我院癌痛患者超說明書用藥分析

1、我院癌痛患者超說明書用藥分析 戎佩佩（武漢大學人民醫(yī)院藥學部 武漢430060）摘要：目的：分析我院癌痛患者超說明書用藥的合理性，為臨床合理用藥提供依據(jù)，并進一步規(guī)范我院超說明書用藥行為。方法：隨機抽取2016年上半年300份癌痛患者的住院病歷，通過查閱藥品說明書、臨床診療指南、文獻等對其中超說明書用藥的合理性進行分析評價。結(jié)果：我院癌痛患者超說明書用藥類型包括超適應(yīng)癥用藥、超適應(yīng)人群用藥、超給藥途徑用藥、超給藥間隔用藥等，部分有國內(nèi)外指南推薦，有高證據(jù)級別文獻支持或理論依據(jù)支持。結(jié)論：我院癌痛患者超說明書用藥現(xiàn)象較為普遍，且基本合理，我院應(yīng)進一步規(guī)范超說明書用藥行為，以提高臨床合理用藥水平。

2、關(guān)鍵詞：癌痛；超說明書用藥Analysis of off-label drug use in cancer pain in our hospitalRong Peipei (Department of Pharmacy, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)Abstract: Objective: To analyze the rationality of off-label drug use in cancer pain patient to provide scientific basis for clinica

3、l rational drug use and further regulate the off-label drug use in our hospital. Methods: A random sample of 300 recent cases selected from our hospital was analyzed and evaluated by searching cancer pain guidelines and literatures. Results: The off-label drug use in cancer pain in our hospital incl

4、udes off-label indication, off-label administration, off-label population and so on. Most of them were recommended by domestic and overseas guidelines, or based on high-level evidence or pharmacologic theory. Results: The off-label drug use in cancer pain in our hospital is basically rational, our h

5、ospital need to further standardize the management of off-label use in order to improve the level of rational use of drugs.癌癥患者30%50%伴有不同程度的疼痛。約15%的早期癌癥患者伴有疼痛，60%90%的晚期患者合并疼痛。其中50%以上患者的疼痛程度為中至重度，30%為劇烈至難以忍受的疼痛1。在抗癌治療中，還有部分患者可因治療引起疼痛。癌痛作為成為影響癌癥患者生活質(zhì)量的首要問題目前已受到廣泛重視。世界衛(wèi)生組織于上世紀80年代開始推廣“癌癥三階梯止痛指導原則”，旨在全球

6、普及止痛觀念和規(guī)范止痛方案，我國原衛(wèi)生部也于2011年推動了“癌痛規(guī)范化治療示范病房”評審工作，提高了國內(nèi)癌痛治療水平。筆者在臨床實踐過程中，觀察到癌痛治療中不可避免地存在超說明書用藥現(xiàn)象，為了分析其科學性及合理性，筆者進行了調(diào)查分析，結(jié)果如下：1資料與方法1.1資料來源采用回顧性調(diào)查方法，利用醫(yī)院病案質(zhì)控管理系統(tǒng)隨機抽查我院2016年上半年腫瘤內(nèi)科共4個病區(qū)癌痛患者病歷資料共300份。涉及的病種主要有：乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、肺癌、膠質(zhì)瘤、頭頸部腫瘤、鼻咽癌、胃癌、肝癌、結(jié)直腸癌、食管癌、胰腺癌等。涉及的藥品主要有：鹽酸嗎啡注射液、硫酸嗎啡片、鹽酸嗎啡緩釋片、硫酸嗎

7、啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼、磷酸可待因片、氨酚羥考酮片、氟比洛芬酯注射液、雙氯芬酸鈉緩釋片、塞來昔布膠囊、布洛芬緩釋膠囊、鹽酸阿米替林片、普瑞巴林膠囊、加巴噴丁膠囊、卡馬西平片等。涉及超說明書用藥的類型主要有：超適應(yīng)癥用藥、超適應(yīng)人群用藥、超給藥途徑用藥、超給藥間隔用藥等。1.2 方法本文以國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準的藥品說明書為依據(jù)，統(tǒng)計分析所抽取的病歷，與相關(guān)藥品的說明書進行對照，整理出超說明書使用的藥品，查詢國內(nèi)外相關(guān)指南，包括：NCCN成人癌痛臨床實踐指南（2016）、EAPC阿片類藥物治療癌痛指南（2012）、衛(wèi)生部癌癥疼痛診療規(guī)范（2011）、WHO兒童慢性疼痛指南

