動脈硬化發(fā)生機(jī)制

1、動脈粥樣硬化發(fā)生的先決條件就是內(nèi)皮損傷，因?yàn)閯用}粥樣硬化 主要發(fā)生在血管內(nèi)壁容易損傷的部位，比如說血管分叉的地方，在內(nèi) 壁損傷的同時，血液中的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附。發(fā)生黏附以 后，它會穿透血管內(nèi)皮細(xì)胞，也就是穿透內(nèi)皮進(jìn)到血管壁。所謂的泡沫細(xì)胞，就是細(xì)胞里吞噬大量的組織成份，一般來講， 泡沫細(xì)胞有兩種來源，一種是巨噬細(xì)胞源，當(dāng)血液中的單核細(xì)胞進(jìn)入 到血管壁后轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞。泡沫細(xì)胞的另外一個來源是平滑肌細(xì)胞，主要來源于動脈壁中層，從圖上可以很 容易看到它的改變。泡沫細(xì)胞形成的同時，平滑肌由中層向內(nèi)膜下轉(zhuǎn)移，同時發(fā)生增值效應(yīng)，最后形成一個動 脈粥樣硬化的斑塊。一般來講，成熟的斑塊含大量脂質(zhì)、

2、泡沫細(xì)胞、增殖的平滑肌細(xì)胞及基質(zhì)成分，細(xì)胞外的 基質(zhì)成份主要是膠原及彈力蛋白等物質(zhì)。思考*. 所謂泡沫細(xì)胞就是細(xì)胞里吞噬大量的組織成份，一般來講，泡沫細(xì)胞有兩種來源，那么肌源性泡 沫細(xì)胞主要來源于動脈壁的哪一層呢？（一）LDL在AS發(fā)生過程中的作用LDL受體途徑大量的實(shí)驗(yàn)都證實(shí)，低密度脂蛋白是促進(jìn)動脈粥樣硬化發(fā)生的主要因素。因?yàn)閯用}粥樣硬化的發(fā)生過程中 沉積的脂質(zhì)主要來源于低密度脂蛋白，所以它是促進(jìn)動脈粥樣硬化的一個因素。家族性高膽固醇血癥（FH）由 于LDL受體基因發(fā)生突變使LDL受體數(shù)量減少或損失而引起。LDL受體基因的突變可能有幾個地方，第一個地 方就是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成的部位；第二個就是轉(zhuǎn)移的

3、過程，LDL受體基因合成以后首先要轉(zhuǎn)移到高爾基體；第三個就是 跟細(xì)胞膜的結(jié)合時；第四個就是聚集的過程；最后一個是再循環(huán)的過程，也就是說，一個受體吞噬低密度脂蛋 白以后，可以重新被利用。以上任何一個地方、任何一個環(huán)節(jié)出問題，都有可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。清道夫受體途徑清道夫受體最早發(fā)現(xiàn)是在體外，體外用1251標(biāo)記的乙酰LDL (acLDL)。研究結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞上存在 著特異性的acLDL受體，稱為清道夫受體(SR)。Scavenger receptor familyA class B elaefi C低密度脂蛋白受體有三種類型：A型、B型和C型。其中跟動脈粥樣硬化有關(guān)系的是A型和B型。清道夫受 體

4、其中有一種類型就是A型，SR-A主要存在于不同組織和器官的巨噬細(xì)胞系上，在某些平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì) 胞、人類腎小球細(xì)胞、中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞上也有SR-A的表達(dá)。A類清道夫受體有三種亞型，包括 SR-AI、SR-AII和SR-AIII。在AS病變區(qū)，SR-AI、SR-AII主要在巨噬細(xì)胞表達(dá)。SR-AI和SR-AII不受細(xì)胞內(nèi) 膽固醇的下調(diào)作用，可導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成。在單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化過程中，伴隨SR-AI快速選擇性升 高，這種高水平表達(dá)維持到單核源巨噬細(xì)胞變成充滿膽固醇脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞為止，而SR-AII無明顯改變。SR-AI型清道夫受體能在單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中升高是因?yàn)?/p>

