展解放后的50年代，現(xiàn)代毒理學才在我國建立發(fā)展：1957年，我國舉辦第一個毒理學習班1960年，軍事毒理學學習班60年

12、代中期以后，眾所周知的原因，毒理學發(fā)展受到干擾70年代中期，國內(nèi)引進致突變、致畸作用檢測理論與方法改革開放以后的80年代初，當時的國家教委下令：預(yù)防醫(yī)學專業(yè)開“衛(wèi)生毒理學基礎(chǔ)”課程80年代中期：設(shè)立衛(wèi)生毒理學碩士、博士學位點第二節(jié) 毒理學的發(fā)展史我國毒理學的發(fā)展80年代中期：醫(yī)學院校和衛(wèi)生防疫部門設(shè)立相應(yīng)的教研室和科室，毒理學學術(shù)團體和雜志也相繼建立與出版。法律法規(guī)方面： 解放前：無 解放后：50年代，借鑒前蘇聯(lián)衛(wèi)生容許限量標準，我國 頒布“外源化學物的衛(wèi)生限量標準（GB），以后又相繼頒布一些.第二節(jié) 毒理學的發(fā)展史我國毒理學的發(fā)展法律法規(guī)方面 環(huán)境保護法、食品衛(wèi)生法、新藥藥理、毒理研究的技術(shù)

13、要求、食品安全性毒理學評價程序、農(nóng)藥登記毒理學測試方法、化妝品安全性評價程序和方法、化學農(nóng)藥環(huán)境安全評價試驗準則、化學品測試準則。經(jīng)近20年的努力，我國建立了多分支學科的毒理學研究體系，除毒理學者和藥理學者參與毒理學研究以外，其他學者也進入，如：生化學者、生物物理學者、遺傳學者、動、植物學者、環(huán)境科學學者等.第三節(jié) 毒理學展望一、從高度綜合到高度分化1. 靶器官毒理學2. 機制毒理學研究：生命科學高新技術(shù)手段應(yīng)用,分子毒理學、細胞毒理學、遺傳毒理學3. 研究對象和學科領(lǐng)域不斷分化：藥物、食品、臨床、法醫(yī)、環(huán)境4. 研究不同毒物：農(nóng)藥、金屬、有機溶劑第三節(jié) 毒理學展望二、從整體動物試驗到替代試驗

14、公眾輿論+經(jīng)濟上的考慮 替代法（alternatives):3R法Refinement：優(yōu)化“試驗方法和技術(shù)”Reduction：減少“動物數(shù)量和痛苦”Replacement：替代“整體動物實驗”第三節(jié) 毒理學展望三、從閾劑量到基準劑量 在管理毒理學中敘述四、從結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系到定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系 結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系（構(gòu)效關(guān)系） (structure-activity relationships, SARs） 定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系 (quantitative structure-activity relationships, QSARs)五、從傳統(tǒng)毒理學到系統(tǒng)毒理學系統(tǒng)生物學（systems biolo

15、gy) 在分之水平上研究生物系統(tǒng)（細胞、組織、器官或整體）中組成成分（基因、mRNA、蛋白質(zhì)等）的構(gòu)成及相互關(guān)系?，F(xiàn)代分子生物學理論、方法和技術(shù)： 基因組學（genomics）、 轉(zhuǎn)錄組學(transcriptomics)、 蛋白質(zhì)組學(proteomics)、 代謝組學(metabonomics)、 表型組學(phenomics)、 生物信息學(bioinformatics) 系統(tǒng)毒理學 (systems toxicology)是研究外源化學物和應(yīng)激因子對生物系統(tǒng)的干擾作用，監(jiān)測分子表達和毒理學參數(shù)的變化，反復(fù)整合各種數(shù)據(jù)和資料以描述生物體功能的一門學科。系統(tǒng)毒理學是將傳統(tǒng)毒理學與一系列“組