8、（2012）等。并根據(jù)實際情況，結(jié)合文獻報道和藥代動力學理論對用藥合理性進行評價。2 結(jié)果2.1 超說明書用藥的藥品情況根據(jù)所抽取的病歷，羅列出用于癌痛的藥品，并對照說明書，將超說明書用法進行分類，藥品名稱、超說明書用藥類型、說明書用法及現(xiàn)用法見表1.表1 超說明書藥品、超說明書用藥類型、說明書用法及現(xiàn)用法藥品名稱超說明書用藥類型說明書用法臨床實際用法臨床實際用法鹽酸嗎啡注射液超說明書給藥途徑皮下注射；靜脈注射；硬膜外給藥；蛛網(wǎng)膜下腔給藥肌肉注射鹽酸羥考酮緩釋片超說明書給藥途徑口服給藥直腸給藥超說明書給藥間隔q12hq8h超說明書用藥人群18歲以上18歲以下硫酸嗎啡緩釋片超說明書給藥途徑口服給

9、藥直腸給藥超說明書給藥間隔q12hq8h鹽酸阿米替林片超說明書適應(yīng)癥抑郁癥癌痛（神經(jīng)病理性疼痛）普瑞巴林膠囊超說明書適應(yīng)癥帶狀皰疹后神經(jīng)痛癌痛（神經(jīng)病理性疼痛）加巴噴丁膠囊超說明書適應(yīng)癥皰疹感染后神經(jīng)痛；癲癇癌痛（神經(jīng)病理性疼痛）卡馬西平片超說明書適應(yīng)癥癲癇；三叉神經(jīng)痛癌痛（神經(jīng)病理性疼痛）塞來昔布膠囊超說明書適應(yīng)癥骨關(guān)節(jié)炎；急性疼痛癌痛2.2超說明書用藥合理性分析2.2.1超說明書給藥途徑鹽酸嗎啡注射液肌注給藥 抽取的300例癌痛患者中有31例（10.3%）將鹽酸嗎啡注射液肌肉注射給藥。NCCN成人癌痛臨床實踐指南和EAPC阿片類藥物治療癌痛指南等權(quán)威指南，以及國內(nèi)外嗎啡注射液的說明書中均未

10、提及嗎啡肌肉給藥的用法，原因可能在于皮下給藥較肌肉給藥疼痛較輕且方法簡單，抑或因為嗎啡注射劑肌內(nèi)注射可能導致肌肉僵硬2。但肌肉注射相對皮下給藥也有其優(yōu)勢：1.皮下注射的注射容量僅為12ml，肌肉注射的注射容量顯著大于皮下注射，為15ml。如果一名患者前24小時用藥總量換算成嗎啡劑量超過200mg時，當該患者出現(xiàn)爆發(fā)痛時，需給予2040mg嗎啡，如使用皮下給藥，則因液體容量過大而不易操作，此時肌注給藥更佳。2.肌肉組織較皮下組織擁有更豐富的血供，因此藥物經(jīng)肌肉注射較皮下給藥吸收較快，嗎啡經(jīng)肌肉注射的起效時間為15分鐘，達峰時間為30分鐘；經(jīng)皮下給藥的起效時間為30分鐘，達峰時間為60分鐘，因此肌

11、注給藥能更好地減輕患者的痛苦。3.在癌痛患者中，有不少患者合并惡液質(zhì)，甚至極度消瘦，即使捏起皮膚并減少進針角度刺入，也存在極大困難，且容易在注射部位形成硬結(jié)。筆者認為，盡管指南和說明書中均未推薦嗎啡注射液肌肉注射的給藥方式，但在上述情況下肌注給藥應(yīng)視為合理。此外，筆者在臨床實踐中，并未觀察到嗎啡肌注引起的肌肉僵硬病例。 口服制劑用于直腸給藥 抽取的300例癌痛患者中分別有3例（1%）和1例（0.3%）將鹽酸羥考酮緩釋片和硫酸嗎啡緩釋片用于直腸給藥，上述用法尚未被國內(nèi)外權(quán)威指南推薦。盡管嗎啡和羥考酮經(jīng)直腸給藥可避開首過效應(yīng)以提高生物利用度，但由于直腸液體容量小、緩沖能力差，口服制劑用于直腸給藥理