5、很多的刺激，常見的刺激因子包含腫 瘤壞死因子a (TNF-a)、Y干擾素(INF-Y)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、粒細(xì)胞集落到刺激因子(GM-CSF)。 這些細(xì)胞因子在受體增加過程中起著一個調(diào)節(jié)作用，它促進(jìn)受體的表達(dá)。CD36屬于B型受體，CD36在內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞均有表達(dá)，是攝取修飾LDL的主要受 體。A型和CD36都能夠攝取經(jīng)過修飾的低密度脂蛋白。SR-A和CD36的不同之處在于：SR-A與OX-LDL結(jié)合的部位在載脂蛋白部分，CD36的結(jié)合部位在脂質(zhì)部分； 完全氧化的LDL主要通過SR-A途徑，不完全氧化的LDL主要通過CD36途徑被攝取和降解。（3）氧化修

6、飾低密度脂蛋白（oxLDL）在AS發(fā) 生中的作用氧化修飾低密度脂蛋白（oxLDL）在人、發(fā)生中 的作用，LDL含有多價不飽和脂肪酸，碳?xì)滏I的鍵能 小，因此氫易被O2和OH-抽提，這是LDL氧化修飾 的起始點(diǎn)。已證實(shí)動脈壁中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、 單核巨噬細(xì)胞都能氧化修飾LDL，這與細(xì)胞釋放的自 由有密切關(guān)系。大量研究結(jié)果證明在體內(nèi)有oxLDL的存在，在 家兔和人的AS斑塊中提取的蛋白質(zhì)成份含有oxLDL。應(yīng)有免疫組化方法，利用抗oxLDL的抗體證實(shí)AS在的動脈壁中存在oxLDL，而正常動脈壁不存在。在動物和人 血清中已發(fā)現(xiàn)能與oxLDL反應(yīng)的自身抗體，通過使用抗氧化劑阻止LDL的氧化修飾能減

7、輕AS斑塊形成。ox-LDL致AS的機(jī)制：首先也是最重要的方式就是，經(jīng)過氧化修飾的低密度脂蛋白可以被巨噬細(xì)胞上的清 道夫受體攝取，因?yàn)樗且环N經(jīng)過修飾以后的脂蛋白。所以它能夠促進(jìn)大量的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞，也是 促進(jìn)脂質(zhì)的沉積。第二，氧化型的低密度脂蛋白對內(nèi)皮細(xì)胞能夠產(chǎn)生毒性作用，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的損傷。而動脈 粥樣硬化的形成過程中很重要的一個先決條件就是內(nèi)皮的損傷發(fā)生。氧化型的低密度脂蛋白選擇性作用于細(xì)胞 增殖周期的S期，誘使內(nèi)皮組織變性、壞死、脫落。植物凝集素樣OX-LDL受體-1（LOX-1）存在與內(nèi)皮細(xì)胞，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞對OX-LDL的攝取。低濃度OX-LDL 使內(nèi)皮細(xì)胞LOX-1（mRN

8、A和蛋白）表達(dá)增高，而天然的LDL無明顯影響。高濃度OX-LDL（100ug/ml）可降低內(nèi) 皮細(xì)胞LOX-1的表達(dá)，這可能與OX-LDL的細(xì)胞毒性有關(guān)。植物凝集素樣OX-LDL受體-1可通過下面一些途徑促 進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生。如可促使單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，并促使其向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化；可以直接引起血小 板的聚集，促進(jìn)血栓的形成，因?yàn)楹芏喟邏K是在血栓形成的基礎(chǔ)之上形成的；促使血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖， 所謂遷移就是從動脈壁的中層向內(nèi)皮下轉(zhuǎn)移的一個過程。（二）HDL在AS發(fā)生中的作用大量流行病學(xué)調(diào)查，臨床病理和藥物研究及動物實(shí)驗(yàn)均表明HDL有抗AS作用。HDL抗AS的作用機(jī)制為：膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（