16、學”和生物信息學融合在一起形成一個體系。研究內(nèi)容：毒物干預(yù)、 各種“組學”的檢測、 傳統(tǒng)毒理學參數(shù)檢測 檢測結(jié)果與“組學”檢測結(jié)果聯(lián)系闡明：毒物(或環(huán)境應(yīng)激)與機體的相互作用預(yù)測：生物體對毒物(或環(huán)境應(yīng)激)的反應(yīng)（通過反復(fù)整合建立模型）六. 從危險度評定到危險度管理 在“管理毒理學”中介紹。七、發(fā)展趨勢 多學科滲透 新技術(shù)的應(yīng)用 熱點問題 1.毒作用機制 2.低水平接觸的生物效應(yīng) 3.生物標志物 4.毒物的混合接觸效應(yīng)第二章 毒理學基本概念第一節(jié) 毒物、毒性和毒效應(yīng)一、毒物及其分類1. 毒物（toxicant ,poison，toxic substance） 在一定的條件下，以較小劑量進入機體

17、就能干擾正常的生化過程或生理功能，引起暫時或永久性的病理改變、甚至危及生命的化學物質(zhì)。2.毒物的分類 根據(jù)目的、習慣不同，分類方法按用途和范圍可分：（1）工業(yè)化學品（2）環(huán)境污染物（3）食品中毒物（4）農(nóng)用化學品（5）日用化學品（6）生物毒素（7）醫(yī)用化學品（8）軍事毒物（9）放射性核素還可按照：化學結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 毒性級別 毒作用性質(zhì) 靶器官 毒作用的生化機制 等分類二、毒性及其分級1.毒性（toxicity）指化學物能夠造成機體損害的能力。劑量是化學物質(zhì)毒性的決定因素。其它影響因素： 接觸途徑 接觸期限 速率 頻率 2. 選擇毒性（selective toxicity ） 定義： 指某種化

18、學毒物只對某種生物產(chǎn)生損害作用，而對其它種類生物無害；或只對機體內(nèi)某一組織器官有毒性，而對其它組織器官不具有毒性作用。 化學毒物出現(xiàn)選擇毒性的原因：物種和細胞學差異（動、植物細胞）不同生物或組織器官對化學毒物生物轉(zhuǎn)化過程的差異（磺胺類藥物抗菌機理） 不同組織器官對化學毒物親和力的差異 不同組織器官對化學毒物所致?lián)p害的修復(fù)能力的差異 3.毒性分級 毒理學研究不同實驗條件不同的毒性終點（toxic endpoint）如： 急性：死亡 亞慢、慢性：生理、生化代謝血液或病理學方面的變化 遺傳毒性：基因突變、chro畸變、畸形、腫瘤形成 故分級標準不多，但不統(tǒng)一三、毒性作用及其分類1.毒性作用/毒效應(yīng)（

19、toxic effect） 是化學物對機體健康引起的有害作用。又稱不良反應(yīng)、有害效應(yīng)。機體接觸毒物后，表現(xiàn)出多種毒效應(yīng)：功能障礙應(yīng)激能力下降維持機體穩(wěn)定能力降低對環(huán)境中其它有害因素敏感性增高 毒性和毒效的區(qū)別？ 2.毒作用表現(xiàn)： 多種多樣，生理、生化、酶、 3.毒作用的分類：可根據(jù)毒物的作用特點、發(fā)生時間和部位按不同方法進行分類： (1) 速發(fā)與遲發(fā)作用（Immediate toxic effect vs. delayed toxic effect） 速發(fā)作用: 指某些外源化學毒物與機體接觸后在短時間內(nèi)所引起的即刻毒作用。 遲發(fā)作用：指機體經(jīng)一次或多次接觸某種外源化學物后，經(jīng)過一定的時間間隔才

