難治與復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的診治現(xiàn)狀課件(PPT 67頁)

1、 難治與復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的診治現(xiàn)狀 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院 謝 幸第1頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌概況上皮性卵巢癌是婦科致死率最高的惡性腫瘤晚期卵巢癌5年生存1520左右初次治療后7080的患者能獲得臨床緩解 6075的患者復(fù)發(fā)，多數(shù)發(fā)生在初治后兩年內(nèi)復(fù)發(fā)的主要部位是在腹腔內(nèi)，腹腔外復(fù)發(fā)也不斷有報道復(fù)發(fā)病例的治療并無成熟統(tǒng)一的模式第2頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌約60復(fù)發(fā)性卵巢癌將再次復(fù)發(fā)，1/3第三次，11 第四次復(fù)發(fā)，并因此接受治療許多復(fù)發(fā)性卵巢癌也可稱之為以周期性的緩解和周期性的治療為特征的慢性疾病隨著每次復(fù)發(fā)，其無治療間期將逐漸縮短Chan et al，Clinic

2、al Oncology ,2007, 19:129-134第3頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌定義國內(nèi)外對復(fù)發(fā)性卵巢癌沒有統(tǒng)一的定義一般指：卵巢癌患者經(jīng)過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和術(shù)后化療后 腫瘤未控或停藥一段時間后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者第4頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌定義廣義：復(fù)發(fā)性卵巢癌分為復(fù)發(fā)和未控復(fù)發(fā)：是指經(jīng)過滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)的化療 達(dá)到臨床完全緩解，停藥半年后臨床上再次出現(xiàn) 腫瘤的證據(jù)未控：是指雖然經(jīng)過腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和正規(guī)的化療， 但腫瘤仍有進(jìn)展、二次探查術(shù)發(fā)現(xiàn)殘余病灶或 停化療半年之內(nèi)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)證據(jù)者第5頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌分型按對初次治療的反應(yīng)和臨床停藥的時間間隔，

3、美國婦科腫瘤學(xué)組（GOG）將廣義的復(fù)發(fā)性卵巢癌分為四種 鉑類藥物敏感型 鉑類藥物耐藥型 持續(xù)性卵巢癌 難治性卵巢癌第6頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌分型鉑類敏感型：卵巢癌患者在初期以鉑類為基礎(chǔ)的 聯(lián)合化療后已經(jīng)獲得臨床緩解，停止 化療6個月后復(fù)發(fā)者鉑類耐藥型：卵巢癌患者在初期以鉑類為基礎(chǔ)的 聯(lián)合化療后已經(jīng)獲得臨床緩解，但在 停止化療后6個月內(nèi)復(fù)發(fā)者第7頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌分型持續(xù)性卵巢癌：對初期以鉑類為基礎(chǔ)的化療有反應(yīng)或 明顯反應(yīng)，但進(jìn)一步檢查有殘余病灶， 如二次探查術(shù)陽性難治性卵巢癌：對以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療無效， 包括治療中病情穩(wěn)定或進(jìn)展 對二線化療的有效反應(yīng)率最低 臨床

4、上耐藥型、持續(xù)性及難治型的治療原則基本一致第8頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的診斷主要診斷依據(jù) 體格檢查發(fā)現(xiàn)腫塊 腫瘤標(biāo)志物(CA125)升高 出現(xiàn)胸、腹水 影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫塊 發(fā)生不明原因的腸梗阻 以上各項(xiàng)只要存在1項(xiàng)，即需考慮腫瘤復(fù)發(fā) 出現(xiàn)2項(xiàng)及以上則腫瘤復(fù)發(fā)的可能性更大 確診是病理學(xué)依據(jù)第9頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的診斷卵巢癌復(fù)發(fā)的主要監(jiān)測方法 盆腔檢查 血清腫瘤標(biāo)志物檢測 超聲檢查 CT和MR I 正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)（positron emissiontomography，PET） 這些方法均有一定的局限性第10頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的診斷血清腫瘤標(biāo)志物檢