12、論上存在吸收難度。我院該類超說明書用法并不作為常規(guī)使用，僅用于癌癥病人中不能進食以及化療后惡心嘔吐控制不佳的病人。目前已有多個研究證實3,4，嗎啡和羥考酮的口服緩釋制劑可以用于直腸給藥，兩者用于直腸給藥的療效和安全性不劣于口服給藥，但需要給予較高的劑量。筆者認為，對于口服給藥存在困難的癌痛患者，首選芬太尼貼劑，特殊情況下將嗎啡和羥考酮的口服緩釋制劑用于直腸給藥視為合理。2.2.2超說明書給藥間隔 抽取的300例癌痛患者中分別有5例（1.7%）和2例（0.7%）將鹽酸羥考酮緩釋片和硫酸嗎啡緩釋片由每12小時給藥一次調(diào)整為每8小時給藥一次。我院鹽酸羥考酮緩釋片的規(guī)格分別有10mg/片和40mg/片

13、兩種，硫酸嗎啡緩釋片僅30mg/片這一種規(guī)格。由于緩釋片不能掰開或嚼碎服用，當癌痛患者的日劑量換算為羥考酮30mg/日或嗎啡90mg/日等情況時，在滿足一品兩規(guī)的條件下，為了盡可能實現(xiàn)個體化給藥，可以將每12小時給藥一次調(diào)整為每8小時給藥一次。此外，根據(jù)藥物代謝動力學理論，縮短給藥間隔也可以減小血藥濃度的波動程度，使藥物濃度更趨恒定，從而使疼痛控制得更為理想。加之間隔8小時按時給藥并不干擾睡眠，筆者認為，盡管縮短給藥間隔的給藥方式目前尚未經(jīng)臨床研究證實，但在藥品規(guī)格有限的實際條件下，做出適當調(diào)整應(yīng)視為合理。2.2.3超說明書用藥人群 抽取的300例癌痛患者中，18歲以下患者有2名，其中1名（0

14、.3%）患者給予鹽酸羥考酮緩釋片鎮(zhèn)痛。由于制藥企業(yè)對于阿片類鎮(zhèn)痛藥物在兒童體內(nèi)的藥效學和藥代動力學缺乏系統(tǒng)研究，所以部分藥品說明書中標示18歲以下患者慎用/禁用。然而兒童這一特殊群體的疼痛問題不應(yīng)被忽視，有研究指出，70%以上癌癥患兒在某一時刻會有重度疼痛5，這一群體使用高效鎮(zhèn)痛藥物、提高生存質(zhì)量的權(quán)利不應(yīng)被剝奪。目前已有大量研究確立了羥考酮同于兒童鎮(zhèn)痛的安全性和有效性6，WHO兒童慢性疼痛指南已于2012年將羥考酮列為兒童癌痛的推薦藥物7，羥考酮緩釋片用于兒童重度疼痛也已獲得FDA批準8。筆者認為，羥考酮緩釋片用于18歲以下癌痛患者應(yīng)視為合理。2.2.4超說明書適應(yīng)癥 抽取的300例癌痛患者

15、中共有16名（5.3%）患者屬于超說明書適應(yīng)癥用藥。分別是將三環(huán)類抗抑郁藥鹽酸阿米替林片，抗癲癇及抗驚厥藥物中的普瑞巴林膠囊、加巴噴丁膠囊、卡馬西平片，以及COX-2抑制劑中的塞來昔布膠囊用于癌痛的輔助治療。神經(jīng)病理性疼痛是癌痛的一種特殊類型，它是因傳導疼痛的神經(jīng)出現(xiàn)病變，即使沒有導致疼痛的傷害性刺激也感受到疼痛。神經(jīng)病理性疼痛多由腫瘤局部或遠處生長轉(zhuǎn)移，使中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)受侵犯所致。臨床常用的阿片類藥物僅能部分控制神經(jīng)病理性疼痛，需要輔助其他藥物或其它止痛技術(shù)進行治療。常用的輔助治療藥物包括三環(huán)類抗抑郁藥、五羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑、抗驚厥藥物、局麻藥等，目前該類藥物均未獲批用于癌