20、出現(xiàn)的毒作用。 局部與全身作用（local toxic effect and systemic toxic effect）局部作用:指化學物與機體接觸的部位直接的損害作用。全身毒作用:是指化學物吸收人血后，經(jīng)分布過程到達體內(nèi)其它組織器官所引起的毒效應(yīng)。 （3）可逆與不可逆作用 （reversible toxic effect and irreversible toxic effect） 可逆作用：指機體停止接觸化學毒物后，造成的損傷可以逐漸恢復(fù)的毒作用。 不可逆作用:是指在機體停止接觸化學毒物后其毒性作用繼續(xù)存在，甚至對機體造成的損害作用可進一步加深。 （4）超敏反應(yīng)（hypersensiti

21、vity ） 是機體對毒物產(chǎn)生的一種病理性免疫反應(yīng)。 （5）高敏感性與高耐受性（hypersensibility and hyperresistibility） 高敏感性或高感受性 指某一群體在接觸較低劑量的特定化學毒物后，當大多數(shù)成員尚未表現(xiàn)出任何異常時，就有少數(shù)個體出現(xiàn)了中毒癥狀。這些少數(shù)個體具有高敏感性。 高耐受性：接觸某一化學毒物的群體中有少 數(shù)個體對其毒性作用特別不敏感，可以耐受 遠高于其它個體所能耐受的劑量。（6）特異體質(zhì)反應(yīng)（idiosyncratic reaction） 某些人有先天性的遺傳缺陷，因而對于某些化學物表現(xiàn)出異常的反應(yīng)性。 例子：肌肉松弛劑琥珀酰膽堿 膽堿酯酶 肌肉

22、松弛四、損害作用與非損害作用 損害作用 非損害作用（adverse effect) （non-adverse effect）作用持久，可逆或不可逆 暫時的，可逆，機體功能容量及解剖、生理 不改變，或改變但在機體代償化、行為改變 范圍內(nèi) 維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)能力下降 不降對額外應(yīng)激能力下降 不降對環(huán)境其它有害因素易感性增高 不增高機體正常形態(tài)、生長發(fā)育影響 不影響壽命降低 不降低五、毒效應(yīng)譜（spectrum of toxic effects)毒物與機體接觸后引起的毒效應(yīng)范圍從微小的生理生化正常值的異常改變到明顯的臨床中毒表現(xiàn)直至死亡。毒效應(yīng)的這些性質(zhì)與強度的變化構(gòu)成了化學物質(zhì)的毒效應(yīng)譜。負荷增加意義不

23、明的生理生化改變亞臨床改變臨床中毒死亡六 、靶器官毒物被吸收后隨血流到全身各組織器官，但起發(fā)揮毒作用的部位則只限于一個或幾個組織器官，外源化學物直接發(fā)揮作用的器官稱為靶器官。靶器官是如何產(chǎn)生的？毒物本身的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)使其與某器官有特殊的親和性；器官在體內(nèi)的解剖位置和功能（吸收/排泄器官）；該器官的血供；該器官具有特殊的攝入系統(tǒng)；代謝讀物的能力和活化/解毒系統(tǒng)平衡；具有特殊的酶或活化途徑；與特殊的生物大分子結(jié)合；對損傷的修復(fù)能力；對特異性損傷的易感性；七 、高危險人群高危險人群和一般人群對環(huán)境有害因素的劑量-反應(yīng)關(guān)系 定義：易受環(huán)境因素損害的那部分易感人群稱為高危險人群(high risk g

24、roup)。原因：年齡 性別遺傳因素營養(yǎng)及膳食疾病狀態(tài)其他八、生物學標志（biological marker,biomarker)定義：又稱又稱生物學標記或生物標志物。 是指外源化學物通過生物學屏障進入組織或體液后，對該化學物或其代謝產(chǎn)物、以及它們所引起的生物學效應(yīng)的測定指標?？煞譃楸┞稑酥尽⑿?yīng)標志和易感性標志。 接觸生物學標志（biomarker of exposure）是測定組織、體液或排泄物中的外源化學物、其代謝物或與內(nèi)源性物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物，是吸收劑量或靶劑量的指標，可提供有關(guān)化學物質(zhì)暴露的信息。 體內(nèi)劑量標志 可以反映機體中特定化學物質(zhì)及其代謝物的含量，即內(nèi)劑量。生物效應(yīng)劑量標志 可以