5、測 CA125是最常用的標(biāo)志物 70%85%的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者伴有血清CA125升高 通常為腫瘤標(biāo)記物升高，平均約4個月后出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā) 連續(xù)檢測血清CA125可以準(zhǔn)確地預(yù)測卵巢癌的復(fù)發(fā) 診斷復(fù)發(fā)：敏感度 85%95%，特異度 91.3%95% 陽性預(yù)測值 95%100% 陰性預(yù)測值 44% 77.8% Bristow,et al. Gynecol Oncol, 2003,90:519-528第11頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的診斷超聲 最常用的影像學(xué)檢查，以彩色多普勒超聲為首選 無創(chuàng)而廉價 對診斷盆、腹腔的復(fù)發(fā)具有重要的價值 缺點(diǎn) 很難發(fā)現(xiàn)較小的病灶（2cm）第12頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性

6、上皮性卵巢癌的診斷CT輔助診斷復(fù)發(fā)性卵巢癌的常用手段診斷復(fù)發(fā)：敏感度 45% 特異度 85% 陽性預(yù)測值 80% 陰性預(yù)測值 50%可作為確認(rèn)有無大病灶的初步檢查方法對發(fā)生于肺、肝、脾等部位的病灶敏感難以發(fā)現(xiàn)腹膜、腸系膜、大網(wǎng)膜以及直徑2cm病灶 Takekuma, et al. Int J Clin Oncol,2005,10:177-181第13頁，共67頁。肺轉(zhuǎn)移（CT）第14頁，共67頁。顱腦轉(zhuǎn)移（CT）第15頁，共67頁。肝轉(zhuǎn)移（CT）第16頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的診斷MRI 用于可疑有大病灶，但CT檢查陰性的復(fù)發(fā)性卵巢癌 單獨(dú)應(yīng)用 敏感度 78% 增強(qiáng)MRI 診斷敏感度

7、 91% 特異度 87% 準(zhǔn)確率90% 聯(lián)合血清CA125檢測 敏感度100% 對微小病灶的檢出仍不夠理想 Sessa C, et al. Int J Gynecol Oncol,2005,15:247-251 第17頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的診斷PET 利用腫瘤高糖代謝的特點(diǎn)對腫瘤進(jìn)行功能成像 檢測小復(fù)發(fā)病灶的效果優(yōu)于CT和MR 可作為CT或MRI的補(bǔ)充，特別是對血清CA125水平 升高而傳統(tǒng)影像學(xué)檢查陰性者 敏感度 95% 特異度 88% 準(zhǔn)確率 93% 診斷腹膜轉(zhuǎn)移灶 敏感度 50% 特異度 95% 準(zhǔn)確率 80% Garc V,et al. Eur J Nucl Med Mo

8、l Imaging,2007,34:1396-1405第18頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌的診斷PET- CT 融合成像系統(tǒng)：集功能成像與解剖成像于一 身，具有解剖定位準(zhǔn)確等特點(diǎn) PET-CT的敏感度更高，能探測到直徑0.5cm的病變 Garc V,et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging,2007,34:1396-1405第19頁，共67頁。肝轉(zhuǎn)移（PET）第20頁，共67頁。肝轉(zhuǎn)移（PET-CT）第21頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌 影響卵巢癌復(fù)發(fā)的因素 臨床分期：晚期 病理類型：漿液性癌、透明細(xì)胞癌 腫瘤細(xì)胞分化：級 殘留病灶大?。悍抢硐胧中g(shù)，直徑 2c

