胃癌的分子靶向治療-魯智豪課件

1、胃癌的分子靶向治療進(jìn)展 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院 消化腫瘤內(nèi)科 魯智豪腫瘤分子靶向治療的概念腫瘤分子靶向治療：是指利用腫瘤組織或細(xì)胞特異性分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子特異結(jié)合的抗體、靶體等達(dá)到直接治療或?qū)蛑委熌康牡闹委煼椒ā?“地毯式”轟炸 精確“導(dǎo)彈”殺傷胃癌的分子靶點(diǎn) ？胃癌的分子生物學(xué)標(biāo)志-1 胃癌的分子生物學(xué)標(biāo)志-2胃癌的分子靶向治療 ？常見(jiàn)靶向治療靶點(diǎn)HER2HER3HER4EGFRTGF-aEGFHeregulinEpiregulinHeregulinEpiregulinNoneHER (erbB) 家族VEGFR-2VEGFR-3VEGFR-1VEGF-A VEGF-BVEGF

2、-C VEGF-DVEGFR 家族Flt-3PDGFRKITFLPDGFSCFPDGFR 家族VEGF-A VEGF-CVEGF-DM-TOR相關(guān)通路NF-Kb通路 (萬(wàn)珂）mTOR InhibitormTORPI3-KAkt/PKBHER 家族進(jìn)展期胃癌/胃食管結(jié)合部癌的遠(yuǎn)期療效 中位生存期（月）EGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine - kinasedomainEGFR (ErbB) 家族及配體HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine - richdomainserbB-1HER1EGFRerbB

3、-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus100100100448233365924487928Histopathology 2008; 52: 797-805ToGA 研究設(shè)計(jì)HER2-positiveadvanced GC (n=584)5-FU or capecitabine + cisplatin(n=290)R*as defined in the protocol (IHC 3+ and/or FISH+)Chosen at investigators discretion5-FU or capecitabine + cisplatin+ tras

4、tuzumab(n=294)Primary endpoint: OSStratification factorsadvanced vs metastatic GC vs GEJmeasurable vs non-measurableECOG PS 0-1 vs 2capecitabine vs 5-FUPhase III, randomised, open-label, international, multicentre study1. Bang et al. ASCO 2009; Abstract 4556.2. Chung et al. ECCO-ESMO 2009; Abstract

5、6.511. 3807 patients screened1,2 810 HER2-positive* 特 征F+Cn=290F+C + trastuzumabn=294性別, %男 /女75 / 2577 / 23年齡, 中位（范圍）歲59.0 (2182)61.0 (2383)體重, 中位（范圍）公斤60.3 (28105)61.5 (35110)地域, n (%)亞洲美國(guó)歐洲其他166 (56)26 (9)95 (32)9 (3)158 (53)27 (9)99 (33)14 (5)胃癌分型 (中心評(píng)估)腸型彌漫型混合型74.2a8.7a17.1a76.8b8.9b14.3b既往胃手術(shù)（

6、%）21.424.1Highest recruitment was from Korea, Japan, China and Russia F, fluoropyrimidine; C, cisplatin an=287; bn=293患者資料和基本特征主要研究終點(diǎn): OSTime (months)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000No. at risk11.113.80.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.00246810121416182022

7、24262830323436FC + TFCCI, confidence interval; T, trastuzumabEvents167182HR0.7495% CI0.60, 0.91p value0.0046MedianOS13.811.1Probability2.7個(gè)月次要研究終點(diǎn): PFS02468101214161820222426283032342942902582382011821419995626033411728721513393826261614020005.56.7No. at risk0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0Time (mo

8、nths)FC + TFCEvents226235HR0.7195% CI0.59, 0.85p value0.0002MedianPFS6.75.5Probability1.2個(gè)月 研究終點(diǎn)F+Cn=290F+C + trastuzumabn=294HR(95% CI)p-valueOS, median months11.113.80.74(0.60, 0.91)0.0046PFS, median months5.56.70.71 (0.59, 0.85)0.0002TTP, median months5.67.10.70 (0.58, 0.85)0.0003ORR, %34.547.31.