25、反映化學物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物與某些組織細胞或靶分子相互作用所形成的反應(yīng)產(chǎn)物含量。 （二）效應(yīng)生物學標志（biomarker of effect）指機體中可測出的生化、生理、行為或其他改變的指標?？煞从撑c不同靶劑量的化學物質(zhì)或其代謝產(chǎn)物有關(guān)的對健康有害效應(yīng)的信息。 早期效應(yīng)生物學標志 主要反映化學物質(zhì)與組織細胞作用后，在分子水平產(chǎn)生的改變。 結(jié)構(gòu)和/或功能改變效應(yīng)生物學標志 反映的是化學物質(zhì)造成的機體組織器官功能失調(diào)和形態(tài)學改變。 疾病效應(yīng)生物學標志 與化學物質(zhì)導(dǎo)致機體出現(xiàn)的亞臨床或臨床表現(xiàn)密切相關(guān)，常用于疾病的篩選與診斷。 （三）易感性生物學標志（biomarker of susceptibili

26、ty）是關(guān)于個體對外源化學物的生物易感性的指標。反映機體先天具有或后天獲得的對暴露外源性物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)能力的指標。主要用于易感人群的篩檢與監(jiān)測，在此基礎(chǔ)上可采取有效措施進行有針對性的預(yù)防。第二節(jié) 劑量和劑量反應(yīng)關(guān)系 一、劑量和暴露特征 劑量（dose) 1.外劑量（external dose)：機體接觸的量或投予的量。給予劑量 (administered dose) 潛在劑量(potential dose) 應(yīng)用劑量(applied dose) 2.內(nèi)劑量(internal dose)：已被吸收進入體內(nèi)的量。吸收劑量（absorbed dose)送達劑量(delivered dose) 生物有效

27、劑量(biologically effective dose) 3.單位：mg/kg （口、皮、注射） mg/m3 mg/L為濃度單位（如：氣、水中） mg/kg（食物中）(二）暴露的特征暴露途徑暴露期限暴露頻率 反應(yīng)（response） 指化學物與機體接觸后引起的生物學改變。1.量反應(yīng)（graded/gradual response）： 此類效應(yīng)的觀察結(jié)果為計量資料，有強度和性質(zhì)的差別，可用某種測量的數(shù)值表示。用于表示化學物質(zhì)在個體中引起的毒效應(yīng)強度的變化 。2.質(zhì)反應(yīng)（quantal effect）：計數(shù)資料、沒有強度差別，不能以具體數(shù)值表示，只能以“，；有、無”表示。如：死、不死。用于表

28、示化學物引起的某種毒效應(yīng)產(chǎn)生的個體在群體中的發(fā)生比例。 二、量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)三、劑量效應(yīng)關(guān)系和劑量反應(yīng)關(guān)系劑量-效應(yīng)關(guān)系graded dose-effect relationship） 表示化學物的劑量變化與個體中發(fā)生的量反應(yīng)（效應(yīng)）強度改變之間的關(guān)系。 劑量-反應(yīng)關(guān)系（quantal dose-response relationship） 表示化學物的劑量變化與某一群體中質(zhì)反應(yīng)發(fā)生率高低之間的關(guān)系。 曲線形式1. 直線：在一定范圍內(nèi)才能見到。2. 拋物線3. S型曲線 四、劑量反應(yīng)曲線S型曲線1)對稱：少見，群體中受試個體對某一化學物敏感性差異呈正態(tài)頻數(shù)分布時，樣本量足夠大。2)非對稱：比較常