9、m 初次化療：以非鉑類為基礎(chǔ)的化療者 患者身體狀況：年齡較大或有其他合并癥者易復(fù)發(fā)第22頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療原則姑息原則復(fù)發(fā)性卵巢癌是不可治愈的, 是姑息性或補(bǔ)充性治療（salvage therapy)不要給復(fù)發(fā)性卵巢癌患者和家屬過高的期望個體化原則可否延長患者的生存期可否改善患者生存質(zhì)量費(fèi)效關(guān)系第23頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療治療前評估 疾病進(jìn)展和病變部位、范圍 初次治療方法和療效 確定初次治療停藥與復(fù)發(fā)之間的時間間隔 患者的一般狀況、重要臟器功能以及生存質(zhì)量狀況 患者的意愿 經(jīng)濟(jì)及社會支持狀況第24頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療治療選擇 現(xiàn)有的治療手段均非根治性，

10、治療前應(yīng)與患者及 其家屬充分交流 遵循個體化原則，依據(jù)病變涉及的部位、范圍及 患者的意愿、體力狀況、經(jīng)濟(jì)狀況等選擇具體治 療手段第25頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療原則主要治療方法 以綜合治療為原則 采用化療、手術(shù)、放療、生物學(xué)治療等綜合手段化療和手術(shù)是復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要治療方法 化療是基礎(chǔ)性的治療手段第26頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療治療時機(jī)的選擇 何時開始治療尚無一致意見開始治療的時機(jī)可分為 血清CA125升高，無影像學(xué)及臨床依據(jù) 血清CA125升高及有影像學(xué)依據(jù)，但無臨床癥狀 有臨床癥狀（腹水、腫塊、梗阻）及有影像學(xué)依據(jù)， 無論CA125是否上升第27頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢

11、癌的治療治療時機(jī)的選擇 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為出現(xiàn)影像學(xué)可見病灶時啟動治療是合理的 單純出現(xiàn)CA 125增高是否應(yīng)該立即化療有爭議 補(bǔ)救化療是一種姑息性治療，過早開始治療是否改善預(yù) 后尚無證據(jù)第28頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 血清CA125升高處理策略:繼續(xù)隨訪，直至病灶出現(xiàn)立即化療單用TAM治療NCCN Practice Guidelines for ovarian Cancer,2000第29頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療單純血清CA125升高過早治療 過早接受細(xì)胞毒副反應(yīng) 影響生存質(zhì)量過遲治療 影響療效 降低對治療的耐受 并無證據(jù)顯示早期治療有益于預(yù)后 Harries,et al. L

12、ancet Oncol 2002;3:537第30頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 化療 化療是復(fù)發(fā)性卵巢癌的主要治療手段 化療方案的選擇無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn) 補(bǔ)救化療應(yīng)根據(jù)患者對初次化療的反應(yīng)性、 無鉑化療間期（Platinum-free interval, PFI）、 毒副作用以及費(fèi)用等綜合考慮 治療時間可以至疾病進(jìn)展，或出現(xiàn)不能接受的 毒性反應(yīng)或臨床再次完全緩解第31頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 化療 鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌藥物選擇 鉑類 or 非鉑類 ? 單藥 or 聯(lián)合化療?第32頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療-化療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌 化療首選的藥物仍為鉑類，即“重用原則” 再次使用鉑

13、類藥物的敏感性為2259% PFI是影響再次化療療效的最重要獨(dú)立因素 PFI 612個月 有效率 22 1224個月 31 24個月 59 Gore,et al. ASCO,2001 第33頁，共67頁。鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌化療 單藥有效率 累積總有效率（OR )Du Bois A et al. 2000 Geburtsh Frauenheilk 2000; 60:41-58 DurgPatientsOR %95% CI5-FU +/- 亞葉酸 769.24 18Treosulfan二羥馬利蘭8617.410 27吉西它濱8718.411 28Vinorelbine長春瑞濱4619.69 3

14、4Ifosfamide異環(huán)磷酰胺10022.014 31Etoposide VP1636722.318 27Epi- / doxorubicin表/阿霉素32822.918 28Irinotean依立體康5223.113 37六甲密胺17023.517 31Mitoxantrone米托蒽醌3925.613 42Topotecan d1-5拓?fù)涮婵?6128.424 33紫杉醇類似物1,31632.530 35鉑類似物79834.531 38第34頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 化療 無鉑治療間隔延長的意義有學(xué)者提出通過非鉑類藥物治療使無鉑治療間隔延長，使 再次應(yīng)用鉑類藥物時對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵

