獸藥安全性評(píng)估

1、新獸藥研發(fā)流程及安全性評(píng)價(jià)隨著獸藥行業(yè)的發(fā)展，新獸藥研發(fā)逐步受到眾多企業(yè)的重視，同時(shí)由于人民 生活水平的提高，食品安全也得到越來(lái)越多的重視，人們更加關(guān)注新獸藥的安全 性，因此相關(guān)部門要求新獸藥上市之前要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。安全性評(píng)價(jià)是傳統(tǒng)意義上的對(duì)上市之前的新獸藥進(jìn)行的急性、亞慢性、慢性 和致突變、致畸胎、致癌（簡(jiǎn)稱“三致”）評(píng)價(jià)，主要是通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)現(xiàn)新獸 藥的單劑量和多劑量給藥時(shí)產(chǎn)生的毒性作用，通過(guò)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)新獸藥 的“三致，作用，從而發(fā)現(xiàn)最敏感的靶動(dòng)物種類和最低無(wú)作用劑量。獸藥一致性評(píng)價(jià)一、新獸藥研發(fā)流程及安全評(píng)價(jià)第一個(gè)階段是發(fā)明（發(fā)現(xiàn)）階段，一般在此階段對(duì)發(fā)現(xiàn)的新化合物進(jìn)行探索性

2、研 究，包括進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)研究，進(jìn)行試驗(yàn)條件下的小試產(chǎn)，同時(shí)還要開(kāi)展 先導(dǎo)性試驗(yàn)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和靶動(dòng)物的劑量反應(yīng)（藥效）、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)研 究。根據(jù)向?qū)卵芯拷Y(jié)果進(jìn)行市場(chǎng)研發(fā)決策，主要是看是否符合臨床需要，經(jīng)濟(jì) 效益如何，開(kāi)發(fā)可行性多大，是否有研發(fā)的必要，一般在此階段開(kāi)始專利登記申 請(qǐng)。第二個(gè)階段是非臨床（臨床前）研究階段，一般在此階段主要是回答開(kāi)發(fā)可行性 問(wèn)題，以決定是否投入資金進(jìn)一步研發(fā)。此階段一般用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行相關(guān)性試驗(yàn) 研究，包括藥理學(xué)研究方面進(jìn)行的藥物的主要藥效、一般藥效、藥代動(dòng)力學(xué)和作 用機(jī)理等研究，以證明有效性問(wèn)題，以及毒理學(xué)研究方面進(jìn)行的急性毒性、長(zhǎng)期 毒性和特殊毒性研

3、究，必要時(shí)還要進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究，以證明安全性問(wèn)題。另 外，要根據(jù)藥理學(xué)研究結(jié)果，開(kāi)展有關(guān)的藥學(xué)研究，評(píng)選并確定劑型，進(jìn)行產(chǎn)品 穩(wěn)定性考察，制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步開(kāi)展原料藥與制劑的中試生產(chǎn)，此 階段用試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。第三個(gè)階段是臨床研究階段，一般在此階段主要確定新獸藥產(chǎn)品是否有進(jìn)一步研 發(fā)的意義，此階段研究一般要用靶動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，可以分三期來(lái)進(jìn)行，1期臨床 （實(shí)驗(yàn)室）試驗(yàn)：在實(shí)驗(yàn)室可控條件下進(jìn)行，包括靶動(dòng)物耐受性試驗(yàn)，尋找有效 劑量和中毒劑量范圍，確定靶動(dòng)物的有效性和安全性；開(kāi)展靶動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué) 及生物利用度試驗(yàn)，為下一步推薦臨床使用劑量提供依據(jù)；2期臨床（實(shí)驗(yàn)室） 試驗(yàn)：包括藥效評(píng)

4、價(jià)試驗(yàn)（隨機(jī)對(duì)照治療試驗(yàn)），即用健康靶動(dòng)物在可控條件下 進(jìn)行藥效對(duì)照試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行疾病動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，確定初步的有效劑量， 因此也有人稱為劑量確定實(shí)驗(yàn)。根據(jù)確定的有效劑量，在健康動(dòng)物進(jìn)行殘留消除 試驗(yàn)，確定使用后的休藥期；3期臨床試驗(yàn)國(guó)外也叫劑量驗(yàn)證試驗(yàn)，主要是驗(yàn)證1、2期的結(jié)果是否可行，此試驗(yàn)就是在自然生產(chǎn)條件下，在指定的區(qū)域進(jìn)行靶動(dòng) 物隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證臨床試驗(yàn)劑量（又稱為劑量確證試驗(yàn)），同時(shí)根據(jù) 臨床使用劑量，進(jìn)行靶動(dòng)物的安全試驗(yàn)，考察加大臨床使用劑量的毒副反應(yīng)。 一般在完成了此階段的試驗(yàn)后，可以著手準(zhǔn)備新獸藥的申報(bào)資料，提交新獸藥注 冊(cè)申請(qǐng)，進(jìn)行新獸藥注冊(cè)。第四個(gè)階段是上

5、市后階段，在新獸藥獲得上市批準(zhǔn)后，還應(yīng)進(jìn)一步完善生產(chǎn)制造 工藝與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并補(bǔ)充必要的藥理學(xué)與毒理學(xué)資料，開(kāi)展上市后不良反應(yīng) 檢測(cè)（對(duì)動(dòng)物和人都需要監(jiān)測(cè)），觀察上市的新獸藥是否缺乏療效？在規(guī)定的使 用條件下動(dòng)物的毒副反應(yīng)如何？對(duì)人（生產(chǎn)者和使用者）的毒副反應(yīng)如何？如果 標(biāo)簽外使用，會(huì)出現(xiàn)什么毒副反應(yīng)？在食用動(dòng)物使用后的殘留檢測(cè)情況，以判斷 休藥期夠不夠，食品安全有無(wú)影響？用藥后對(duì)生態(tài)環(huán)境有何影響？對(duì)抗菌藥物還要檢測(cè)耐藥性的發(fā)展情況。二、安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容與目的（一）安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容單劑量毒性試驗(yàn)階段也稱急性毒性試驗(yàn)階段，主要評(píng)價(jià)新獸藥在一次染毒情 況下，通過(guò)不同途徑接觸后對(duì)生物體的毒性作用，

