腸道菌群研究進(jìn)展課件

1、 熟悉的陌生人 小腸細(xì)菌過度生長（SIBO） 的臨床識別及診治 第一部分：腸道菌群研究的風(fēng)起云涌 腸道中寄生著數(shù)以億計的細(xì)菌 人體內(nèi)最重要的一種外環(huán)境 各種微生物按一定比例組合 相互制約 相互依存 在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡腸道菌群-人體第二大腦 每個人都擁有獨特的菌群 不同人之間相同部位的菌群截然不同Pubmed歷年收錄的Microbiome相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)量直線上升截止到2018年6月1日2017年全球全年發(fā)表IF10腸道微生物作為熱點的SCI文章共有252篇腸道菌群為主題的研究是基金資助的重點2017年以腸道菌群為主題的國自然基金資助情況資助項目：285項總金額：1.29億元重點項目6項地區(qū)項

2、目34項面上項目137項中青年基金項目108項 2018年開年 三大頂級期刊不約而同地推出微生物組作為封面的?？?腸道微生物組是頂尖雜志封面的常客微生物組計劃：人類基因組計劃完成后最重要的兩個基因組研究計劃2012年之后世界各國陸續(xù)啟動微生物組研究計劃啟動2016年美國投入5億多美元啟動國家微生物組計劃，震驚世界！第二部分：腸道菌群的功能超乎想象FEMS Microbiol Rev.2016 Jan;40(1):117-32.腸道菌群功能超乎想象與大部分慢性疾病都相關(guān)Anticancer effects of themicrobiomeand its products. Nat Rev Mic

3、robiol. 2017 Aug;15(8):465-478.Microbiota: a key orchestrator of cancer therapy. Nat RevCancer.2017 May;17(5):271-285.Cancer and thegut microbiota: an unexpected link. Sci Transl Med. 2015 Jan 21;7(271):271ps1.（一）腸道菌群與腫瘤Gut Microbiotain Cardiovascular Health and Disease. Protein Cell. 2018 May 3. Ro

4、le of theGutMicrobiomein the Pathogenesis of Obesity and Obesity-Related Metabolic Dysfunction. Gastroenterology. 2017 May;152(7):1671-1678. Role ofgut microbiotain atherosclerosis. Nat Rev Cardiol. 2017 Feb;14(2):79-87.The gut microbiome, diet, and links to cardiometabolic and chronic disorders. Na

5、t Rev Nephrol.2016 Mar;12(3):169-81.（二）腸道菌群與心血管代謝疾病腸道菌群影響體脂分布Thefecalmetabolomeas afunctionalreadoutof thegut microbiome. Nat Genet. 2018 Jun;50(6):790-795（三）腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病Gut/brain axis and themicrobiota. J Clin Invest.2015 Mar 2;125(3):926-38.The Central Nervous System and theGutMicrobiome. Cell.2016

6、 Nov 3;167(4):915-932.Psychobiotics and the Manipulation of Bacteria-Gut-Brain Signals. Trends Neurosci.2016 Nov;39(11):763-781.腸道微生態(tài)深入影響大腦的生理和功能（四）腸道菌群與自身免疫疾病Dysbiosis and the immune system. Nature Reviews Immunology.2017;219232. Themicrobiomeand innate immunity. Nature. 2016 July 07;6574.Themicrob

7、iotain adaptive immune homeostasis and disease. Nature. 2016 Jul 7;535(7610):75-84.Gut microbiota, metabolites and host immunity. Nat Rev Immunol. 2016 May 27;16(6):341-52.腸道菌群失調(diào)參與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病以腸-關(guān)節(jié)軸為靶向的治療方案 又一新的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎輔助性治療方案從菌群角度診斷、防治類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arth

8、ritis and partly normalized after treatment. Nat Med .2015;21(8): 895-905.An expansion of rare lineage intestinal microbes characterizes rheumatoid arthritis. Genome Medicine .2016;8(1): 43.Suppression of Inflammatory Arthritis by Human Gut-Derived Prevotella histicola in Humanized Mice. Arthritis R

9、heumatol.2016;68(12): 2878-2888. 腸道菌群與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（五）腸道菌群與消化系統(tǒng)疾病Gutmicrobiomeand liver diseases. Gut. 2016 Dec;65(12):2035-2044.Gut-liver axis in alcoholic liver disease. Gastroenterology. 2015 Jan;148(1):30-6. From Hype to Hope: The Gut Microbiota in Enteric Infectious Disease. Cell.2015 Dec 3;163(6):13

10、26-32.Diagnostic and Prognostic Microbial Biomarkers in Inflammatory Bowel Diseases. Gastroenterology.2015 Oct;149(5):1265-1274.Implications ofmicrobiotaand bile acid in liver injury and regeneration. J Hepatol.2015 Dec;63(6):1502-10.Changes in the IntestinalMicrobiomeand Alcoholic and Nonalcoholic