15、巢癌治療作用改善 該觀點(diǎn)是據(jù)于小樣本的臨床研究結(jié)果 Odicino等收集37家研究中心的結(jié)果: 復(fù)發(fā)后 立即給予鉑類化療 VS 延遲給予鉑類化療 生存期 長于非鉑類者 延遲給予鉑類化療可能失去最佳治療時機(jī) Odicino FE,et al. Int J Gynecol Cancer,2006,16:601第35頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 化療Odicino等研究結(jié)果組別 藥物使用 反應(yīng)率(%) 中位生存期(月)A 第1次復(fù)發(fā)接受鉑類化療 77.4 27.2B 第1次復(fù)發(fā)接受非鉑類藥物 44.6 26.1 再次復(fù)發(fā)使用鉑類藥物 57.4C 第1次復(fù)發(fā)接受非鉑類藥物 28.8 16.8 以

16、后未再接受鉑類藥物治療 Odicino FE,et al. Int J Gynecol Cancer,2006,16:601第36頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 化療鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌- 聯(lián)合化療 VS 單藥ICON4研究(RCT) ：802例患者隨機(jī)分為泰素鉑類組 VS 鉑類單藥組經(jīng)過42個月的隨訪結(jié)果：聯(lián)合化療組中位生存時間較單藥組延長5個月 中位無疾病進(jìn)展時間延長3個月 聯(lián)合化療組優(yōu)于單藥 ICON/AGO collaborators. Lancet, 2003; 361:2099106第37頁，共67頁。ICON4 無進(jìn)展生存率Proportion alive and progre

17、ssion-freePatients at riskTaxol-platinumPlatinum Years from randomization0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.001234 Taxol-PlatinumPlatinumHazard ratio = 0.76(95% CI 0.660.89; p 5cm) Harter P,et al. Curr Opin Oncol,2005,117:505-514第51頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療手術(shù)影響二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 預(yù)后的相關(guān)因素：初次化療后的無疾病間期（ 6個月預(yù)后極差）初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的理

18、想程度二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的理想程度：最重要的生存相關(guān)因素二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)前后是否行補(bǔ)救化療 Tebes SJ,et al. Gynecol Oncol,2007,106:482-487第52頁，共67頁。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療手術(shù)有兩項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對照研究正在進(jìn)行中EORTC 36963GOG 213第53頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療手術(shù)復(fù)發(fā)性卵巢癌二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 病例數(shù) 理想減滅 理想減滅 理想減滅者 不理想減滅者 定義(cm) 比例(%) 中位生存期(月) 中位生存期(月)Morris 30 2 60 18 13.3Janick 30 2 87 9 均8個月內(nèi)死亡Munkarah 2

19、5 2 72 56.9 25.1 Tay 46 1 72 14.5 11Zang 117 1 62 26 20 Munkarah. Gynecol Oncol 2004;95:273-80第54頁，共67頁。復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療手術(shù)最近回顧性報道，40例復(fù)發(fā)性卵巢癌性二次細(xì)胞減滅術(shù)32例（80）達(dá)到理想減滅（ 5mm)9例（23）出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥理想減滅和復(fù)發(fā)灶數(shù)目是獨(dú)立預(yù)后因素 理想 VS 不理想 OS 63 VS 11 個月 病灶5 個 VS 5個 63 VS 22個月 Schorge, et al, Int J Gynecol Obstet, 2010;108:123-7第55頁，共67頁。