29、見原因：樣本小。受試對象中有高耐受性的個體隨劑量增加，機體變化復(fù)雜。圖2-7 在飼料中機磷化合物敵殺磷染毒7天的劑量-效應(yīng)關(guān)系圖2-8 實驗動物個體對外源化學物的易感性分布和(2)劑量-反應(yīng)關(guān)系的模式圖。個體易感性：A，完全相同；B，成正態(tài)分布；C，成偏態(tài)分布圖2-9 S形劑量-反應(yīng)曲線向直線的轉(zhuǎn)換 劑量反應(yīng)曲線的轉(zhuǎn)換對稱S曲線直線： 劑量不變 縱坐標概率單位不對稱S曲線直線： 橫坐標doselgdose 縱坐標概率單位五、毒物興奮效應(yīng) 毒物興奮效應(yīng)（hormesis） Calabrese 和Baldwin，Nature (2003) 劑量-反應(yīng)關(guān)系為非閾值模型,又稱非線性模型（圖2-10）。

30、其基本形式應(yīng)該是U型。U 型曲線通常被稱為毒物興奮性劑量-反應(yīng)關(guān)系曲線,即在低劑量條件下表現(xiàn)為適當?shù)拇碳?興奮) 反應(yīng),而在高劑量條件下表現(xiàn)為抑制作用。 圖2-10 描述毒物興奮效應(yīng)的假想的劑量-反應(yīng)曲線 毒物興奮效應(yīng)的作用機制（假說）：為抵抗外來刺激，機體產(chǎn)生的應(yīng)激調(diào)節(jié)機制，在生理學上是一種非特異性反應(yīng)，涉及機體的多個系統(tǒng)。當機體在維持動態(tài)平衡時應(yīng)激過度就會出現(xiàn)興奮效應(yīng)。酶或受體結(jié)合位點的飽和，使得不同劑量的同一物質(zhì)表現(xiàn)出完全不同的效應(yīng)。在低劑量和必需微量元素以及氟和砷等物質(zhì)本身就有多種作用方式，其具體效應(yīng)取決于劑量。 六、時間因素 在毒理學中，時間因素可涉及兩個方面：發(fā)生效應(yīng)前的時間單次給

31、予劑量后，經(jīng)分布在靶器官達到有效濃度產(chǎn)生毒效應(yīng)的時間；長期暴露期間，經(jīng)蓄積在靶器官達到有效濃度或?qū)е伦罱K病理損害的效應(yīng)蓄積產(chǎn)生毒效應(yīng)的時間。 上述也包括致癌物暴露到腫瘤發(fā)生的潛伏期。 效應(yīng)持續(xù)的時間第三節(jié) 表示毒性常用參數(shù)一、表示毒性常用參數(shù) 有兩類毒性上限參數(shù) 急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù)。毒性下限參數(shù) 觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用劑量，可以從急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性試驗中得到。 毒性上限參數(shù) 絕對致死劑量或濃度 （absolute lethal dose/consentration,LD100 /LC100） 化學物質(zhì)引起受試對象全部死亡所需要的最低劑量或濃度。

32、 最小致死劑量或濃度（minimal lethal dose/concentration，MLD或MLC或LD01） 化學物質(zhì)引起受試對象中的個別成員出現(xiàn)死亡的劑量,其低一檔的劑量即不再引起動物死亡。 最大耐受劑量或濃度（maximal tolerance dose/concentration,MTD 或LD0或LC0） 化學物質(zhì)不引起受試對象出現(xiàn)死亡的最高劑量。 半數(shù)致死量或濃度 (median lethal dose/concentration，LD50 or LC50) 指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。它是一個經(jīng)過統(tǒng)計處理計算得到的數(shù)值. 毒性下限參數(shù) 閾劑量(threshold dose) 是指在一定時間內(nèi)，一種毒物按一定方式或途徑與機體接觸，能使某項靈敏的觀察指標開始出現(xiàn)異常變化或使機體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量。也稱最小有作用劑量(minimal effect level, MEL)。