11、Liver Diseases: Causes or Effects?. Gastroenterology.2016 Jun;150(8):1745-1755.腸道菌群變化 導(dǎo)致肝臟病變 肝腸相照 通過門靜脈與腸道相連 The gutliver axis and the intersection with the microbiome. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2018 May 10.Alterations in Intestinal Microbiota Lead to Production of Interleukin 17 by Intrahepati

12、c T-cell Receptor-positive Cells and Pathogenesis of Cholestatic Liver Disease. Gastroenterology. 2018 Jun;154(8):2178-2193.腸-肝軸最新研究進(jìn)展（六）腸道菌群與呼吸系統(tǒng)疾病Emerging pathogenic links betweenmicrobiotaand thegut-lung axis. Nat Rev Microbiol.2017 Jan;15(1):55-63.Microbiotain allergy and asthma and the emerging

13、 relationship with thegutmicrobiome. Cell Host Microbe.2015 May 13;17(5):592-602.An integrative view ofmicrobiome-host interactions in inflammatory bowel diseases. Cell Host Microbe.2015 May 13;17(5):577-91.Emerging pathogenic links betweenmicrobiotaand thegut-lung axis. Nat Rev Microbiol.2017 Jan;1

14、5(1):55-63.腸-肺軸最新研究進(jìn)展（七）腸道菌群與內(nèi)分泌Microbial endocrinology: the interplay between themicrobiotaand the endocrine system. FEMS Microbiol Rev.2015 Jul;39(4):509-21. Nature 證實腸道菌群的特異性失衡 是2型糖尿病、高血壓及動脈粥樣硬化心血管疾病等廣泛疾病前兆狀態(tài)-胰島素抵抗至關(guān)重要貢獻(xiàn)因素Human gut microbes impact host serum metabolome and insulin sensitivity. Na

15、ture. 2016 Jul 21;535(7612):376-81.高鹽導(dǎo)致高血壓和心血管疾病，其誘導(dǎo)TH17并促進(jìn)自身免疫和血壓升高，而TH17的誘導(dǎo)還依賴于腸道菌群；高鹽損傷小鼠腸道菌群，特別是減少鼠乳桿菌；給老鼠喂食鼠乳桿菌，則能調(diào)節(jié)TH17，以阻止因鹽誘發(fā)的實驗性自身免疫性腦脊髓炎和鹽敏感性高血壓惡化；與動物實驗一致的是，在先導(dǎo)性人體研究中發(fā)現(xiàn)，中度高鹽減少腸道乳桿菌屬，增加TH17數(shù)量并促進(jìn)血壓升高；高鹽攝入正式與腸道-免疫軸建立相關(guān)，腸道菌群或是應(yīng)對高血壓的有效靶點。高鹽飲食促進(jìn)高血壓，腸道菌群來“幫忙” Gut： 腎結(jié)石患者的腸道菌群特征The gut microbiota a

16、nd the braingutkidney axis in hypertension and chronic kidney disease. Nat Rev Nephrol.2018 Jul;14(7):442-456.Understanding the gutkidney axis in nephrolithiasis: an analysis of the gut microbiota composition and functionality of stone formers. Gut.2018 Apr 28.（八）腦-腸-腎軸最新研究進(jìn)展Nature：小腸細(xì)菌移位可在遺傳易感個體中誘發(fā)

17、白血病Cell：源于飲食和腸道菌群的一類物質(zhì)可誘導(dǎo)腸道炎癥Cell Rep：腸道菌群產(chǎn)生的特殊代謝產(chǎn)物或能有效抑制機(jī)體炎癥性疾病的進(jìn)展腸道菌群多樣性越低，動脈硬化越厲害JAMA：菌群如何影響動脈粥樣硬化風(fēng)險腸道菌群如何影響免疫治療對胰腺癌的療效Microbial signals drive pre-leukaemic myeloproliferation in a Tet2-deficient host. Nature.2018 May;557(7706):580-584.Dietary and Microbial Oxazoles Induce Intestinal Inflammation

18、 by Modulating Aryl Hydrocarbon Receptor Responses. Cell.2018 May 17;173(5):1123-1134.e11Gut Microbiota-Derived Tryptophan Metabolites Modulate Inflammatory Response in Hepatocytes and Macrophages. Cell Rep.2018 Apr 24;23(4):1099-1111.Gut microbial diversity is associated with lower arterial stiffne

19、ss in women. Eur Heart J.2018 May 9.The Microbiome and Risk for Atherosclerosis. JAMA. 2018 May 14.Immunotherapy for Pancreatic Cancer: More Than Just a Gut Feeling. CancerDiscov.2018 Apr;8(4):386-388.（九）其它最新研究第三部分：SIBO的臨床識別 “腸菌移植”治療2022/7/21又稱小腸淤積綜合征小腸污染綜合征盲袢綜合征是指小腸內(nèi)菌群數(shù)量或菌群種類改變達(dá)到一定程度并引起臨床表現(xiàn)者發(fā) 病 率：4