20、復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療手術(shù)理想手術(shù)復(fù)發(fā)灶數(shù)目Schorge, et al, Int J Gynecol Obstet, 2010;108:123-7第56頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 放療 放療有一定的敏感性 可用于復(fù)發(fā)性卵巢癌的姑息治療 主要應(yīng)用于： 在化療、手術(shù)的基礎(chǔ)上，作為輔助治療 局部未控或單個轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)病灶 但不宜手術(shù)或化療耐藥者 放療的方法：外照射、腔內(nèi)照射以及兩者聯(lián)合照射 Choan C,et al. Gynecol Oncol,2006,102:204-209第57頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 放療放療禁忌證： 腹腔廣泛粘連 既往有腸梗阻史 腹腔嚴(yán)重炎癥 炎癥性腸病等第

21、58頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 激素治療 TAM屬于選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，抗雌激素的作用 治療復(fù)發(fā)性卵巢癌總的反應(yīng)率達(dá)13 其中完全反應(yīng)率4，部分反應(yīng)率9 孕激素治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的完全反應(yīng)率為2.3 部分反應(yīng)率為4.9 Grunger C,et al. Reprod Biol Endocrinol,2003,1:61-65第59頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療 激素治療 GnRH擬似物 可能對復(fù)發(fā)性卵巢癌患者提供了一種中等 有效的補(bǔ)救治療 亮丙瑞林（leuprolide acetate，） 臨床試驗(yàn)顯示中位間期為6個月（范圍321個月） Perez-Gracia JL,et al

22、. Gynecol Oncol,2002,84:201-209 GnRH拮抗劑 西曲瑞克（cetrorelix） 臨床試驗(yàn) 18部分緩解 Verschraegen CF,et al. Gynecol Oncol,2003,90:552-559 第60頁，共67頁。 復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療生物治療 是一種新的腫瘤治療模式，利用生物工程的方法和生 物制劑，調(diào)節(jié)機(jī)體的防御功能，抑制或消滅腫瘤細(xì)胞 治療腫瘤的第四模式，有望達(dá)到完全消滅根治癌細(xì)胞 的目的，并將逐漸取代其他方式成為未來癌癥治療的 主要方向 分子靶向治療代表了生物治療的最新發(fā)展方向 Nicodemus CF,et al. Expert Rev

23、Anticancer Ther,2006,5:87-96第61頁，共67頁。分子靶向治療 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腫瘤血管生成細(xì)胞周期 凋亡誘導(dǎo)劑 蛋白酶體抑制劑 癌基因及抑癌基因 細(xì)胞外基質(zhì) DNA修復(fù)酶等靶向治療靶點(diǎn)主要分類 針對特定分子靶點(diǎn)表觀遺傳修飾劑有絲分裂激酶抑制劑第62頁，共67頁。Trastuzumab ( Herceptin ) 針對Her家族 GOG phase II Study （2003）: 837例復(fù)發(fā)性卵巢癌和腹膜癌的腫瘤標(biāo)本中95例（11.4）呈HER-2高表達(dá) 41例HER-2高表達(dá)的曾行化療的復(fù)發(fā)性癌患者接受了Trastuzumab單藥治療（起始劑量4mg/kg，以后

24、2mg/kg/周） CR 1/41， PR 2/41，總體反應(yīng)率為7.3 結(jié)論：復(fù)發(fā)性卵巢癌HER-2表達(dá)率低，HER-2高表達(dá)的患者反應(yīng)率亦低 ，單藥Trastuzumab治療療效有限第63頁，共67頁。針對Bcr-Abl、c-kit和PDGFR 出處 研究對象 研究方案 研究結(jié)果A Hoosier Oncology 23例進(jìn)展期鉑耐藥 Imatinib 600mg/d CR 1/23Group Trial 卵巢癌 + docetaxel PR 4/23 （2008） c-kit/PDGFR（+） 30 mg/m2/week*4周 SD 3/23 6周為一療程SWOG 0211, 19例鉑耐藥 Imatinib 400mg/d 總反應(yīng)率為0phase II study 復(fù)發(fā)性卵巢癌 中位PFS：