9、70* (1.22, 2.38)0.0017Patients with measurable disease37.450.91.74*(1.23, 2.46)0.0017Clinical benefit rate, %69.378.91.66(1.14, 2.41)0.0081主要研究結(jié)果* Odds ratio療效: OS by HER2 statusSubgroupMedian OS (months)All11.113.8vsPre-planned analysisIHC0/FISH+IHC1+/FISH+IHC2+/FISH+IHC3+/FISH+IHC3+/FISH-7.210.210

10、.812.317.710.68.712.317.917.5Exploratory analysisIHC0 or 1+/FISH+IHC2+/FISH+ or IHC3+8.711.810.016.0vsvs0.20.40.612345vsvsvsvsvs0.921.240.750.580.830.48, 1.760.70, 2.200.51, 1.110.41, 0.810.20, 3.38Hazardratio95% CI 0.740.60, 0.911.070.650.70, 1.620.51, 0.83Risk ratioFavours TFavours no T58461701592

11、5615131446N113IHC2+/FISH+ or IHC3+ 生存期(exploratory analysis)1.00.80.60.40.20.0363432302826242220181614121086420Time (months)11.816.0FC + TFCEvents120136HR0.6595% CI0.51, 0.83MedianOS16.011.8Probability0.10.30.50.70.9218 19840531242011228 218196 170170 141142 11212296100758453653951281000No. at risk3

12、92028134.2個(gè)月AE, %F+Cn=290F+C + trastuzumabn=294AllGrade 3/4AllGrade 3/4Neutropenia57305327Febrile neutropenia3355Anaemia21102812Thrombocytopenia113165安全性分析: 血液學(xué)毒性*AE, adverse event0FISH/SISH*+Eligible for trastuzumab+1+3IHCPatient tumour sample+2*cut off for FISH, SISH = HER2:CEP17 ratio 2retest推薦HE

13、R-2檢測(cè)流程EGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine - kinasedomainEGFR (ErbB) 家族和配體HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine - richdomainserbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus100100100448233365924487928抗-EGFR 通路治療CetuximabMatuzumabPanitumumabGefitinibErlotinibEOC + panitumumab v

14、s EOC 治療胃癌/胃食管結(jié)合部腫瘤的III期臨床研究 (REAL-3 Study)Pat. N. 730Panitumumab 9 mg/Kg 3weeks per+Epirubicina/Oxaliplatino/Cisplatino主要研究終點(diǎn): OSR 胃癌/胃食管結(jié)合部腫瘤，腺癌或未分化癌，局部晚期或轉(zhuǎn)移性 I 線治療Epirubicina/Oxaliplatino/CisplatinoVEGF 家族Anti-VEGF pathway therapies卡培他濱*/順鉑 (XP) + 安慰劑 q3w卡培他濱*/順鉑 (XP)+ 安維汀 q3w局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的胃癌患者N774R*若卡

15、培他濱禁忌，可改用5-FU卡培他濱 1000 mg/m2 bid, d114, q21d順鉑 80 mg/m2 d1安維汀 7.5 mg/kg d1順鉑最多6周期卡培他濱和安維汀使用至PD主要研究終點(diǎn)：OS分層因素：1. 地理區(qū)域2. 氟尿嘧啶藥物使用3. 疾病狀態(tài)Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)晚期胃癌隨機(jī)III期研究：AVAGASTXP + bevacizumabXP + placeboHR=0.87 (95% CI: 0.731.03)p=0.1002OS estimate036 912151821241.00.80.60.40.20

16、Time (months)10.112.1Avastin組延長(zhǎng)2個(gè)月的總生存期，并超過(guò)1年，但沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)AVAGAST 主要研究終點(diǎn): OSXP + bevacizumabXP + placeboHR=0.80 (95% CI: 0.680.93) p=0.0037PFS estimate1.00.80.60.40.20036912151821245.36.7Time (months)Avastin組可以顯著延長(zhǎng) PFSKang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007

17、)AVAGAST 次要研究終點(diǎn): PFSAVAGAST 次要研究終點(diǎn): 緩解率XP + PlaceboN=387XP + BevN=387297311總緩解率111 (37%)143 (46%)95% CI31.943.140.351.7差異9%95% CI0.616.6P 值 (2)0.0315完全緩解3 (1%)5 (2%)部分緩解108 (36%)138 (44%)疾病穩(wěn)定90 (30%)93 (30%)進(jìn)展63 (21%)44 (14%)無(wú)法評(píng)價(jià)33 (11%)31 (10%)Avastin組可以顯著提高總緩解率Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LB