9、RCT）:將多余膽固醇由肝外組織運(yùn)至肝臟清除的過程稱為膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)；而這個轉(zhuǎn) 運(yùn)過程需要借助于高密度脂蛋白來完成。（1）膽固醇自肝外細(xì)胞移出：細(xì)胞內(nèi)的膽固醇向細(xì)胞外轉(zhuǎn)移，主要有以下方式:S-csveivger recepLcrfsmKy第一，被動擴(kuò)散，細(xì)胞膜和HDL之間的膽固醇根據(jù)濃度差雙向流出;class a class B clfiso C第二，SRB-I介導(dǎo)。SRB-I主要存在于肝臟和類固醇 激素生成組織，如腎上腺、卵巢和睪丸中。SRBI不介導(dǎo) HDL顆粒的內(nèi)吞和降解，而是使HDL顆粒中的膽固醇和膽 固醇酯流出，進(jìn)入目的細(xì)胞，而HDL剩余部分則再次進(jìn)入循環(huán)。SRB-I介導(dǎo)的膽固醇選擇性攝

10、取，當(dāng)來自外周組織receptors攜帶有膽固醇酯的HDL與肝臟以及類固醇生成組織 細(xì)胞表面的SRBI特異結(jié)合后，HDL中的膽固醇酯被 吸入細(xì)胞內(nèi)SRB-I介導(dǎo)脂質(zhì)從細(xì)胞中流出，在不能 利用膽固醇的外周組織（如動脈內(nèi)皮細(xì)胞），SRB-I 的表達(dá)可促進(jìn)細(xì)胞中游離膽固醇向HDL的轉(zhuǎn)移。第三，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子A1（ABCA1）介導(dǎo)： Tangier病是一種常染色體顯性遺傳疾病，主要表現(xiàn) 為扁桃體腫大、周圍神經(jīng)病、肝脾腫大、冠心病。這個病的發(fā)生就跟ABCA1轉(zhuǎn)運(yùn)體有關(guān)。ABCA1是轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇的，把膽固醇從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移到細(xì)胞外，而Tangier病正好是這個轉(zhuǎn)運(yùn)體出了問題，所以很多細(xì)胞內(nèi)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)不出來，

11、就導(dǎo)致相應(yīng)的癥狀出現(xiàn)。ABCA1介 導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇、磷脂主動流出，流向含脂質(zhì)較少的HDL，上調(diào)ABCA1表達(dá)可提高血漿HDL水平。人體 50種組織中存在ABCA1mRNA，在胰、肝、肺、腎上腺和胎兒組織中ABCA 1表達(dá)水平最高，而在腎、垂體、乳腺 和骨髓中表達(dá)水平最低。由于細(xì)胞內(nèi)膽固醇流出障礙，含有大量膽固醇的巨噬細(xì)胞在扁桃體、肝、脾聚集，發(fā) 生早發(fā)性冠心病。（2）膽固醇的酯化和膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn)高密度脂蛋白接收膽固醇以后首先要酯化，就是膽固醇轉(zhuǎn)變成膽固醇酯。通過卵磷脂膽固醇乙基轉(zhuǎn)移酶 （LCAT）可以把膽固醇轉(zhuǎn)化成膽固醇酯的方式儲存下來。高密度脂蛋白攜帶的膽固醇酯不是直接進(jìn)行降解，它

12、要把攜帶的膽固醇酯轉(zhuǎn)移成另外一種脂蛋白，由另外一種脂蛋白來承擔(dān)降解效應(yīng)，所以膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn)是通過 特定的蛋白，叫膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（CETP）來進(jìn)行。CETP主要在肝、脾、小腸、脂肪組織、腎上腺、胎盤等表達(dá)，肝臟是血漿CETP的主要來源。膽固醇飲食 可誘導(dǎo)CETP的表達(dá)。CETP與AS的關(guān)系：CETP促進(jìn)AS發(fā)生，由于小鼠血漿中不含CETP，因此研究過度表達(dá)CETP基因的轉(zhuǎn)基因 鼠可揭示CETP的生理作用。用高膽固醇飲食喂飼轉(zhuǎn)基因小鼠和對照小鼠28周后，轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)形成AS斑塊 的面積是對照組的兩倍。抑制AS發(fā)生，缺乏CETP活性的小鼠對高膽固醇飲食具有抵抗能力，而有CETM活性的 兔、猴和人