20、.13-4.88%年發(fā)病人數(shù)：5.4-6.3（千萬）一、小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）的定義小腸動力障礙腸道解剖結(jié)構(gòu)異常胃酸缺乏腸道動力減弱,小腸轉(zhuǎn)運速度、腸道食物推進(jìn)速度減慢術(shù)后盲攀形成、小腸憩室、機(jī)械性梗阻等；胃大部切除術(shù)后、PPI的使用 肝炎、肝硬化 胰腺炎膽汁酸濃度降低 引發(fā)細(xì)菌過度生長IgA缺乏可導(dǎo)致腸道內(nèi)細(xì)菌過度增殖膽汁酸分泌減少免疫球蛋白缺乏肝臟、胰腺疾病SIBO發(fā) 病機(jī) 制 二、SIBO的發(fā)病機(jī)制（一）臨床癥狀&體征： 臨床癥狀 腹脹、腹痛、腹瀉、吸收障礙等 特殊體征 可復(fù)性腹部膨隆 腹圍增加 叩診呈鼓音 SIBO的診斷缺乏公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)三、SIBO的診斷識別 （1）特異性癥狀：可復(fù)

21、性腹部膨隆 腹脹時：腹圍81cm腹脹消失時：腹圍78cm （2）特異性體征：叩診呈鼓音 不足：侵入性檢查，取樣困難易受污染 （二）實驗室檢查 （1）小腸液細(xì)菌培養(yǎng)(2)氫氣-甲烷呼氣試驗最常用的手段優(yōu)點：檢查方法簡便、迅速、無創(chuàng)依據(jù)北美共識，小腸細(xì)菌過度生長的診斷標(biāo)準(zhǔn)凡符合以下條件之一者，即診斷為SIBO：（1）氫氣呼氣基礎(chǔ)值20ppm,復(fù)測2次（2）甲烷呼氣基礎(chǔ)值10ppm，復(fù)測2次（3）90min內(nèi)氫氣值升高20ppm（4） 90min內(nèi)甲烷值升高10ppm (三） 影像學(xué)檢查 特異性影像：腹部明顯積氣 SIBO的診斷明顯被低估SIBO與多種疾病相關(guān)診斷為IBS、消化不良的部分患者可能是S

22、IBO缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，診斷方法的不能滿足部分臨床醫(yī)師的認(rèn)識不充分（1）酸奶制品的治療（2）益生菌的使用（3）利福昔明的臨床效果（4）中西醫(yī)結(jié)合的應(yīng)用（5）“腸菌移植”的異軍興起四、SIBO的臨床治療（1）酸奶制品在SIBO上的運用The World Congress of Gastroenterology at the ACG 2017: Abstract P1152. Presented October 16, 2017.2017年世界胃腸病學(xué)大會（WCOG）和美國胃腸病學(xué)會年會（ACG）：酸奶制品中含有乳桿菌、雙歧桿菌等益生菌。含有乳酸桿菌的自制酸奶對控制腹部疼痛和改變排便非常有效。日常食用

23、的自制酸奶可以部分使SIBO患者的癥狀得到緩解。（2）益生菌在SIBO上的應(yīng)用用益生菌和益生元做為營養(yǎng)補(bǔ)充品在胃腸道恢復(fù)健康的微生態(tài)平衡。臨床研究證明益生菌和益生元有一定的治療小腸細(xì)菌過度生長的作用。2017年一篇文獻(xiàn)對評估益生菌在預(yù)防或治療小腸細(xì)菌過度生長(SIBO)中的作用進(jìn)行了Meta分析和系統(tǒng)回顧。提示益生菌補(bǔ)充劑能有效地緩解SIBO，達(dá)62.8%?？蓽p輕腹痛，但對預(yù)防SIBO無明顯效果。Probioticsfor Preventing and TreatingSmall IntestinalBacterialOvergrowth: A Meta-Analysis and System

24、atic Review of Current Evidence. J Clin Gastroenterol.2017 Apr;51(4):300-311. 利福昔明（Rifaximin） 廣譜抗生素 不易為腸道吸收 對產(chǎn)氫氣的SIBO有效 對產(chǎn)甲烷為主的SIBO 臨床也常用利福昔明 但也有建議使用 甲硝唑（metronizadole）（3）利福昔明在SIBO上的應(yīng)用Aliment Pharmacol Ther的一項由意大利科學(xué)家進(jìn)行的系統(tǒng)評價和Meta分析表明，利福昔明治療SIBO安全且有效。涉及1331名患者的32項研究納入到本研究中。總的根除率為70.8%。總的不良事件率為4.6%。Sys