18、A4007)地區(qū)XP + bevacizumab中位 (月)XP + placebo中位 (月)差值(月)HR95% CIOS亞洲13.912.11.80.970.751.25歐洲11.18.62.50.850.631.14泛美洲11.56.84.70.630.430.94PFS亞洲6.75.61.10.920.741.14歐洲6.94.42.50.710.540.93泛美洲5.94.41.50.650.460.93 盡管Avastin組顯示各地區(qū) OS和PFS療效比較一致，但是地區(qū)之間有明顯差別，泛美洲患者臨床獲益最大，歐洲患者其次，亞洲患者相對(duì)最小。Kang et al. ASCO 201

19、0 (abstract no.LBA4007)AVAGAST研究: 不同地區(qū)療效差異AVAGAST研究: 不同地區(qū)療效差異地區(qū)患者數(shù)接受二線治療患者數(shù)%亞洲37624866歐洲2497831泛美洲1493221 患者接受二線治療或二線后治療會(huì)對(duì)一線治療研究的OS終點(diǎn)產(chǎn)生影響。Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)AVAGAST研究: 常見(jiàn)35級(jí)不良事件 (5%)XP + PlaceboN=381（）XP + BevN=386（）中性粒細(xì)胞減少3735中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱45貧血1410食欲下降118惡心107嘔吐96腹瀉48低鉀血癥63衰弱65手

20、足綜合癥36高血壓16肺栓塞53乏力45除了高血壓，其他35級(jí)不良事件未見(jiàn)增加。Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)Avastin為基礎(chǔ)的研究給胃癌患者帶來(lái)臨床獲益。盡管AVAGAST研究沒(méi)有達(dá)到主要研究終點(diǎn)，但是次要研究終點(diǎn)PFS和ORR依然有顯著獲益。AVAGAST研究亞洲患者獲益最小，可能與亞洲患者二線治療比例較高有關(guān)。但研究中亞洲患者占了幾乎一半，因而可能會(huì)影響總體人群的研究結(jié)果。AVAGAST研究結(jié)論AVAGAST研究思考 OS反映AVAGAST以及之后療效，PFS反應(yīng)貝伐單抗聯(lián)合近期療效。PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，如果AVAGAST進(jìn)展后

21、，二線化療繼續(xù)聯(lián)合貝伐單抗會(huì)是什么結(jié)果呢？ 如何找出預(yù)測(cè)貝伐珠單抗療效的分子指標(biāo)，指導(dǎo)個(gè)體化治療？M-TOR 相關(guān)通路NF-Kb通路泛素-蛋白酶體通路抑制劑-硼替佐米多靶點(diǎn)治療策略EGFTGFAmphiregulin-cellulinHB-EGFTyrosine - kinasedomainEGFR (ErbB) 家族和配體HeregulinsNRG2NRG3Heregulins-cellulinCysteine - richdomainserbB-1HER1EGFRerbB-2HER2neuerbB-3HER3erbB-4HER4C-Terminus100100100448233365924

22、487928結(jié) 論結(jié) 論 - 1分子靶向治療的臨床前研究，臨床研究設(shè)計(jì)和相關(guān)分子標(biāo)志的研究仍存在很大的局限性Toga研究證實(shí)了赫賽汀聯(lián)合XP治療 HER2+胃癌，能帶來(lái)生存獲益。HER-2高表達(dá)率為20%左右在II期臨床研究中，西妥昔單抗和貝伐珠單抗增加了含氟尿嘧啶，伊立替康，奧沙利鉑，順鉑和紫杉類(lèi)藥物的療效，相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)仍在探索中西妥昔單抗和貝伐珠單抗的實(shí)際療效仍需在III期臨床研究中進(jìn)一步證實(shí)吉非替尼和厄洛替尼在II期臨床研究中證實(shí)無(wú)效結(jié) 論 - 2依維莫司在二線以上治療中顯示了一定的療效，萬(wàn)珂的療效尚待進(jìn)一步證實(shí)拉帕替尼單藥治療證實(shí)有溫和的療效在一個(gè)單中心II期臨床研究中，索拉芬尼顯示了良好的療效 舒尼替尼在二線以上治療中顯示了一定的療效討 論討 論靶向“導(dǎo)彈”并未達(dá)到