13、類在同等飲食條件下則發(fā)生AS。在日本存在一些高HDL血癥家族，血漿CETF水平低于或缺如。這些 個體存在CETP基因的缺陷，位于第14內(nèi)含子的首位發(fā)生了6（甘氨酸）-A（丙氨酸）突變，妨礙了正常轉(zhuǎn)錄時 滑移，導(dǎo)致沒有CETPmRNA和CETP蛋白的形成。HDL抑制動脈平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及增殖，LDL能刺激平滑肌細(xì)胞增殖，HDL能減少平滑肌細(xì)胞攝取LDL， 從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖。HDL對動脈壁內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，體外實(shí)驗(yàn)表明，無HDL存在時，細(xì)胞生長慢慢且存活時間短；有HDL 存在時，細(xì)胞生長快且存活時間長。HDL抑制血小板聚集，前列環(huán)素（PGI2）由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放，能抑制血小板聚集，HD

14、L可增加PGI2 的合成。氧化型HDL在AS發(fā)生中的作用：從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能力顯著降低；可促使血管平滑肌細(xì)胞增殖；損傷血 管內(nèi)皮：將氧化型HDL與人主動脈內(nèi)皮細(xì)胞共同孵育48h后，出現(xiàn)細(xì)胞萎縮、核固縮、核碎裂等凋亡現(xiàn)象；對 LDL氧化修飾的抑制作用減弱：HDL可抑制LDL的氧化修飾，與其分子內(nèi)含有的對氧磷酶（PON）有關(guān)。（一）內(nèi)皮功能變化對NO的影響內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌收縮因子和舒張因子來調(diào)節(jié)血管張力。就血管收縮來講，比如說內(nèi)皮細(xì)胞可以產(chǎn)生內(nèi)皮 素、血管緊張素2,這都是收縮血管的因子。舒張血管的因子有前列腺素，還有一氧化氮NO）是現(xiàn)在比較強(qiáng)調(diào) 的舒血管的物質(zhì)。NO除了能導(dǎo)致血管擴(kuò)張外，還可防止

15、血小板聚集，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及LDL的氧化修飾。NO的生成 過程如下:NO合酶精氨酸NO （NOS） NOS底物缺乏、NOS表達(dá)異常、NO破壞增加等因素均可導(dǎo)致NO減少。喂飼膽固醇的兔動脈血管內(nèi)皮NOS的表達(dá)增加，NO釋放的量比基礎(chǔ)水平增加23倍，但釋放的NO活性明顯減 弱。高脂血癥時，動脈血管內(nèi)皮氧自由基產(chǎn)生增多，這些氧自由基使NO氧化降解增加。思考* . .,NO是一種舒血管的物質(zhì)，它在防止動脈粥樣硬化發(fā)生方面具有什么樣的功能？ NO減少以后會有 什么病變發(fā)生？（二）對血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響高脂血癥使內(nèi)皮細(xì)胞脫落，動脈中膜平滑肌細(xì)胞增殖，而受損內(nèi)皮細(xì)胞一修復(fù)，平滑肌細(xì)胞的增殖便停止。 這個增殖效果是通過一個很重要的實(shí)驗(yàn)體現(xiàn)出來的，比如我們給動物喂高膽固醇飲食，制造一個高脂血癥，高 脂血癥可以使內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生脫落損傷，在內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生損傷的同時，中膜的平滑肌細(xì)胞可以增殖，但是我們看 到一個奇怪的現(xiàn)象，就是如果受傷的內(nèi)皮細(xì)胞一旦修復(fù)，平滑肌細(xì)胞的增殖就馬上停止。體外培養(yǎng)的人臍靜脈、 牛、豬等主動脈的內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生對平滑肌細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用的多肽因子。（三）對血液單核細(xì)胞粘附性的影響在動脈粥樣硬化形成的早期很重要的一個變化過程，就是單核細(xì)胞跟內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附，然后單核細(xì)胞轉(zhuǎn) 移到血管壁里面。血液中的單核細(xì)胞跟內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生黏附效應(yīng)，這個過