25、tematic review with meta-analysis: rifaximin is effective and safe for the treatment ofsmall intestinebacterialovergrowth. Aliment Pharmacol Ther.2017 Mar;45(5):604-616.2017年美國國際SIBO網(wǎng)絡(luò)峰會上美國醫(yī)生開始選用具有抗生素作用的中草藥替代抗生素進(jìn)行SIBO治療（4）中西醫(yī)結(jié)合在SIBO上的應(yīng)用2017年SIBO整合醫(yī)學(xué)會議上來自澳大利亞新西南威爾士的營養(yǎng)學(xué)博士Nirala Jacobi主講了草藥治療小腸細(xì)菌過度生長的基

26、礎(chǔ)應(yīng)該在什么時間配合抗生素使用草藥治療SIBO（5）FMT在SIBO上的運用國內(nèi)外“腸菌移植”運用治療SIBO鮮見報道未查到相關(guān)文獻(xiàn)報道我們的臨床研究有效率100% “益生菌”菌種單一 作為外來“菌”口 菌生地不熟 勢單力薄 進(jìn)入腸道容易被固有菌群“排斥” 治療效果有限“腸菌移植” 直接搬一套健康的菌群到腸道中 “腸菌移植”的興起 自主研發(fā)“腸菌膠囊” “腸菌膠囊”與“內(nèi)鏡下移植”效果相當(dāng) JAMA中一項包含105名復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染患者 “腸菌膠囊”與“結(jié)腸 鏡”的隨機(jī)對照臨床試驗 膠囊組和腸鏡組的治療有效率都達(dá)到了96.2%，無差異 66%的膠囊組患者表示“這種療法一點都不讓人討厭” 腸鏡

27、組只有44%2022/7/21（一）從“腸菌膠囊”成功治療 1例SIBO患者引起的思考2022/7/21患者資料： 姓名：林XX 性別：男 年齡: 45歲 ID號：205107286 住院號：953766 入院時間：2017年6月19日 主訴：反復(fù)腹瀉6年余 病史過程2011年2015年2017年6月19日入我院當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行“氣管囊腫手術(shù)”術(shù)后出現(xiàn)大便增多，2-3次/天，嚴(yán)重時7-8次/天，為黃褐色水樣便給予止瀉藥物無明顯緩解，并出現(xiàn)肛門墜脹感，偶伴大便失禁當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診、行腸鏡檢查未見明顯異常2022/7/21 實驗室檢查 血常規(guī)： WBC 7.8109/L，NE 70%，Hb 110g/L，

28、PLT 188109/L 肝 功： TP 52.2g/L，Alb 23.1g/L 自身抗體： (-) CRP： 7 mg/L 血沉： 6 mm/h T-SPOT 、結(jié)核抗體：無異常 腎功、凝血、大便細(xì)菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)、艱難梭菌毒素A&B、 腫瘤標(biāo)志物、 肝炎1號、艾滋梅毒均無明顯異常。2022/7/21 全腹部增強(qiáng)CT檢查病史資料小結(jié)起病年齡：39歲病 程：6年余主要癥狀：腹瀉（水樣便）、次數(shù)最多時7-8次/天血清檢查：無特殊異常CT 檢 查：腸道廣泛積氣 氫氣甲烷呼氣實驗（SIBO檢測）2022/7/21最后診斷 小腸細(xì)菌過度生長（SIBO）2022/7/21 治療經(jīng)過 “腸菌膠囊”移植，7

29、天移植一次，共移植四次 （170623、170706、170719、170810）治療效果移植后，患者大便次數(shù)明顯減少，1-2次/天移植后，患者大便性狀明顯改善，成形移植后，患者腸道積氣明顯減少移植后，H2呼氣值持續(xù)下降 治療前后CT影像學(xué)比較： 治療前 治療后1月甲烷氫氣呼氣試驗（二）我院“腸菌膠囊”治療 SIBO的臨床研究小結(jié)我院“糞菌膠囊”治療SIBO的臨床實踐總結(jié) 實施時間：2016.10-2017.10總 例 數(shù)：36例腸菌膠囊移植：36例總 有 效 率：100% 患者基本資料 性 別：男19例，女17例 年 齡：17-66歲 FMT 指征：確診為SIBO的患者 診斷依據(jù)： 臨床特征(腹部不適、腹脹、口臭、消瘦) 全腹部增強(qiáng)CT 乳果糖氫氣甲烷呼氣實驗檢查表1: 36例SIBO患者基本信息 基本信息 數(shù)據(jù)統(tǒng)計 平均年齡 （37.2+5.5）歲 病程 1-18年 平均病程 （4.5+1.2）年表2: 36例SIBO患者的癥狀情況 癥狀 例數(shù) 腹痛 30 腹脹 28 腹瀉 1