6、包括全身毒性作用和局部毒性 作用。經(jīng)口 L50的測(cè)定:主要是考察單劑量口服途徑染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用， 一般來(lái)說(shuō)，所有的原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。注射途徑L50的測(cè)定:主要是考察新獸藥通過(guò)各種注射途徑（包括肌注、皮下注 射、腹腔注射）單劑量染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用，一般要結(jié)合藥物的理化 性質(zhì)來(lái)選擇將來(lái)臨床給藥的途徑，根據(jù)決定的臨床給藥途徑來(lái)選擇相應(yīng)的注射途 徑染毒。注射用原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)，其它原料藥可根據(jù)臨床給藥途徑來(lái)決定。 經(jīng)皮L50的測(cè)定:主要是為了考察新獸藥通過(guò)皮膚給藥途徑（涂擦、透皮等）單 劑量染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用。皮膚刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)皮膚注射或透皮給藥對(duì)局部

7、皮膚產(chǎn)生的刺激反應(yīng)， 如紅、腫、熱、痛等，一般供注射和透皮吸收的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。肌肉刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)肌內(nèi)注射給藥對(duì)局部肌肉產(chǎn)生的刺激性反應(yīng)，一 般供肌內(nèi)注射的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。眼結(jié)膜刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)眼結(jié)膜給藥對(duì)眼結(jié)膜產(chǎn)生的局部刺激性反應(yīng)， 進(jìn)而了解對(duì)獸藥生產(chǎn)者、使用者需進(jìn)行的防護(hù)。一般眼科直接用藥、噴霧和易揮 發(fā)的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。黏膜刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)陰道、子宮注入給藥對(duì)陰道、子宮黏膜產(chǎn)生的局 部刺激性反應(yīng)，一般只有子宮注入劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。溶血試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)靜脈注射給藥后對(duì)血液細(xì)胞產(chǎn)生的毒性作用。一般靜 脈注射用制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)此類制劑的溶媒有

8、嚴(yán)格的選擇規(guī)定。亞慢性毒性試驗(yàn)階段30/90天亞慢性毒性試驗(yàn):考察新獸藥多劑量給藥情況下對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的全身毒性 作用，一般用大鼠經(jīng)灌服途徑給藥，所有原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。蓄積毒性測(cè)定:多次給藥的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。致突變?cè)囼?yàn)階段Ames試驗(yàn)，又稱鼠傷寒沙門氏菌恢復(fù)突變?cè)囼?yàn)，用于檢測(cè)新獸藥是否產(chǎn)生基因 突變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該試驗(yàn)檢出致基因突變化合物的符合率可達(dá)75%，甚至更高，如 果藥品具有致突變性，不能作為獸藥使用，不得進(jìn)行研發(fā)。除此之外還要進(jìn)行小樹(shù)骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)或睪丸精原細(xì)胞染 色體畸變分析試驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變分析試驗(yàn)及顯性致死試驗(yàn)。需要注意的是原料藥必做此階段試驗(yàn)，各種

9、制劑可不做。繁殖與發(fā)育毒性（致畸胎）試驗(yàn)階段傳統(tǒng)致畸胎試驗(yàn)：所有原料藥必須進(jìn)行；繁殖毒性試驗(yàn)：選做，如果做此項(xiàng)試驗(yàn)，可不做傳統(tǒng)致畸胎試驗(yàn)，值得注意的是 原料藥必做此階段試驗(yàn)，各種制劑可不做。在致畸試驗(yàn)中，對(duì)一般獸藥來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)為必做試驗(yàn)；對(duì)飼料藥物添加劑 還應(yīng)增加喂養(yǎng)致畸試驗(yàn)，喂養(yǎng)繁殖毒性試驗(yàn)。喂養(yǎng)繁殖毒性試驗(yàn)一般只做一代繁 殖毒性，一代為陽(yáng)性時(shí)應(yīng)再做第二代繁殖毒性。慢性毒性試驗(yàn)（包括致癌試驗(yàn)）階段慢性毒性試驗(yàn)：作藥物飼料添加劑使用的原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。致癌試驗(yàn)：根據(jù)90天毒性試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果而定，一般不需要進(jìn)行。但是 致突變?cè)囼?yàn)有陽(yáng)性結(jié)果、可疑有致癌作用、激素或類激素、作免疫調(diào)節(jié)劑使用的 原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。（二）安全性評(píng)價(jià)結(jié)果的評(píng)價(jià)經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)研究，決定一個(gè)化合物是否可以作為獸藥使用，一般依據(jù)下面的 結(jié)果作出選擇。急性毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果：如果經(jīng)口 LD50小于10毫克/千克體重的原料藥，或小 于靶動(dòng)物可能攝入量10倍的藥物飼料添加劑，一般放棄作獸藥使用，不再繼續(xù) 其他毒理學(xué)試驗(yàn)。亞慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果：中毒劑量小于推薦劑量23倍的各種原料藥，一般不能 作為獸藥使用，蓄積系數(shù)小于3的原料藥一般不能作為藥物飼料添加劑使用。致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果：三項(xiàng)試