16、痛，或僅被批準用于其它原因引起的神經(jīng)病理性疼痛，但已被NCCN成人癌痛臨床實踐指南（2016）9、衛(wèi)生部癌癥疼痛診療規(guī)范（2011）1等權(quán)威指南推薦，應(yīng)視為合理用藥。上述指南同樣推薦非甾體抗炎藥用于輕中度癌痛，以及合并骨轉(zhuǎn)移引起的癌痛，其中COX-2抑制劑由于不抑制血小板聚集，且具有較低的胃腸道毒性，可作為非選擇性NSAIDs的有效替代藥品，應(yīng)視為合理。3 討論3.1 超說明書用藥合理性分析 本次抽查的300份癌痛患者的病歷中共有59例（19.7%）出現(xiàn)超說明書用藥59例，其中超說明書適應(yīng)癥用藥、超說明書用藥人群用藥具有高水平臨床研究和權(quán)威臨床指南支持，超說明書給藥途徑用藥和超說明書給藥間隔用

17、藥盡管缺乏充分的臨床研究，不被廣泛推薦，但結(jié)合臨床實際具體分析，也應(yīng)視為合理。3.2 超說明書用藥監(jiān)管流程由于藥品說明書存在自身局限性和滯后性，隨著臨床藥物的不斷研究和發(fā)展，超說明書用藥將繼續(xù)在臨床治療中發(fā)揮重要作用并將不可避免的持續(xù)存在下去。從本次抽查病歷的結(jié)果可以看出，超說明書用藥現(xiàn)象在癌痛患者中較為普遍，但上述超說明書用法（off-labeled uses）并不等同于不合適的用法（inappropriate uses）、或未被驗證的用法（unproved uses），而應(yīng)視為可接受的用法（accepted uses）。目前我國尚無法律法規(guī)對“超說明書用藥”這一行為進行規(guī)定或保護，在當前醫(yī)

18、患矛盾突出的大背景下，超說明書用藥承擔著一定法律風險。我國三級綜合醫(yī)院評審標準實施細則（2011年版）要求，各醫(yī)療機構(gòu)需建立超說明書用藥管理的規(guī)定與程序，我院參考廣東省藥學會2014年發(fā)布的醫(yī)療機構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識，并參考本院實際情況，制定了本院超說明書用藥管理的規(guī)定與程序。以癌痛超說明書用藥為例，首先將常用超說明書使用的藥品經(jīng)臨床醫(yī)師討論后，向醫(yī)療部和藥學部提交備案申請表，同時附上超說明書用藥依據(jù)和風險預(yù)案，經(jīng)醫(yī)療部和藥學部審核通過后可批準使用，如有爭議則上交藥事管理委員會裁決。使用時，醫(yī)師應(yīng)向患者充分告知超說明書用藥的風險和獲益，讓其簽署“知情同意書”，藥師核對備案申請表無誤后

19、方可調(diào)劑。3.3 小結(jié)我院癌痛超說明書用藥現(xiàn)象較為普遍且不可避免，用藥情況基本合理。我院應(yīng)進一步規(guī)范超說明書用藥行為，以提高臨床合理用藥水平。參考文獻1 中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會.衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于印發(fā)癌癥疼痛診療規(guī)范（2011年版）的通知EB/OL./mohyzs/s3585/201112/53838.shtml 2011-12-21/ 2016-7-232韓濟生主編.疼痛學M.北京:北京大學醫(yī)學出版社,2012:599.3Li CG, Huang XE, Li Y, Lu YY. Clinical observations on safety and efficacy of OxyContin administered by rectal route in treating cancer related painJ.Asian Pac J Cancer Prev. 2011;12(10):2477-8.4Wilkinson TJ, Robinson BA, Begg EJ. Pharmacokinetics and efficacy of rectal versus oral sustained-release morphine in cancer patientsJ.Cancer Chemother Phar